INTRODUCCIÓN
El asma es un trastorno respiratorio crónico que afecta entre 3% y 10% de las mujeres embarazadas en los Estados Unidos. A pesar de su prevalencia, no se comprende bien la relación entre el asma materna y los resultados perinatales. Varios estudios sugieren un mayor riesgo de resultados adversos entre los embarazos de mujeres con asma, incluida la prematuridad, la restricción del crecimiento intrauterino, el parto por cesárea de emergencia y la mortalidad materna. Sin embargo, otras investigaciones dan resultados contrastantes.
Las posibles fuentes de heterogeneidad en estos hallazgos incluyen diferencias en el nivel de gravedad y control del asma en las poblaciones de estudio y un enfoque distinto en el diagnóstico general del asma, asma grave o exacerbaciones de asma. Además, las ventanas del tiempo de la exposición varían según los estudios y el momento de las exacerbaciones del asma puede afectar los resultados obstétricos específicos. Por lo tanto, se evalúa el riesgo de resultados perinatales asociados con el asma materna y su gravedad y control durante el embarazo, con énfasis en el momento del control durante el embarazo.
MÉTODOS
Se realizó un estudio de cohorte anidado dentro de 2 grandes bases de datos de reclamos de atención médica en EE. UU. representativas a nivel nacional. Se identificaron los embarazos entre las mujeres con asma y se clasificó el estado de su enfermedad en función de su gravedad y control. Luego se estimaron los riesgos relativos (RR) de muerte fetal, aborto espontáneo (ABE), parto prematuro (PPT), pequeño para la edad gestacional (PEG), ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y malformaciones congénitas, al comparar mujeres con diferente estado de la enfermedad. Este estudio recibió la aprobación de la junta de ética de Harvard T.H. Chan Escuela de Salud Pública, y el uso de la base de datos de eXtracto Analítico de Medicaid (MAX) se aprobó por la Junta de Revisión Institucional de Socios.
Población de estudio
Se utilizó la base de datos MAX, que incluye reclamos del uso de atención médica para beneficiarios de seguros de salud pública de 2000 a 2014, y la Base de datos de Reclamos y Encuentros Comerciales de IBM Mercados de Salud (MarketScan), que incluye reclamos para beneficiarios privados de seguros de salud de 2011 hasta 2015. Los embarazos de mujeres de 12 a 55 años se identificaron de acuerdo con los códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC) y Terminología de Procedimiento Actual (TPA). Se excluyeron los embarazos ectópicos y molares, y aquellos con parto no clasificado (con códigos no específicos de parto). Para embarazos que terminaron en nacido vivo o muerte fetal, se estimó el primer día del último período menstrual (UPM) para el cual se utilizó un algoritmo validado. Para embarazos con reclamos asociados con interrupción o ABE, se asignó el UPM 90 días antes de la fecha de pérdida del embarazo.
Se crearon 2 cohortes distintas para el análisis de la pérdida del embarazo (ABE y muerte fetal) y los resultados infantiles (PPT, PEG, ingreso a UCIN y malformaciones congénitas) debido a las diferencias en la duración de la gestación y la oportunidad de determinar la exposición.
Los criterios de inscripción para ambas cohortes se eligieron para permitir la determinación del diagnóstico y la gravedad del asma durante 9 meses. Para el análisis de la pérdida del embarazo, las mujeres debían tener una inscripción continua desde al menos 180 días antes del UPM hasta al menos la fecha de finalización del embarazo, así como la elegibilidad de recetas para al menos todo el período de inscripción. Para el análisis de los resultados infantiles, las mujeres debían tener una inscripción continua desde al menos 90 días antes del UPM hasta al menos 30 días después del parto y la elegibilidad de recetas para todo el período de inscripción. También se requirió que los embarazos en esta cohorte estuvieran vinculados a un bebé nacido vivo.
Asma
Para el análisis de pérdidas de embarazo, se determinó el diagnóstico y la gravedad del asma desde 180 días antes del UPM hasta 89 días después del UPM. Para el análisis de los resultados infantiles, se determinó el diagnóstico y la gravedad del asma desde 90 días antes del UPM hasta 180 días después de la UPM. Se identificó el asma diagnosticada por clínica de acuerdo con los códigos de asma CIE-9 (493.xx) y la administración de medicamentos recetados específicos para el asma, y se excluyeron a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (493.2). Este algoritmo se validó de manera previa, y resultó ser muy sensible y específico, con un valor predictivo positivo (VPP) de 95%.
