Rol de los biomarcadores en la artritis idiopática juvenil

INTRODUCCIÓN

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica más común en la infancia y puede resultar en una morbilidad significativa. La AIJ se refiere a la aparición de artritis sin causa definida antes de los 16 años e incluye síntomas que persisten durante al menos 6 semana. El diagnóstico de AIJ es difícil debido a que es un grupo heterogéneo de afecciones que manifiestan artritis inflamatoria sin una prueba definitiva para confirmar el diagnóstico. Además, hay muchas enfermedades que pueden imitar la AIJ. Las categorías de clasificación actuales creadas para la AIJ son principalmente para fines de investigación y no se diseñaron para usarse como criterios de diagnóstico en el entorno clínico. Por lo tanto, la AIJ se diagnostica con la clínica y se basa en una combinación de signos y síntomas de presentación, análisis de sangre y, si es necesario, imágenes médicas. En la actualidad se utilizan y se encuentran en desarrollo varios biomarcadores para ayudar con el diagnóstico de AIJ. Estos biomarcadores no sólo ayudan a predecir el curso de la enfermedad, sino que también son útiles para predecir la respuesta del paciente al tratamiento y recaída.
Por lo tanto, esta revisión buscó identificar la utilidad de los biomarcadores utilizados en el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de la AIJ.
TEMAS PRINCIPALES
La utilidad de los biomarcadores utilizados en la AIJ incluye clasificar los subtipos de AIJ, evaluar la actividad de la enfermedad, predecir el curso de la enfermedad, la respuesta al tratamiento o el riesgo de recaída. La Tabla 1 resume los biomarcadores (existentes y prometedores) que pueden usarse en la AIJ.
Consideración para una nueva clasificación de AIJ
En las últimas décadas se propusieron varios sistemas de clasificación para la artritis crónica en la infancia. Los términos más antiguos “artritis reumatoide juvenil”, utilizados por el Colegio Americano de Reumatología (ACR), y “artritis crónica juvenil” por la Liga Europea Contra el Reumatismo, se reemplazaron por el término “artritis idiopática juvenil” (JIA) en el Comité Permanente de Pediatría de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) en 1993. En el sistema de clasificación actual establecido por la ILAR, la AIJ se clasifica además en 7 subtipos distintos, según su presentación dentro de los primeros 6 meses (Tabla 2). La mayoría de los reumatólogos pediátricos coinciden en que los criterios ILAR requieren revisión por varias razones: los criterios se establecieron desde hace más de 20 años, y el número de articulaciones afectadas o la presencia de psoriasis no refleja una patogenia inmunológica homogénea. Aunque existe controversia sobre el método empleado para cambiar los criterios, una conferencia de consenso liderada por la Organización Internacional de Ensayos de Reumatología Pediátrica (PRINTO) propuso de manera reciente un nuevo sistema de clasificación que se encuentra en proceso de validación (Tabla 3).
Biomarcadores utilizados para definir los subtipos de AIJ
Los biomarcadores que son útiles para clasificar los subtipos de AIJ incluyen el factor reumatoide (FR), el antígeno leucocitario humano (HLA)-B27, el anticuerpo antinuclear (ANA) y los anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (CCP).
Los FR (factor reumatoide) son anticuerpos dirigidos contra el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Son heterogéneos y suelen estar compuestos de IgM; por lo tanto, la mayoría de los ensayos sólo detectan IgM. Los FR no se pueden utilizar para diagnosticar la AIJ porque los FR IgM rara vez se encuentran en niños menores de 7 años y pueden detectarse no sólo en niños con otras enfermedades autoinmunes sino también en niños sanos. No obstante, los FR son un componente importante tanto de los criterios de clasificación ILAR como de los criterios PRINTO propuestos de manera reciente (Tablas 2 y 3). Los FR se detectan con mayor frecuencia en niños con una edad más avanzada al inicio de la AIJ y en aquellos con afectación poliarticular. En la clasificación PRINTO, la AIJ positiva para FR se considera la contraparte pediátrica de la artritis reumatoide (AR) positiva para FR en adultos.
