La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica común que afecta de manera principal a las articulaciones sinoviales. La AR se caracteriza por la infiltración de células inmunitarias en la articulación. Afectada a alrededor de 0.5-1% de la población mundial. La incidencia de la AR es mayor en mujeres que en hombres y aumenta en personas mayores. Aunque todas las articulaciones pueden afectarse, se afectan con mayor frecuencia las articulaciones de manos, pies y rodillas. Los síntomas principales de la AR son dolor, edema y rigidez de las articulaciones y posible degradación del cartílago y los huesos, lo que puede provocar la pérdida de la función articular. Además de las articulaciones, también se afectan otros órganos, como vasos sanguíneos, riñones, corazón, pulmones e hígado. Así mismo, la AR puede provocar fatiga, malestar y pérdida de peso.
Se identificaron varios sistemas de anticuerpos en la AR basados en los antígenos a los que se unen estos anticuerpos. Entre ellos se encuentran el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos antiproteína citrulinada (AAPC), que se utilizan en la actualidad como biomarcadores para el diagnóstico, y los anticuerpos antiproteína carbamilada (anti-PCar) (Fig. 1C). Estos autoanticuerpos pueden detectarse de forma predominante en el suero y el líquido sinovial (LS) de pacientes con AR. Pueden formar complejos inmunes en las articulaciones, lo que lleva a la atracción de células inmunitarias mediante la activación del complemento o la activación directa de las células inmunitarias que conduce a la secreción de quimiocinas y citocinas que pueden aumentar la respuesta inmunitaria y contribuir a la inflamación crónica y la destrucción ósea.
Desde 2010, los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea Contra el Reumatismo de 2010 para la artritis reumatoide (criterios ACR/EULAR de 2010) se utilizan para la clasificación de la AR. Este sistema de clasificación incluye puntuaciones para la afectación articular, reactantes de fase aguda (marcadores inflamatorios como velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva), duración de los síntomas y serología (autoanticuerpos FR y AAPC).
Para los pacientes con AR, la sensibilidad de FR y AAPC es similar (sensibilidad AAPC IgG ~ 67% y FR IgM ~ 69%), sin embargo, los AAPC son más específicos para AR en comparación con FR (especificidad de AAPC IgG ~ 95% y FR IgM ~ 85 %) en comparación con controles sanos (CS). La presencia de autoanticuerpos predice el desarrollo de AR en pacientes con artritis indiferenciada, así como el desarrollo de una enfermedad más grave con más erosiones articulares a lo largo del tiempo.
En la siguiente sección, se discutirán las características de las principales respuestas de autoanticuerpos en la AR y sus factores de riesgo. Además, se describirán las posibles funciones efectoras inmunes de estos autoanticuerpos.
2. Factores de riesgo de la artritis reumatoide
2.1. Factores genéticos de riesgo
Los factores genéticos contribuyen en alrededor de 60% del riesgo de desarrollar AR. El factor de riesgo más importante para la AR positiva para AAPC son los alelos del epítopo compartido (EC) de la molécula de antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II (HLA-DRB1-EC). El riesgo es 4 veces mayor en las personas que portan un solo alelo EC y 8 veces mayor en las que portan dos alelos EC en comparación con los individuos negativos para EC. Sin embargo, los alelos HLA-DR también tienen un efecto protector en el caso de HLA-DRB1*13. Además de las regiones HLA, se descubrió que muchos loci distintos de HLA tienen una contribución genética al desarrollo de la AR positiva para AAPC. La más conocida en esto es la proteína tirosina fosfatasa N22 (PTPN22).
Además de los factores de riesgo de enfermedad con AAPC positivos, también se conocen los factores genéticos de riesgo que contribuyen al desarrollo de AR negativa para AAPC. En la enfermedad negativa para AAPC se encuentran más alelos HLA-DR3 en comparación con los controles. De manera interesante, HLA-DR3 se asocia con AR positiva para anti-PCar y negativa para AAPC.
Sin embargo, en general se desconoce si el propio gen HLA u otros genes ligados a este locus predisponen al desarrollo de la enfermedad. Es necesaria más investigación para estudiar el papel de las diferentes predisposiciones HLA en la patogénesis de la AR.
2.2. Factores ambientales de riesgo
Además de los factores de riesgo genéticos, los factores ambientales de riesgo también tienen un papel en el aumento del riesgo de desarrollar AR (Figura 3). El más importante y mejor estudiado es el tabaquismo, que tiene una asociación dependiente de la dosis con la susceptibilidad de desarrollar AR, en especial con la presencia combinada de AAPC y EC. Para anti-PCar, no se encontró asociación con el tabaquismo o la asociación desaparece después de corregir para AAPC. Además, los niveles de anticuerpos anti-PCar no aumentan en los fumadores persistentes.