Se clasificó la gravedad del asma según las guías de tratamiento de la Iniciativa Global para el Asma (GINA): diagnóstico de asma sin tratamiento (paso 0); sólo b-agonistas de acción corta (SABAs) (paso1); dosis bajas de corticoesteroides inhalados (CEI) o antagonistas de los receptores de leucotrienos (ARLT) o dosis bajas de teofilina (paso 2); dosis baja de CEI en combinación con b-agonistas de acción prolongada, dosis baja de CEI más ARLT o más teofilina a dosis baja o CEI a dosis media/alta (paso 3); CEI a dosis media/alta en combinación con b-agonistas de acción prolongada o CEI a dosis alta solo más ARLT o más teofilina a dosis baja (paso 4); y el paso 4 más la terapia adicional con tiotropio, anti-IgE o corticoesteroides orales en dosis bajas (paso 5). También se clasificó la gravedad como leve (pasos 0, 1 y 2), moderada (paso 3) y grave (pasos 4 y 5).
Se evaluó el control del asma dentro de varias posibles ventanas de exposición relevantes de forma etiológica, de acuerdo con el resultado de interés: UPM - 180 días hasta UPM + 89 días para pérdidas de embarazo; 90 días antes del parto para PPT, PEG y admisión a UCIN; y primer trimestre para malformaciones congénitas. Dentro de estas ventanas, se identificaron (1) el número de frascos recetados de SABA y (2) el número de exacerbaciones agudas únicas de asma, definidas como una visita relacionada con el asma al departamento de emergencias, una hospitalización relacionada con el asma o un curso de corticoesteroides orales (³20 mg equivalentes de prednisona durante 3-28 días asociados con un diagnóstico de asma dentro de los 14 días). El control deficiente del asma se definió como 5 o más recetas de SABA dispensadas o 1 o más exacerbaciones del asma dentro de un período de verificación.
Por último, se identificaron casos con asma grave no controlada (AGNC), definida por tener tanto asma mal controlada como grave (pasos 4 y 5 de GINA) durante períodos de 9 meses durante el inicio y el embarazo temprano. Esta categoría representa a los pacientes con el asma más grave, que continuaron con exacerbaciones a pesar del tratamiento intensivo. Todos los períodos de evaluación de resultados y exposición se presentan en la Tabla E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaciinpractice.org.
Resultados perinatales
Todos los resultados se identificaron de acuerdo con algoritmos que utilizan los códigos CIE-9 y TPA. El ABE se definió como una pérdida espontánea antes de las 20 semanas de gestación, y la muerte fetal se definió como la muerte fetal en útero después de las 20 semanas de gestación. Para identificar el ABE, se requirieron al menos 2 códigos indicativos de pérdida de embarazo separados por no más de 30 días. Para identificar las muertes fetales, se buscó al menos 1 código adicional compatible con el parto. En el caso de la gestación multifetal con ambos niños nacidos muertos y vivos, se clasificó el embarazo como nacido muerto.
Entre los embarazos vinculados a un bebé nacido vivo, se identificó PPT, PEG, ingreso a la UCIN y malformaciones congénitas. El PPT se definió como un parto espontáneo o inducido antes de las 37 semanas de gestación. Se identificaron los PPT de acuerdo con las reclamos en el registro materno o infantil, al utilizar un algoritmo validado con un VPP de 74.5%. Se identificaron PEG al utilizar códigos CIE-9-MC en registros maternos o infantiles que indican un pobre crecimiento fetal. Este algoritmo se validó de manera previa para identificar a los recién nacidos cuyo peso al nacer estaba por debajo del percentil 10 para su sexo y edad gestacional (VPP, 86.8%). La admisión a la UCIN se definió como la admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales dentro de los 30 días posteriores al nacimiento y se identificó al usar códigos TPA en reclamos maternos e infantiles. Para identificar malformaciones congénitas, se requiere que los bebés se inscribieran desde el nacimiento hasta al menos 90 días después del parto. Una malformación mayor se definió como una anormalidad estructural con importancia quirúrgica, médica o cosmética. Las malformaciones mayores se identificaron al utilizar códigos CIE-9-MC que indican un defecto congénito o un procedimiento quirúrgico correctivo en reclamos infantiles durante los 90 días posteriores al nacimiento o en reclamos maternos en el momento del parto. Se excluyeron las anomalías cromosómicas o de herencia mendeliana. Los estudios de validación para malformaciones cardíacas y defectos orofaciales encontraron VPP de 77.6% y 93.3%, de manera respectiva.