El HLA-B27 es un antígeno de superficie de clase I codificado por el locus B en el complejo de histocompatibilidad principal, y tiene afinidad por los péptidos antigénicos y los presenta a los linfocitos T citotóxicos. La presencia de HLA-B27 es una parte importante de los criterios de inclusión utilizados en la definición de artritis relacionada con entesitis (ARE) según los criterios de ILRA o según la definición de AIJ relacionada con entesitis/espondilitis proporcionada por PRINTO (Tablas 2 y 3). De manera aproximada entre 60% y el 80% de los niños con ARE son positivos para HLA-B27. Aunque el HLA-B27 está presente con frecuencia en estos niños, no se puede confiar en la presencia o ausencia de HAL-B27 para confirmar o excluir el diagnóstico de AIJ. El alelo es un indicador de riesgo más que una prueba de diagnóstico. El HLA-B27 también tiene una asociación fuerte con la espondilitis anquilosante (EA), lo cual es notable si se considera que se cree que la ARE es la contraparte pediátrica de la EA en adultos.
Los ANA (anticuerpos antinucleares) son anticuerpos que pueden dirigirse contra antígenos celulares y se detectan de manera predominante en el núcleo y en otros componentes celulares. Los ANA se pueden encontrar en 5% -18% de los niños sanos que no muestran evidencia de artritis, lo que limita su uso como prueba de diagnóstico. Sin embargo, los ANA se encuentran con mayor frecuencia en 65% ~ 85% de las niñas con oligoartritis y uveítis. Estos hallazgos sugieren que la positividad de ANA puede representar una condición única en la AIJ. Por lo tanto, PRINTO propuso un nuevo criterio de diagnóstico denominado AIJ de inicio temprano con ANA positivos que no se abordó en los criterios ILAR (Tabla 3). Este subtipo existe sólo en la AIJ y no tiene una forma coincidente en adultos.
Los anticuerpos anti-CCP (antipéptidos cíclicos citrulinados) son un grupo de autoanticuerpos que se dirigen contra péptidos y proteínas citrulinados. Aunque la principal relevancia clínica de los anticuerpos anti-CCP es su asociación con la AR del adulto, también se detectan en niños con AIJ. En un estudio de Tebo y colaboradores, se encontraron anticuerpos anti-CCP en 73% de los niños con AIJ poliarticular FR positiva, 19% con AIJ oligoarticular extendida, 13% con AIJ sistémica, 8% con AIJ poliarticular FR negativa, 4 % con ARE o AIJ oligoarticular persistente, y en 2% de los controles. Aunque los anticuerpos anti-CCP no se encuentran incluido en los criterios de clasificación ILAR, sí se incluyen en los nuevos criterios PRINTO, en los que la AIJ FR positiva se definió como artritis que persistió durante 6 semanas, junto con 2 pruebas positivas para FR al menos con 3 meses de diferencia, o al menos 1 prueba positiva para anticuerpos anti-CCP (Tabla 3).
Entre los subtipos de AIJ, la AIJ sistémica se considera una afección autoinflamatoria que es distina de manera clínica e inmunológica de las otras categorías de AIJ y, por lo tanto, requiere una terapia diferente. Además, los niños con este subtipo corren el riesgo de sufrir una complicación grave y mortal de manera potencial llamada síndrome de activación de macrófagos (SAM). En este tipo único de AIJ, las concentraciones de proteínas S100 como S100A8-S100A9, S100A12 e interleucina (IL)-18 aumentan en el plasma de niños con AIJ sistémica; por lo tanto, estas proteínas se pueden utilizar como biomarcadores candidatos de apoyo para el diagnóstico de AIJ sistémica.