Otros factores ambientales de riesgo son los agentes infecciosos, las hormonas (varios roles después de la menopausia o durante/después del embarazo, aunque los datos no son uniformes) y la dieta, sin embargo, estos están menos estudiados.
2.3. Masculino versus femenino
La incidencia de AR es mayor en mujeres que en hombres, con una tasa de incidencia de alrededor de 2:1 a 3:1. Debido a la mayor prevalencia en mujeres, se sugiere que factores reproductivos y hormonales influyen en la susceptibilidad, el desarrollo y la perpetuación de la enfermedad. En la actualidad, cada vez más estudios se centran en el papel de las hormonas sexuales, como los estrógenos y los andrógenos, aunque su papel en el desarrollo de la enfermedad aún no está claro. Se propuso que los estrógenos son más proinflamatorios y los andrógenos más antiinflamatorios. Sin embargo, los estudios encuentran resultados controvertidos entre las hormonas femeninas y el desarrollo de la AR. Sin embargo, la investigación sobre este tema sólo tuvo en cuenta la fase final del desarrollo de la AR. Todavía se desconoce en qué etapa del desarrollo de la AR tienen influencia las hormonas femeninas y masculinas y esto debe estudiarse con más detalle en investigaciones futuras.
2.4. Artritis reumatoide seronegativa
Los autoanticuerpos son una característica importante de la AR y se generaron muchos datos sobre la composición de la respuesta de los autoanticuerpos, así como sobre los efectos etiopatogenéticos. Se planteó la hipótesis de que la AR sin ningún autoanticuerpo presente es una enfermedad diferente a la AR caracterizada por la presencia de autoanticuerpos. De hecho, se observaron diferencias en pacientes con AR con y sin autoanticuerpos (como el factor reumatoide [FR] y los anticuerpos antiproteína citrulinada [AAPC]), tales como antecedentes genéticos diferentes, factores ambientales de riesgo diferentes, ligeras diferencias en la fase sintomática preclínica y la primera presentación clínica, diferencias en la histología, diferencias en el perfil de citocinas del líquido sinovial y, cuando no se trata, destrucción articular más grave. Cuando la hipótesis es correcta de que existen distintos mecanismos de enfermedad, la respuesta al tratamiento quizá también difiera. Se describieron ligeras diferencias en el efecto de algunos fármacos entre pacientes con AR autoanticuerpos positivos y autoanticuerpos negativos basados en datos de ensayos. En resumen, los autores creen que todos los datos juntos indican que la enfermedad seronegativa es una entidad diferente a la enfermedad seropositiva. Las guías actuales para la terapia inicial aún no promueven el tratamiento diferente de la AR positiva para AAPC y la negativa para AAPC. No obstante, el resultado de los pacientes con AR, y en particular con AR positiva para AAPC, mejoró hasta tal punto que los resultados de principios de siglo ya no pueden replicarse en los datos radiográficos recopilados de los pacientes en la actualidad. Además de las mejoras en la actividad de la enfermedad y la destrucción de las articulaciones, los resultados de la enfermedad que son más importantes para los propios pacientes (por ejemplo, dolor, fatiga, capacidad de trabajo) mejoraron de tal manera que desaparecieron las diferencias tradicionales entre los pacientes con AAPC positivos y con AAPC negativos. En otras palabras, con las estrategias actuales de tratamiento, la gravedad de la AR positiva para AAPC y negativa para AAPC se volvió igual en términos de varios resultados, excepto que la proporción de pacientes que logra la remisión sin requerir fármacos parece mayor en la AR negativa para AAPC. De manera ideal, las estrategias de tratamiento se basan en la patogénesis subyacente que conduce a los síntomas de la enfermedad, lo más probable es que la patogenia subyacente se superponga en parte en la enfermedad seropositiva y negativa, lo que luego conduciría a estrategias idénticas de tratamiento y en parte diferentes, lo que luego conduciría a estrategias de tratamiento diferentes en seropositivos y seronegativos.
3. Autoanticuerpos en la artritis reumatoide
3.1. Factor reumatoide
Los FR, anticuerpos que reconocen la porción Fc de inmunoglobulina (Ig)-G, fueron el primer tipo de autoanticuerpo detectado en la artritis reumatoide y se utilizaron en los criterios de clasificación ACR de 1987 para la AR. A pesar de la falta de especificidad en la situación apropiada de prueba clínica donde existe una probabilidad alta de AR antes de la prueba, la prueba puede considerarse útil. El sitio de unión al antígeno del FR, la porción Fc de la IgG, alimentó la hipótesis del origen infeccioso de la AR. Entonces se suponía que el FR era un anticuerpo antiidiotípico contra, por ejemplo, el sitio de unión de la proteína G o la proteína A (ambas proteínas bacterianas). Sin embargo, este campo de investigación no llevó a nuevos conocimientos relevantes sobre la patogenia de la AR.
Varios estudios indican que la respuesta del FR utiliza un espectro amplio de isotipos, incluidos IgM, IgG e IgA (Fig. 2A). El FR IgM y FR IgA son los FR más estudiadas debido a la dificultad técnica para detectar FR IgG. Además, se demostró que el FR IgA es importante en la característica de la enfermedad de la AR.
Además de estar presente en la AR, se identificó al FR en afecciones no reumatoides, como lepra, kala azar, sífilis, tuberculosis pulmonar, enfermedad hepática crónica y sarcoidosis, así como en muchas enfermedades reumatológicas como el LES y la enfermedad de Sjögren. La frecuencia del FR en la población general (sana) es de alrededor de 1.3 a 4% en caucásicos a 30% en algunos grupos de algunos indios norteamericanos. La frecuencia del FR IgM aumenta en los ancianos y, de manera sorprendente, el FR IgG disminuye con la edad. Como ya se mencionó antes, los FR también son detectables en condiciones no reumáticas. La frecuencia de individuos con FR positivo en enfermedades infecciosas depende de si se trata de una infección primaria o secundaria y de la duración de la infección. Durante las infecciones, la respuesta del FR puede ser beneficiosa debido a que puede contribuir a la eliminación de complejos inmunes grandes, ya que los FR se unen a patógenos recubiertos con IgG lo que facilita así su eliminación. Además, las células B tienen la capacidad de presentar antígenos y estimular la respuesta antipatógenos. En el caso de las células B FR, reconocerán y endocitarán los patógenos recubiertos de IgG. El patógeno se procesará y los péptidos se pueden presentar a las células T.
Sin embargo, se considera conflictivo que los FR puedan circular en la sangre que está llena de su antígeno (IgG) sin unirse a él. Un trabajo publicado de manera reciente mostró que los FR no se unen a la IgG nativa en solución, pero sí se unen a la IgG unida a su antígeno. Al parecer, el estado nativo de la IgG parece estar presente en una forma cerrada con sus brazos Fab junto con la porción Fc para proteger los epítopos de unión a FR, y controlar así que la unión del FR y de manera probable también algunas otras funciones efectoras. Este descubrimiento proporcionará nuevos conocimientos para comprender las estructuras y las funciones de los anticuerpos en la salud y las enfermedades (autoinmunes).
3.2. Anticuerpos antiproteínas citrulinadas
El otro autoanticuerpo conocido en la AR, también utilizado en el diagnóstico, son los AAPC. Los AAPC reconocen la citrulinación de la modificación postraduccional (MPT). La citrulinación es la conversión de una arginina en una citrulina mediante una reacción enzimática con la peptidilarginina deiminasa (PAD) (Fig. 1A). Como se describió antes, el tabaquismo es un factor de riesgo para el desarrollo de AR, en especial con la presencia combinada de los AAPC. Fumar conduce a una mayor expresión de la enzima PAD2, y por tanto aumenta el nivel de citrulinación en el pulmón.
Queda por ver si una carga más alta de antígenos citrulinados tiene el efecto de que se rompa antes la tolerancia contra estos antígenos. De hecho, los datos de tres grandes cohortes de una cohorte japonesa basada en la población (n = 9575) y tres cohortes de artritis temprana de los Países Bajos (n = 678), el Reino Unido (n = 761) y Suecia (n = 795) mostraron que no hay asociación entre fumar y la presencia de un autoanticuerpo (FR o anti-CCP2). Los datos mostraron que fumar se asoció con la positividad de doble autoanticuerpo (OR 2.95; IC de 95%: 1.32 a 6.58). En los pacientes con AR, no hubo asociación entre el tabaquismo y la presencia de un autoanticuerpo (OR 0.99; IC de 95%: 0.78-1.26), pero el tabaquismo se asoció con la positividad de doble autoanticuerpo (OR 1.32; IC de 95%: 1.04-1.68) y triple-positividad de autoanticuerpos (OR 2.05; IC de 95%: 1.53-2.73). Por lo tanto, fumar se asocia con la presencia simultánea de múltiples autoanticuerpos asociados a la AR en lugar de solo AAPC. Esto indica que fumar es un factor de riesgo para romper la tolerancia a múltiples autoantígenos en la AR. De hecho, en un estudio sueco en el que 3645 casos y 5883 controles emparejados se dividieron en 4 subgrupos en función de la presencia o la ausencia de anticuerpos FR y del péptido 2 citrulinado anticíclico (anti‐CCP2), también se observó en el subconjunto de pacientes FR+/anti‐CCP2−, que había un riesgo mayor de enfermedad entre los fumadores. Entonces, en conclusión, fumar parece inducir autoinmunidad en lugar de romper la tolerancia a los antígenos citrulinados. Sin embargo, todavía no está claro cómo se rompe la tolerancia contra las proteínas citrulinadas, lo que conduce a la autoinmunidad. La excelente especificidad de los AAPC para la AR y debido a que se demostró que los AAPC son predictivos del desarrollo de AR, esto generó la esperanza de que la investigación sobre AAPC pudiera descifrar la patogénesis de la AR.
Al igual que el FR, también los AAPC utilizan un espectro amplio de isotipos, que incluyen IgM, IgG e IgA. Los AAPC están presentes en 50-70% de los pacientes con AR y se sabe que reconocen múltiples antígenos citrulinados, como α-enolasa, fibrinógeno, filagrina, vimentina y colágeno tipo II (CII) (fig. 2B). Su perfil de reconocimiento es por lo general amplio y la respuesta serológica de los AAPC se expande más cerca del inicio de la enfermedad (diseminación del epítopo), lo que de manera probable refleja una escalada en la activación de las células B que expresan AAPC.
De manera más reciente, se identificaron autoanticuerpos que reconocen otros antígenos modificados postraduccionales (MPT), anticuerpos antiproteína carbamilada (anti-PCar) y anticuerpos antiproteína acetilada (AAPA). Como la citrulinación se dirige a los residuos de arginina y la carbamilación/acetilación de manera predominante a los residuos de lisina, los epítopos “modificados” no se relacionan, por definición, ya que se encuentran en diferentes posiciones dentro de la estructura de la proteína y, por lo tanto, se rodean por diferentes regiones flanqueadoras. Del mismo modo, aunque ambas modificaciones de la lisina, la homocitrulinación y la acetilación son diferentes de manera estructural. En consecuencia, los AAPC, los anticuerpos anti-PCar y los AAPA se consideran a menudo como tres clases independientes de autoanticuerpos.
No obstante, estos autoanticuerpos a menudo ocurren de manera simultánea en la AR y se reportó reactividad cruzada entre estas diferentes clases de AMPA, tanto a nivel policlonal como monoclonal, dentro de un entorno ELISA. Estas características se analizan en detalle en el capítulo del Dr. Scherer, Burmeister y Haupl.
Como se discutió antes, el factor genético de riesgo más importante para la AR, el EC, resultó ser un factor de riesgo para la AR positiva para AAPC. De manera interesante, el efecto del EC se define como la maduración de la respuesta de AAPC.
De manera reciente, se descubrió que los AAPC tienen una característica fisicoquímica única, la glicosilación extensa del dominio-V de los AAPC. De manera interesante, esta glicosilación extensa del dominio-V no está presente en los AAPC IgM y es predictiva del desarrollo de AR. Después, se reportó que los alelos EC se asocian con sitios de glicosilación de dominio-V de los AAPC IgG. Esto sugiere que la presentación activa de antígeno por los factores clásicos de riesgo de la AR conduce a la incorporación de sitios de glicosilación ligados a N, lo que confiere a los AAPC una característica fisicoquímica única de la que es atractivo especular que esta característica es relevante para el desarrollo de la enfermedad.
3.3. Anticuerpos antiproteína carbamilada
Además de los AAPC, se identificaron varios otros autoanticuerpos que reconocen la MPT en pacientes con AR. Uno de estos autoanticuerpos se dirige a proteínas carbamiladas y estos autoanticuerpos se denominan anticuerpos anti-PCar. La carbamilación es la conversión de lisinas en homocitrulinas mediante una reacción química con cianato (Fig. 1B). El cianato está presente en los fluidos de todos los individuos en equilibrio con la urea. En pacientes con enfermedades renales, los niveles de urea en sangre aumentan, lo que da como resultado un nivel elevado de carbamilación. Además de la disfunción renal, otros factores pueden influir en la cantidad de carbamilación como la inflamación, el tabaquismo y la inhalación de cianato. Fumar aumenta el nivel de cianato y la carbamilación aumentada durante la inflamación depende de la mieloperoxidasa (MPO), que puede convertir el tiocianato en cianato. La MPO se almacena de manera principal en los neutrófilos; sin embargo, durante la inflamación puede liberarse, lo que aumenta la carbamilación durante la inflamación. Al igual que la citrulinación, la carbamilación por sí sola no es suficiente para romper la tolerancia e inducir autoinmunidad, ya que sólo una pequeña parte, ~12%, de los pacientes con enfermedad renal alberga anticuerpos anti-PCar en comparación con ~44% de los pacientes con AR.
La presencia de anticuerpos anti-PCar se analizó en varias cohortes de pacientes con AR y otras condiciones (clínicas) (enfermedades y controles sanos). Se muestra una mayor prevalencia de anticuerpos anti-PCar en pacientes con AR en comparación con los controles y otras enfermedades reumáticas. Varias observaciones implican un papel de la inmunidad dirigida anti-PCar en la patogénesis de la AR, ya que los anticuerpos anti-PCar están presentes años antes del inicio de la enfermedad y tienen un aumento gradual justo antes del inicio de la enfermedad. Además, la presencia de anticuerpos anti-PCar es predictiva de la progresión a AR en pacientes con artralgia, así como con el aumento de la destrucción articular con el tiempo, en especial en pacientes con AR negativa para AAPC. Al igual que los AAPC, la respuesta de anticuerpos anti-PCar utiliza un espectro amplio de isotipos y subclases de IgG, que incluyen IgM, IgG1-4 e IgA. Además, los anticuerpos anti-PCar reconocen diversas proteínas carbamiladas, incluidas proteínas propias y no propias.
Aunque la citrulinación y la carbamilación son dos MPT bastante similares, parece que representan dos familias de anticuerpos diferentes en la AR ya que, a pesar de que ambos autoanticuerpos se observan a menudo juntos, también existen presentes pacientes con AR positivos solo para AAPC o anti-PCar.
3.4. Desarrollo de respuestas de autoanticuerpos: cambio de isotipo y maduración de la afinidad
Durante una respuesta “normal” derivada de proteína de las células B, las células B activadas entrarán en el centro germinal, donde comienzan a proliferar y, al recibir la ayuda de las células T, experimentan hipermutación somática, cambio de isotipo y maduración por afinidad, lo que da como resultado células B de memoria o plasmáticas con reactividad mejorada hacia su antígeno. Se espera que estos procesos, cambio de isotipo y maduración de afinidad, ocurran uno al lado del otro y den como resultado una eficacia mejorada de la respuesta inmune.
Una respuesta inmune primaria (primer encuentro con un antígeno) resulta en la secreción de IgM por las células B activadas. Durante la subsiguiente maduración de una respuesta inmune, el cambio de isotipo conduce a una mayor diversidad de la respuesta de anticuerpos, al incluir por ejemplo IgM, IgG e IgA. Los diferentes isotipos (IgM, IgG o IgA) y subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) varían en la capacidad de desencadenar mecanismos efectores inmunes. En los pacientes con AR, los diferentes autoanticuerpos ya se pueden detectar en suero años antes del inicio de la enfermedad y al inicio se detectan varios isotipos, incluidos IgM, IgG e IgA. Esto indica que el cambio de isotipo ya ocurre antes del desarrollo de la enfermedad.
Si bien se dispone de información sustancial sobre la maduración de afinidad de las respuestas de anticuerpos contra los antígenos de memoria, hay menos información disponible sobre la maduración de afinidad de las respuestas de autoanticuerpos. Sin embargo, se describió que la afinidad de los autoanticuerpos IgG e IgA (alta, moderada y baja) se asocia con diferentes desenlaces clínicos en varias enfermedades, como los anticuerpos antitransglutaminasa de baja afinidad se asocian con una enfermedad más grave en pacientes celíacos. Además, en la AR, la afinidad de los anticuerpos AAPC IgG y los anticuerpos anti-PCar es baja en comparación con los anticuerpos de memoria antitoxoide tetánico. Esto indica que, aunque estas células B experimentaron un cambio de isotipo hacia IgG, y de manera aparente atraen suficientes señales para la supervivencia y la proliferación, tuvo lugar poca o ninguna maduración por afinidad. De manera sorprendente, la afinidad de anti-PCar IgG es incluso menor que la afinidad de AAPC IgG en suero. Al comparar la afinidad de IgM e IgA de los anticuerpos AAPC, FR y anti-PCar, se observó una menor afinidad por IgM e IgA anti-PCar y FR en comparación con AAPC IgM e IgA.
Para los AAPC, el cuartil más bajo de afinidad de IgG se asocia con más daño óseo, lo que podría explicarse por una mejor activación del complemento del AAPC de baja afinidad. Sin embargo, este patrón no se ve para la afinidad de anti-PCar. De manera sorprendente, es la ausencia de maduración de la afinidad anti-PCar antes del inicio de la enfermedad a pesar del cambio de isotipo, mientras que para AAPC hay un ligero aumento en la afinidad antes del inicio de la enfermedad. Esto sugiere que el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad en la respuesta de células B anti-PCar (y de manera probable AAPC) están desacoplados. Se desconoce el mecanismo de esto, pero se cree se deba a una diferencia en la estimulación adicional de las células B; tales como el grado de ayuda innata o de células T y/o la abundancia de su antígeno. De manera probable, los anticuerpos de baja avidez son un marcador de sobrecarga crónica de antígenos y respuestas crónicas de anticuerpos. Además, podría ser que los anticuerpos anti-PCar, y también de manera probable los AAPC, reaccionen de forma cruzada con un antígeno desconocido hasta el momento, al que podría tener una respuesta más “normal”. También se plantea la hipótesis de que los autoanticuerpos se desarrollan a una respuesta inmune normal derivada de proteínas de manera temporal, por ejemplo después de un trauma o una infección, sin embargo, conducen a la activación de una respuesta crónica contra los autoantígenos.
3.5. Glucosilación de autoanticuerpos
Todas las inmunoglobulinas (IgD, IgM, IgG, IgA e IgE) son proteínas glicosiladas. Las IgG contienen un sitio de glicosilación enlazado a N conservado en la parte Fc que es crucial para mantener la conformación de la cola Fc y desempeña un papel en funciones efectoras inmunes como la interacción con receptores Fc, lectinas y activación del complemento. Los glicanos AAPC IgG1 Fc son más bajos en su grado de galactosilación y carecen de ácidos siálicos. Estos datos apuntan a un mayor potencial proinflamatorio de AAPC IgG1. Además, los glicanos AAPC IgG1 Fc están fucosilados de manera alta y estos cambios ya son visibles antes de la aparición de la AR. Sin embargo, se desconoce la relevancia funcional de esto en la AR.
Como se discutió antes, junto a los N-glicanos ligados a Fc, las moléculas de IgG en el suero humano albergan glicanos ligados a N en el dominio variable (V) que influye en las funciones inmunes, sin embargo, su papel está menos definido. De manera reciente, los autores descubrieron que los AAPC de pacientes con AR están glicosilados de manera alta en el dominio V, tienen glicanos sialilados biantenales y más residuos de galactosa y fucosa. Además, este patrón de glicosilación es predictivo del desarrollo de AR. De manera aparente, esta glicosilación extensa del dominio V no está presente en los AAPC IgM. Esto contrasta con el nivel más bajo de galactosilación y sialilación en la parte Fc de los AAPC. No está claro cómo surge de manera exacta este patrón diferente de glicosilación de los AAPC. Aunque se sabe que antes de que las proteínas puedan experimentar la glicosilación ligada a N, necesitan expresar una secuencia consenso (N-X-S/T, donde X ≠ P). Estos sitios de consenso de glucanos no son de manera típica una línea germinal codificada en el dominio V de la Ig, pero deben introducirse mediante hipermutación somática. Se observó que los AAPC IgG están muy mutados y son capaces de introducir sitios de glucanos durante la hipermutación somática. Debido a que casi todos los AAPC tienen glicosilación de Fab, se planteó la hipótesis de que los glicanos del dominio Fab dan una ventaja de supervivencia a las células B que producen estos AAPC glicosilados Fab.
El papel de los glicanos del dominio V durante las respuestas de anticuerpos específicos de antígeno es poco conocido. Sin embargo, se demostró que los sitios de glicosilación del dominio V emergen cerca de las regiones de unión al antígeno. Además, la cantidad de glucanos de dominio V difiere entre las subclases de IgG y las especificidades antigénicas. Esto indica que la glicosilación del dominio V no se introduce de manera aleatoria, sino que se introduce mediante selección positiva y/o negativa asociada al antígeno o se introduce para dar una selección positiva para una célula B que produce AAPC glicosilados Fab. Es interesante la capacidad de los glicanos de dominio V para modular (potenciar o reducir) la unión y afinidad de antígenos. Un estudio reciente también sugirió que la glicosilación del dominio V podría ser un mecanismo para prevenir la autoinmunidad. Aunque los glucanos de dominio V de los AAPC no siempre disminuyen la unión a los péptidos citrulinados, se plantea la hipótesis de que los AAPC son una estrategia del sistema inmunológico para prevenir la autorreactividad. Para confirmar esta hipótesis, será necesaria más investigación. En resumen, la glicosilación de Fab de los AAPC parece introducir una selección de supervivencia de células B productoras de AAPC que reconocen los antígenos apropiados.
3.6. Autoanticuerpos en sitios mucosos
Varias líneas de evidencia obtenidas en los últimos años indican un papel de las superficies mucosas en el desarrollo de respuestas autoinmunes asociadas con (el desarrollo de) AR. Varios estudios muestran la presencia de autoanticuerpos asociados a la AR en varios sitios de la mucosa, como la presencia de AAPC y FR en el pulmón y el esputo y la producción de AAPC en el periodonto, sitios del intestino y cervicovaginales. De manera reciente, se reportó que la proporción de blastos plasmáticos de IgA aumenta en la sangre periférica de los individuos con riesgo de desarrollar AR que ya tienen autoanticuerpos positivos. Esto sugiere que parte de los autoanticuerpos asociados a la AR se desarrollan a partir de respuestas inmunitarias de la mucosa y pueden desempeñar un papel en la patogenia temprana de la enfermedad. Además, se observó disbiosis en estudios de microbiomas de la microbiota fecal, pulmonar y periodontal de pacientes con AR temprana o de nueva aparición, lo que también apunta hacia un papel de la mucosa en el desarrollo de la AR.
De manera normal, tras la transferencia por medio de las células epiteliales, los anticuerpos se escinden en el sitio luminal lo que deja un fragmento del pIgR, conocido como CS (componente secretorio). Aunque el mecanismo aún no está claro, se pueden detectar anticuerpos que contienen el CS en la circulación. De manera inesperada, en el suero, la forma secretora de los autoanticuerpos anti-PCar, AAPC y FR se encontró de manera predominante en el isotipo IgM y no en IgA. De manera probable, la presencia de autoanticuerpos IgM que contienen CS podría indicar que las células B de IgM autorreactivas representan el subconjunto más prominente de células B que puede (re)activarse en las superficies mucosas y, por tanto, mantener la respuesta inmune en curso.
Además, el grupo de Scheel-Toelner y colaboradores identificó un enriquecimiento de células B positivas al receptor semejante a Fc 4 (FcRL4) en la sinovial de la AR. Los linfocitos B positivos para FcRL4 son por lo general un marcador de linfocitos B asociados a la mucosa y actúan como un receptor de IgA de baja afinidad. De manera interesante, las células B de IgA en pacientes con AR aumentan en el subconjunto de células B positivas para FcRL4 en comparación con las células B negativas para FcRL4 y sólo se encontró algo de reactividad de AAPC en el subconjunto de células B positivas para FcRL4 IgA. Será interesante saber si estas células B IgA positivas para FcRL4 podrán ser también células B anti-PCar (productoras).
En general, estos datos sugieren un vínculo entre la mucosa y la AR y el posible origen asociado a la mucosa de los autoanticuerpos en la AR. Sin embargo, se necesita más investigación para saber dónde se inicia la respuesta autoinmune y la producción de autoanticuerpos. Esto es interesante ya que dará más conocimiento sobre el desarrollo de respuestas de anticuerpos y la interacción de la respuesta inmune sistémica y mucosa.
4. Predicción del desarrollo de artritis reumatoide
De manera clínica, los síntomas de la AR se desarrollan alrededor de una edad promedio de cincuenta años, por lo general medio año antes del inicio de la artritis clínica. Antes de llegar a la fase sintomática, las personas pasaron por fases asintomáticas en su “vida sana”. La fase asintomática incluye las fases subclínica y (temprana) de riesgo. Cada fase tiene diferentes características. Los factores de riesgo genéticos y ambientales para la AR (discutidos antes) son los factores primarios de riesgo y tienen un papel en el inicio más temprano hasta la AR clínica. Durante la fase de riesgo, se generan células B autorreactivas y, una vez que sobreviven, pueden expandirse y madurar en la fase subclínica. Durante este período, que dura de meses a años, los autoanticuerpos pueden desarrollarse y sufrir expansión, maduración y diseminación de epítopos (por ejemplo, anticuerpos AAPC, FR y anti-PCar). Es en este marco de tiempo que es posible la predicción para una persona individual, ya que se pueden medir los aspectos de autoinmunidad e inflamación.
4.1. Predecir la artritis reumatoide en individuos positivos a AAPC
La presencia de AAPC (y FR) en el estadio subclínico se asocia con riesgo de AR. Esta asociación se encontró mediante el estudio de donantes de sangre antes de la AR y muestras previas de sangre de pacientes que se sabía que tenían AR en el momento del estudio. Se encontró un aumento de autoanticuerpos 1-3 años antes del inicio de los síntomas. Además, se cree que niveles más altos de AAPC pueden aumentar aún más el riesgo de desarrollar artritis; sin embargo, no todos los estudios observaron asociaciones similares. Además de la ocurrencia y el nivel de AAPC, se estudiaron otras características de los AAPC. La mayor cantidad de epítopo AAPC que se extiende en la fase preclínica predice la progresión a AR en la AR preclínica positiva para AAPC. Además, se observó una disminución en la galactosilación de Fc y un aumento en la fucosilación de Fc de la IgG1 de AAPC en suero antes del inicio de la AR. Además, la presencia de glicosilación en el dominio V de AAPC IgG se detectó en un subconjunto de parientes de primer grado (FPG) predispuestos de pacientes con AR y está elevada en los FPG que hicieron la transición a AR. Esto indica que esta característica aumenta de manera sustancial el riesgo de desarrollo de AR.