Análisis estadístico
Se realizaron modelos binomiales logarítmicos para estimar los RR y los IC de 95% de muerte fetal, ABE, PPT, PEG, ingreso a la UCIN y malformaciones congénitas, al comparar mujeres con diferentes estados de enfermedad. Primero, se compararon los embarazos de mujeres con y sin asma. En segundo lugar, se evaluó la relación entre la gravedad del asma y los resultados perinatales (1) se compararon los embarazos de mujeres con asma grave (pasos 4 y 5 de GINA) versus asma leve (pasos 0-2 de GINA) y (2) entre mujeres con asma bien controlada, y se compararon los embarazos de mujeres con asma grave (pasos 4 y 5 de GINA) con embarazos de mujeres que sólo reciben tratamiento con SABA (paso 1 de GINA). La última comparación se realizó para aislar el efecto de la gravedad del efecto del control y para emular la definición clínica de gravedad (el nivel de tratamiento necesario para lograr el control). Se limitó la categoría de referencia al paso 1 para reducir la posible inclusión de casos de asma falsa en el paso 0 (asma no tratada). En tercer lugar, se evaluó la relación entre el control del asma y los resultados perinatales (1) se compararon los embarazos de mujeres con asma mal controlada versus bien controlada y (2) se estratificó este análisis por gravedad de la enfermedad para aislar el efecto del control del asma de la gravedad del asma subyacente. En cuarto lugar, se comparó a las mujeres con AGNC (pasos 4 y 5 de GINA y asma mal controlada) en el embarazo temprano con aquellas con asma bien controlada en el paso 1 de GINA (ver Tabla E2 y Figura E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).
Se seleccionaron posibles factores de confusión de acuerdo con su posible asociación con la exposición y los resultados. Todos los modelos se ajustaron por edad materna al momento del parto, gestación multifetal, diabetes, hipertensión, epilepsia, uso definitivo o sospechado de teratógeno, uso de antidepresivos, uso de anticonvulsivos, uso de opioides, uso de codeína y uso de antibióticos y marcadores basados en reclamos para obesidad o sobrepeso, consumo de tabaco, abuso o dependencia del alcohol y abuso o dependencia de drogas. En MAX, de manera adicional se ajustó por raza/etnia. En los modelos no estratificados para los cuales el control deficiente fue la exposición de interés, se ajustó aún más la gravedad del asma (leve/moderada/grave).
De manera principal, se hizo interés en las asociaciones observadas en MarketScan y MAX de forma individual, dada la composición diferencial de las cohortes de seguros públicos y comerciales. Sin embargo, también se resumen los hallazgos en las 2 fuentes de datos con el uso de técnicas metaanalíticas con efectos aleatorios. Se realizaron diagnósticos de metaanálisis estándar para evaluar la heterogeneidad de las asociaciones entre las fuentes de datos. Estos análisis se realizaron para evaluar el impacto general del control y la gravedad del asma en los resultados perinatales y considerar las disparidades entre estas poblaciones de pacientes. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS (Instituto SAS, Cary, NC).
Análisis de sensibilidad
Se repitieron los análisis de PPT entre partos vaginales (excepto cesárea) y entre embarazos únicos. Además, se contabilizaron los resultados correlacionados dentro de las mujeres con embarazos múltiples y se utilizaron modelos de ecuaciones de estimación generalizadas.
RESULTADOS
Se identificaron 1,026,743 embarazos en MarketScan y 3,190,639 embarazos en MAX (Figura 1). Entre estos, 29,882 (2.9%) y 160,638 (5.0%) se complicaron por asma en MarketScan y MAX, de forma respectiva (Tabla I). Se observaron diferencias similares entre mujeres con y sin asma en ambas cohortes. Las mujeres con asma usaban más medicamentos recetados y tenían más probabilidades de tener reclamos por fumar, abuso o dependencia de alcohol y drogas, obesidad, epilepsia, hipertensión o diabetes. Las mujeres con asma mal controlada tenían más probabilidades de tener reclamos por fumar, afecciones crónicas como la diabetes y medicamentos para el asma, incluidos los opioides y los antibióticos, en comparación con aquellas con asma bien controlada (Tabla II). Entre todos los embarazos, 604,298 y 2,203,557 se vincularon a un bebé nacido vivo en MarketScan y MAX, de manera respectiva, y 407,615 y 1,990,277 cumplieron con los criterios de inscripción para la identificación de malformaciones congénitas.
Asma
Los riesgos de todos los resultados adversos fueron un poco más elevados entre las mujeres con asma en comparación con aquellas sin asma, pero los RR se atenuaron a cero después del ajuste (Tabla III). Sin embargo, los riesgos de PPT y de ingreso a UCIN en ambas cohortes, y PEG en MAX, permanecieron aproximadamente 10% más altos entre los embarazos afectados por el asma. El riesgo relativo ajustado (RRa) para la malformación congénita mayor fue 1.06 (IC de 95%, 0.97-1.16) en MarketScan y 1.11 (IC de 95%, 1.07-1.15) en MAX. Los hallazgos fueron homogéneos en general en las 2 cohortes. Los resultados agrupados se presentan en la Tabla E3 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org.
Gravedad de asma
Entre las mujeres con asma, no se observaron asociaciones consistentes entre la gravedad del asma y las pérdidas de embarazo, PTB, ingreso a UCIN o malformaciones congénitas después del ajuste (Tabla IV; consulte también la Tabla E4 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Sin embargo, el RRa de PEG fue 1.14 (IC 95%, 0.94-1.38) en MarketScan y 1.19 (IC de 95%, 1.08-1.33) en MAX al comparar mujeres con asma grave con aquellas con asma leve.
Control del asma
No se observaron diferencias apreciables en el riesgo de ABE, muerte fetal o malformaciones entre las mujeres con asma mal controlada en comparación con aquellas con asma bien controlada al inicio del embarazo, ni en general (Tabla V) ni dentro de los niveles de gravedad del asma (Figura 2). No se observaron diferencias consistentes por AGNC durante los primeros meses de embarazo (consulte la Tabla E4 en el Repositorio en línea de este artículo). Sin embargo, el control deficiente del asma dentro de los 90 días antes del parto se asoció con PPT y admisión a UCIN. El RRa de PPT fue 1.27 (IC de 95%, 1.06-1.53) en MarketScan y 1.40 (IC 95%, 1.32-1.48) en MAX, al comparar mujeres con asma mal controlada con aquellas con asma bien controlada al final del embarazo. Los correspondientes RRa para la admisión a la UCIN fueron 1.23 (IC de 95%, 1.01-1.49) y 1.26 (IC de 95%, 1.16-1.36). Al estratificarse por gravedad, estas asociaciones persistieron incluso entre mujeres con asma leve. No se observaron diferencias consistentes en el riesgo de ningún resultado por estratos de AGNC.
Análisis de sensibilidad
Cuando se restringieron los análisis de PPT a mujeres con parto vaginal, se excluyeron múltiplos de los análisis, o se tomó en cuenta la agrupación, los hallazgos no cambiaron de forma apreciable (consulte la Tabla E5 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaciinpractice.org).
DISCUSIÓN
En este importante estudio, representativo a nivel nacional, se identificaron más de 4 millones de embarazos entre mujeres inscritas en planes públicos o comerciales de seguros de salud. Casi 200,000 de estos se afectaron por el asma. Las mujeres con asma tenían riesgos un poco más elevados de ABE, muerte fetal, PPT, PEG, ingreso a la UCIN y malformaciones congénitas importantes en comparación con aquellas sin asma. Sin embargo, estas asociaciones se explicaron en gran medida por las diferencias en las características sociodemográficas maternas, los factores del estilo de vida y las comorbilidades. Entre las pacientes con asma, no se observaron asociaciones entre la gravedad o el control del asma y las pérdidas de embarazo o malformaciones congénitas. Sin embargo, el riesgo de PEG fue elevado entre las mujeres con asma grave. Además, los riesgos de PPT y de ingreso a UCIN aumentaron de forma significativa entre las mujeres con un control deficiente del asma al final del embarazo. De manera interesante, estas asociaciones persistieron entre las mujeres con asma leve.
Los hallazgos son consistentes con los hallazgos de varios estudios previos. Se describen peores resultados maternos y neonatales entre las mujeres con asma más grave o un control deficiente del asma. La gravedad del asma se asocia con hemorragia anteparto, placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta, diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo y preeclampsia, PEG y mortalidad materna o neonatal. Del mismo modo, el asma no controlada se asocia con riesgo mayor de preeclampsia, malformaciones congénitas importantes, prematuridad, restricción del crecimiento intrauterino y mortalidad fetal, neonatal y materna.
Si estos resultados adversos resultan de la gravedad del asma subyacente o de las exacerbaciones agudas es difícil de desenredar, y los resultados son inconsistentes. Además, la mayoría de estos estudios abordaron de manera inadecuada la confusión; se centraron en la significancia estadística más que en la magnitud de la asociación; se realizaron entre poblaciones pequeñas o seleccionadas, lo que condujo a hallazgos sesgados de manera potencial y poco generalizables; o no consideró el momento de las exacerbaciones con respecto a la gestación. Sin embargo, de acuerdo con los hallazgos, 1 estudio informó que el riesgo mayor de PPT fue más fuerte con la exposición tardía en el embarazo que con la exposición temprana a los medicamentos para el asma, y que el riesgo de PEG fue elevado sólo para exposiciones tempranas pero no para exposiciones tardías. Existen varios mecanismos fisiopatológicos posibles detrás de las relaciones entre la gravedad o el control del asma materna y el retraso del crecimiento o PPT. Primero, los músculos lisos uterinos y bronquiales comparten una hiperreactividad subyacente. Por lo tanto, el trabajo de parto prematuro puede compartir mecanismos y causas fisiopatológicas con exacerbaciones del asma. En segundo lugar, la hipoxia secundaria a las exacerbaciones del asma materna podría causar estrés fetal y parto prematuro mediante una disminución de la oxigenación o la liberación de mediadores bioactivos. Tercero, los mecanismos proinflamatorios pueden desempeñar un papel tanto en el asma como en la función placentaria. Se presume que la hipoxia o la inflamación asociada con el asma crónica grave afecta la formación de la placenta al principio del embarazo y perjudica el crecimiento fetal. Esto puede conducir a un riesgo mayor de PEG asociado con la gravedad del asma materna. Más adelante en el embarazo, las exacerbaciones pueden desencadenar PPT mediante la hipoxia fetal y el estrés, o pueden ser un marcador de susceptibilidad a desencadenantes externos entre las mujeres con hiperreactividad del músculo liso tanto en los bronquios como en el útero.
Hubo varias fortalezas en este estudio. Se utilizó un enfoque novedoso para desenredar la gravedad del asma de su control en los datos de reclamos. Además, se evaluó la exposición en períodos relevantes de manera etiológica, con un enfoque en el momento del control del asma y las exacerbaciones. Además, esta investigación es la más grande de su tipo, combina 2 conjuntos de datos complementarios para identificar más de 4 millones de embarazos entre mujeres inscritas en planes públicos o comerciales de seguro de salud. De manera sorprendente, estos resultados fueron consistentes en general en estas 2 cohortes.
También hubo varias limitaciones para este estudio. Primero, la prevalencia del asma puede subestimarse en los reclamos. Sin embargo, se validaron algoritmos similares y se encontró que tenían un VPP de 95%. En segundo lugar, el uso de medicamentos se determinó de acuerdo con las recetas surtidas, lo que no garantiza que se ingirió o inhaló un medicamento. Además, algunos tratamientos pudieron no identificarse si las recetas se surtieron antes de la ventana de verificación. Sin embargo, se evaluó la gravedad, que se basó en las pautas de tratamiento, durante 9 meses para mejorar la captura de dispensaciones de medicamentos. Tercero, la comprobación de los resultados en los datos de reclamos está sujeta a una clasificación errónea. De manera específica para las pérdidas de embarazo, las bases de datos de atención médica capturan sólo aquellos resultados para los cuales se obtuvo atención médica. Sin embargo, la mayoría de los resultados se identificaron mediante algoritmos validados con buen VPP. Por lo tanto, al suponer una clasificación errónea no diferencial, las estimaciones de RR que comparan mujeres con y sin asma serían válidas. Por último, los datos de reclamos carecen de información esencial para estimar la edad gestacional para embarazos que terminan en ABE o terminación. Debido a que se establece la edad gestacional en 90 días para estos embarazos, existe un error de medición inherente en la edad gestacional. La investigación futura debe evaluar la relación entre el control del asma materna y el PPT temprano (<32 semanas de gestación) y si este efecto está mediado por un riesgo mayor de preeclampsia o ruptura prematura de membranas. Es de destacar que el aumento del riesgo de ingresos a la UCIN observado en este estudio es muy probable que esté mediado por la prematuridad, ya que 60% de los recién nacidos ingresados en la UCIN nacieron prematuros.
CONCLUSIONES
Estos hallazgos sugieren que las exacerbaciones, en lugar de subyacer a la gravedad de la enfermedad, aumentan el riesgo de parto prematuro y las complicaciones relacionadas. Por lo tanto, lograr un control óptimo del asma durante el embarazo es importante incluso para pacientes con asma leve, ya que tiene el potencial de reducir el riesgo de complicaciones neonatales. Debido a que los medicamentos para el asma no se asocian con un riesgo mayor de resultados perinatales adversos, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda el uso continuo de los medicamentos indicados durante el embarazo.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Volume 8, Issue 6, June 2020, Pages 1928-1937.e3
Original Article
Perinatal Outcomes Associated with Maternal Asthma and Its Severity and Control During Pregnancy
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Profesor
Dra. Wendy Jarely Santos Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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