Biomarcadores utilizados para medir la actividad de la enfermedad
Los biomarcadores más utilizados para evaluar la actividad de la enfermedad en la AIJ son la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG). La PCR es una proteína de fase aguda de origen hepático cuya expresión aumenta tras la secreción de IL-6 por los macrófagos y las células T. Los niveles de PCR comienzan a aumentar a las pocas horas del inicio de la inflamación, con niveles máximos entre 1 y 3 días. La vida media plasmática de la PCR es de 19 horas, lo que la convierte en un reflejo más sensible y preciso de la respuesta de fase aguda que la VSG. Además, los niveles de PCR se normalizan de manera más rápida que la VSG en respuesta a la terapia. Sin embargo, la PCR no tiene suficiente especificidad para diferenciar la inflamación infecciosa de la no infecciosa en la AIJ. La VSG es la velocidad a la que los glóbulos rojos se depositan en el plasma para formar un sedimento en la sangre completa en un tubo estandarizado durante un período de 1 hora. La VSG también es una medida no específica de inflamación que se incluye tanto en la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) como en las variables de respuesta básicas identificadas por el ACR, que son las herramientas de evaluación estandarizadas y certificadas de la actividad de la enfermedad de AIJ. JADAS incluye 4 medidas: evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, evaluación global del bienestar de los padres/pacientes, recuento de articulaciones activas y VSG. Los criterios básicos pediátricos del ACR para la AIJ constan de 6 elementos: evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, evaluación global del bienestar general del padre/paciente, capacidad funcional, número de articulaciones con artritis activa, número de articulaciones con rango de movimiento limitado, y VSG.
Otros biomarcadores candidatos que son útiles para medir la actividad de la enfermedad son las proteínas S100 y la metaloproteinasa 3 de la matriz (MMP3). Las proteínas S100 son una clase de proteínas proinflamatorias de unión al calcio que participan en la regulación de la homeostasis del calcio, las actividades enzimáticas, el metabolismo energético, el crecimiento y la diferenciación celular y la dinámica citoesquelética. En respuesta a estímulos dañinos o infecciosos, también actúan como moléculas de patrón molecular asociado al daño, con mayor expresión y liberación en los sitios de inflamación. Las proteínas S100 más estudiadas en la AIJ son S100A8 (también conocida como proteína relacionada con mieloide [MRP] 8 y calgranulina A), S100A9 (también conocida como MRP 14 y calgranulina B) y S100A12 (también conocida como MRP 6 y calgranulina C). S100A8 y S100A9 a menudo existen como un complejo de S100A8 y S100A9 (también conocido como calprotectina y S100A8-S100A9), que es la forma más prevalente en la mayoría de las condiciones fisiológicas. Se demostró que los niveles elevados de S100A8-S100A9 y S100A12 en el suero y el líquido sinovial se correlacionan con la actividad de la enfermedad en la AIJ, lo que sugiere que estas proteínas son marcadores prometedores para controlar la actividad de la enfermedad.
La MMP-3 es una enzima que en los seres humanos participa en la degradación de la matriz extracelular y puede inducir la degradación del cartílago y el hueso en la artritis. Las concentraciones de MMP-3 en el suero fueron más altas en los niños con EAR que en los sujetos sanos y se correlacionaron con los parámetros clínicos de la actividad de la enfermedad. Por lo tanto, se espera que MMP-3 sirva como un biomarcador útil para controlar la actividad de la enfermedad en la AIJ.
Biomarcadores utilizados para predecir el curso de la enfermedad
Los FR y los anticuerpos anti-CCP no sólo son componentes de los criterios de clasificación de la AIJ, sino que también son importantes predictores del pronóstico de la enfermedad. Los niños mayores con FR tienden a tener una enfermedad de mayor duración, nódulos reumatoides subcutáneos o erosiones articulares, o una clase funcional más pobre, que imita la AR del adulto. En la mayoría de los estudios, los anticuerpos anti-CCP se detectaron de manera predominante en pacientes con AIJ poliarticular positiva para FR. El valor pronóstico de los anticuerpos anti-CCP en la AIJ no se estudió hasta el momento, pero en estudios pequeños parecen asociarse con un peor pronóstico.