4.2. Valor aditivo de triple positividad para los anticuerpos anti-PCar, AAPC y FR en la predicción de la artritis reumatoide
Como ya se mencionó antes, los AAPC y el FR se utilizan para ayudar en el diagnóstico de AR. Aunque estos anticuerpos se encuentran de manera principal en pacientes con AR, su especificidad no es óptima. Por lo tanto, es difícil predecir y diagnosticar a los pacientes con AR muy temprano en la enfermedad. Un metaanálisis realizado por Verheul et al identificó una posibilidad de detección para las personas en riesgo. Se observó una razón de momios aumentada para desarrollar AR para la presencia de los tres autoanticuerpos combinados (anti-PCar, AAPC y FR) en comparación con todas las demás combinaciones. Esto indica que la presencia de anti-PCar, AAPC y FR juntos podría ser útil para predecir el desarrollo de AR en pacientes con riesgo alto de AR. Sin embargo, los estudios prospectivos en poblaciones sanas serán importantes para investigar si este enfoque es adecuado para detectar individuos en riesgo.
5. Potencial patogénico de los autoanticuerpos
Varias características de las respuestas de autoanticuerpos en la AR, como la expansión de autoanticuerpos antes del inicio de la enfermedad y la asociación de autoanticuerpos con destrucción articular, sugieren que los autoanticuerpos tienen un papel en el desarrollo y la patogenia de la enfermedad. Además, el tratamiento con rituximab es eficaz en pacientes con AR, lo que indica que las células B, y de manera probable los anticuerpos que producen, desempeñan un papel en la patología de la enfermedad. En la siguiente sección, se discutirán varias hipótesis sobre el mecanismo de los autoanticuerpos contra la fisiopatología de la AR.
5.1. Receptores FC
En general, los anticuerpos tienen un efecto sobre diversas células inmunitarias mediante la unión al receptor Fc (FcR). En cuanto a los complejos inmunes (CI) de antígeno de memoria, los CI que contienen auto-antígeno/anticuerpos (por ejemplo, AAPC en presencia de FR-IgA o FR-IgM) pueden inducir la secreción de TNF por macrófagos mediante FcγR. FR-IgM o FR-IgA también mejoran la capacidad de CI AAPC para activar el sistema de complementos. De manera más reciente, se demostró que los CI plasmáticos y de LS de AR son capaces de inducir la activación de neutrófilos (especies reactivas de oxígeno y liberación de lactoferrina y LTB4), NETosis y migración. Estas acciones podrían inhibirse, a veces de manera parcial, al utilizar un bloqueador FcαR, lo que sugiere un papel importante para los autoanticuerpos IgA en esto.
5.2. Activación del complemento
Otra función efectora de los anticuerpos es la activación del sistema del complemento. Hay tres vías para activar el sistema del complemento: la vía clásica (por C1q), la vía alterna (por C3) y la vía de la lectina (por la lectina de unión a manosa). En el líquido sinovial y la sangre de pacientes con AR, se encuentran niveles reducidos de proteínas del complemento y niveles aumentados de productos de activación del complemento, así como depósito del complemento en las articulaciones. Los AAPC tienen la capacidad de activar el sistema del complemento por medio de la vía clásica y alterna. Además, los AAPC de baja afinidad son mejores para activar el sistema del complemento en comparación con los AAPC con mayor afinidad.
6. Conclusión
El campo de los autoanticuerpos aporta importantes conocimientos en reumatología. Esto resulta en una mejor comprensión de la fisiopatología en la AR y el desarrollo de la nueva clasificación ACR/EULAR 2010 para la AR. Aunque los autoanticuerpos se asocian con factores genéticos y ambientales de riesgo para la AR, en la actualidad se desconoce el origen de la respuesta autoinmune y la producción de autoanticuerpos. Esto deja un área interesante para futuras investigaciones, con el objetivo de obtener más conocimientos sobre las respuestas inmunitarias en varios sitios y orígenes diferentes.
Desde 1977, el profesor Smolen está activo en el campo de los autoanticuerpos en reumatología, tanto al estudiar los efectos en modelos animales como al mejorar la detección de autoanticuerpos mediante métodos innovadores. De manea interesante, el profesor Smolen también exploró si la eliminación de autoanticuerpos se asoció con respuestas clínicas. Una estrategia que fue prometedora y requirió el desarrollo de terapias anti-CD20 antes de que se generaran datos más definitivos. La contribución del profesor Smolen al campo de los autoanticuerpos no se puede resumir en una sección corta de un artículo de revisión y para los lectores interesados se les remite a una hermosa revisión publicada en el Journal of Experimental Medicine.
El editor de este número también les solicitó a los autores que escribieran una nota personal. Lo que sienten fue una hermosa ilustración del poder intelectual del profesor Smolen, fue la forma en que se desarrolló la parte de autoanticuerpos de la nueva clasificación ACR/EULAR 2010 basada en datos. De una manera transparente y de manera científica sólida, tanto el FR como los AAPC se integraron en los nuevos criterios, que en gran parte se logró gracias a la dedicación del profesor Smolen.
An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Cindy Elizabeth De Lira Quezada Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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