El SAM es una complicación agresiva y de manera potencial mortal de los trastornos inflamatorios sistémicos. El SAM ocurre con mayor frecuencia con la AIJ sistémica. Las características clínicas distintivas del SAM incluyen fiebre alta, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, manifestaciones hemorrágicas y encefalopatía. Los rasgos característicos de laboratorio son pancitopenia, disfunción hepática, coagulación intravascular diseminada, hipofibrinogenemia, hipoalbuminemia, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, CD25 soluble, CD163 soluble y niveles disminuidos de VSG. Con el reconocimiento de que el SAM es similar de manera clínica a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), algunos aplicaron las guías diagnósticas HLH-2004 al diagnóstico de SAM (Tabla 4). Sin embargo, la principal deficiencia de utilizar las guías HLH-2004 es que algunos criterios individuales pueden no cumplirse para los pacientes con AIJ sistémica. Debido a las notables propiedades inflamatorias de la AIJ sistémica, una disminución relativa en el recuento de leucocitos, el recuento de plaquetas o el nivel de fibrinógeno puede ser más útil para el diagnóstico temprano de la AIJ sistémica que la reducción absoluta requerida por el estándar HLH-2004. Por lo tanto, los criterios de clasificación de SAM como complicación de la AIJ sistémica se desarrollaron en 2014, basados en una combinación de consenso de expertos, evidencia de la literatura médica y análisis de datos de pacientes (Tabla 4).
Biomarcadores que predicen la respuesta a la terapia y el riesgo de recaída
Las proteínas S100 no sólo son biomarcadores para el seguimiento de la actividad de la enfermedad en la AIJ, sino que también sirven como biomarcadores útiles para predecir la respuesta al tratamiento o los brotes de la enfermedad en la AIJ. Los niveles séricos altos de proteínas S100A8-S100A9 antes de las terapias antirreumáticas se asociaron con buenas respuestas al metotrexato y a los agentes del factor de necrosis antitumoral (TNF). Por el contrario, los niveles más altos de S100A8-S100A9 en el suero durante la remisión se asociaron con un riesgo de recaída después de la discontinuación del metotrexato, lo que apoyó la hipótesis de que los niveles de estas proteínas en el suero pueden ser parámetros útiles para facilitar la decisión de interrumpir el tratamiento.
De manera similar a los hallazgos para S100A8-S100A9, los pacientes con AIJ con niveles elevados de S100A12 en suero también tenían más probabilidad de responder de manera favorable al tratamiento con metotrexato o anti-TNF. Los niveles elevados de S100A12 en suero durante la remisión se asociaron con un mayor riesgo de exacerbación de la enfermedad. Al igual que en la AIJ no sistémica, el aumento de los niveles séricos de S100A8-S100A9 durante la remisión clínica también fue un biomarcador útil para predecir la recaída después de la suspensión del tratamiento en la AIJ sistémica. Los niveles séricos de IL-18 y S100A8-S100A9 pueden ser biomarcadores candidatos para la respuesta a la terapia en la AIJ sistémica. Los niveles séricos de la IL-18 aumentaron en 4 de cada 8 niños que experimentaron fallas en la disminución gradual de la terapia y aumentaron de manera ligera en sólo 1 de cada 7 pacientes que experimentaron una disminución gradual exitosa de la terapia. Las proteínas S100 y la IL-18 se consideran marcadores útiles para predecir la respuesta al tratamiento y la recaída en la AIJ sistémica y para el diagnóstico del subtipo de AIJ.
CONCLUSIÓN
Los biomarcadores sirven como herramientas útiles para el diagnóstico de subtipos de AIJ, la predicción de la progresión de la enfermedad y el establecimiento de estrategias de tratamiento mediante la evaluación de la respuesta al tratamiento y el riesgo de recaída. La clasificación actual de la AIJ es un área desafiante, de manera particular por la naturaleza heterogénea de la enfermedad. Por lo tanto, para lograr el mejor resultado, es importante seleccionar de manera cuidadosa los biomarcadores apropiados según el subtipo de enfermedad. A medida que mejore la comprensión genética y fisiopatológica de la AIJ, los nuevos sistemas de clasificación definirán grupos homogéneos de niños, cada uno con una enfermedad distinta de manera biológica. La identificación de nuevos biomarcadores con valor diagnóstico/pronóstico más eficaz ayudará a lograr el objetivo final de facilitar la implementación de terapias dirigidas e intervenciones de tratamiento adaptadas y mejorar las tasas de remisión mientras se minimiza el daño de la enfermedad.

J Rheum Dis 2020; 27(4): 233-240  

Role of Biomarkers in Juvenile Idiopathic Arthritis

Jong Gyun Ahn, M.D., Ph.D.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Cindy Elizabeth De Lira Quezada Profesor

Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor