La presencia de enfermedad comórbida de la vía aérea superior en personas con asma se reconoce por tener un impacto perjudicial en la evaluación de los síntomas y el control de la enfermedad. En este contexto, ahora se conoce de forma amplia que la detección y el tratamiento de la enfermedad nasal comórbida es clave para optimizar el tratamiento del asma. Sin embargo, de manera reciente se hizo evidente que la valoración y la evaluación de disfunción en otros segmentos del tracto de las vías respiratorias también es relevante cuando se optimiza la atención del asma. De forma específica, la coexistencia de la disfunción laríngea (DL) no actúa solo para simular el asma, sino también se presenta como un fenómeno comórbido, al aumentar los síntomas, afectar la tolerancia al ejercicio e incrementar la carga del tratamiento.
La laringe, como el “guardián” anatómico de las vías aéreas, se requiere para conciliar de forma simultánea varias funciones, incluidas la fonación, la deglución y la protección de las vías respiratorias. Es una de las estructuras más inervadas en los humanos, con una red neuronal elaborada que desencadena el cierre inmediato de la exposición a estímulos externos. En un porcentaje de individuos, el comportamiento de la laringe puede parecer alterado a lo que podría considerarse un patrón desadaptativo o disfuncional. En este estado, la entrada laríngea puede cerrarse de manera inapropiada (es decir, en respuesta a estímulos no dañinos como olores, ejercicio o condiciones ambientales) o en exceso, y causar dificultad respiratoria profunda, estridor y, en algunos casos, incluso síncope. Esta respuesta aberrante o disfunción laríngea se describe en la literatura mediante el uso de varios términos diferentes, que incluyen laringoespasmo, disfunción de las cuerdas vocales (DCV) y movimiento paradójico de las cuerdas vocales. De manera más reciente, la obstrucción laríngea inducible (OLI) o DL se proponen como términos generales para abarcar la amplia variedad de patrones de respuesta laríngea aberrante.
Hasta la fecha, hay una escasez de estudios en la literatura que evalúen de forma sistemática y exhaustiva la epidemiología de la DL como un fenómeno comórbido en pacientes con asma. Sin embargo, los estudios individuales destacan la posible importancia de la DL, con estimaciones de prevalencia de hasta 75% de las personas con asma. Sin embargo, las diferencias en el diseño del estudio y las características de la población confunden una verdadera comprensión y apreciación de la relevancia de la LD comórbida en este contexto.
El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, revisar de forma sistemática la prevalencia de DL comórbida y caracterizar su relevancia para el control clínico estándar y las medidas de resultados en adultos con asma. Para mejorar la precisión en este contexto, se incluyeron sólo aquellos estudios que definieron la DL de acuerdo con una metodología objetiva; es decir, al visualizar el comportamiento glótico excesivo o inapropiado mediante el uso de un enfoque de diagnóstico basado en tomografía computarizada (TC) o laringoscópico en pacientes diagnosticados con asma. En este estudio, se utiliza DL para abarcar varios términos para la condición con una respuesta laríngea aberrante, incluidos DVC y OLI.
MÉTODOS
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de literatura para identificar estudios que tenían información relevante para abordar las siguientes preguntas de investigación: (1) ¿Cuál es la prevalencia de DL en pacientes adultos con asma? y (2) ¿La DL comórbida tiene un impacto en los marcadores clínicos de la enfermedad del asma, como la gravedad, el control y la calidad de vida del asma?
Se realizó una búsqueda sistemática de las bases de datos de PubMed, Embase y Biblioteca de Cochrane para artículos publicados en revistas revisadas por pares hasta junio de 2019. La estrategia de búsqueda se resume en la Tabla E1 (en el Repositorio en línea disponible en jacionline.org). De manera breve, los términos de búsqueda incluyeron palabras clave para asma y DL y sus diagnósticos diferenciales, que incluyen DVC, OLI, laringoespasmo y movimiento paradójico de las cuerdas vocales. El idioma no se restringió. El proceso de revisión siguió las recomendaciones de los Elementos de Reportes Preferidos para las Revisiones Sistemáticas y la declaración de Metaanálisis. El protocolo de estudio se registró en el Registro Prospectivo Internacional de Revisiones Sistemáticas (número de registro CRD42019119820).
Los estudios se incluyeron si cumplían con los siguientes criterios: (1) si especificaban los criterios utilizados de diagnóstico de asma, (2) DL definida de forma objetiva por visualización directa del movimiento laríngeo y (3) si reportaron la prevalencia o la relevancia clínica de la DL. Con respecto a los criterios de edad, se incluyeron los estudios que abarcaban una gama amplia de grupos de edad si los grupos consistían principalmente de adultos. Se excluyeron los estudios si (1) el diagnóstico de DL se basaba sólo en espirometría, cuestionarios o síntomas clínicos, sin visualización de la laringe; (2) la población no era relevante para el asma; (3) la población se limitaba sólo a niños; (4) no se reportó la prevalencia de DL o su asociación con los resultados del asma; (5) no hubo datos originales: o (6) eran duplicados. Se incluyeron resúmenes de congresos si reportaban suficiente información. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión entre los autores principales.
Extracción de datos
De todos los artículos incluidos, se extrajeron los siguientes resultados: diseño del estudio, región, año de publicación, características de la población, criterios diagnósticos de asma, resultados de la actividad del asma (gravedad, estado de control o calidad de vida específica para el asma) y criterios diagnósticos y prevalencia de DL.
Evaluación de calidad
No existe una herramienta aceptada de manera amplia para evaluar la calidad de los estudios de prevalencia basados en el paciente. Por lo tanto, se eligieron y modificaron elementos con respecto a la validez externa e interna de las herramientas de evaluación para estudios de prevalencia basados en población y estudios diagnósticos, los cuales incluían la justificación del tamaño de la muestra (‘‘¿Se incluyó una muestra consecutiva o aleatoria de pacientes?), criterios de selección apropiados (“¿El estudio evitó los criterios de inclusión y exclusión que podrían sesgar hacia la presencia o ausencia de DL?”), definición de caso (“¿Se utilizó una definición objetiva de caso [asma] en el estudio?”), y definición de resultado (‘‘¿Fue el instrumento de estudio que midió el parámetro de interés [DL] específico de manera suficiente?’’). Las discrepancias en la extracción de datos y la evaluación de la calidad se resolvieron mediante discusión entre los autores principales.
Análisis estadístico
La prevalencia combinada de DL se estimó mediante el uso de metaanálisis de efectos aleatorios para tener en cuenta las posibles heterogeneidades clínicas y metodológicas en los estudios observacionales. Como la prevalencia de DL puede variar entre los métodos de diagnóstico (por ejemplo, con o sin estimulación externa, con laringoscopio o TC de laringe), se realizó un análisis de subgrupos según el enfoque de diagnóstico utilizado. También se planificaron análisis de subgrupos adicionales de acuerdo con la definición de asma y las características del paciente. La heterogeneidad se evaluó primero mediante el uso de una inspección visual de diagrama de efectos y estadísticas I2. Los análisis de sensibilidad se consideraron para explorar más la heterogeneidad de acuerdo con las características del estudio. Se utilizó la asimetría del diagrama de embudo y las pruebas de Egger para evaluar el sesgo de publicación cuando era apropiado. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 colas, y un valor de P menor que 0.05 se consideró significativo de manera estadística. Todos los metaanálisis se realizaron con el programa MetaXL 5.3 (EpiGear Internacional Pty Ltd, Australia) y el módulo de metaanálisis de Stata (versión 15.1 [StataCorp, Estación Universitaria, Tex]; metabias).
RESULTADOS
De los 6085 estudios recuperados de forma inicial, se seleccionaron al final un total de 21 estudios con 1637 participantes. En la figura 1 se presenta un diagrama de flujo que describe el proceso de selección y la identificación detallada. En total, 18 estudios fueron trabajos completos y 3 estudios fueron resúmenes de congresos. En 16 estudios, la DL se identificó mediante el uso de endoscopia (laringoscopia o broncoscopia), mientras que 5 estudios utilizaron un enfoque basado en TC. Las características basales de los 21 estudios incluidos se resumen en las Tablas I y en la Tabla E2 (consulte el Repositorio en línea disponible en www.jacionline.org), agrupadas por métodos de diagnóstico. El diseño del estudio y la evaluación de la calidad de cada estudio se resumen en el Material Complementario y la Tabla E3 (los cuales están disponibles en el Repositorio en línea en www.jacionline.org). Todos, excepto dos, los estudios endoscópicos fueron de diseño prospectivo. El número de participantes en el estudio varió de 15 a 354. Las definiciones de asma utilizadas en cada estudio se resumen en la Tabla E2.
Evaluación basada en laringoscopia
Los estudios basados en laringoscopia se subdividieron mediante el uso de un desencadenante externo o agente de provocación para inducir o estimular la DL; en consecuencia, 10 estudios incluyeron maniobras de provocación al utilizar estímulos externos, mientras que 6 estudios no lo hicieron.
El ejercicio fue el estímulo utilizado con mayor frecuencia; otros estímulos incluyeron respiración profunda, fonación, jadeo, olfateo y exposición química. De los 6 estudios laringoscópicos que no utilizaron ningún desencadenante externo, 1 estudio definió el asma de acuerdo con evidencia objetiva de obstrucción variable de las vías respiratorias, mientras que los otros 5 se basaron en un diagnóstico médico de asma de acuerdo con los criterios de las guías internacionales.
Evaluación basada en TC
Un total de 5 estudios prospectivos describen la prevalencia de DL mediante el uso de un protocolo de TC configurado de forma específica (una metodología basada en 320 cortes), basado en la comparación con una población de control, para detectar el cierre laríngeo inapropiado o excesivo. En estos estudios, el número de sujetos de estudio varió de 9 a 155. Un total de 3 estudios reclutaron pacientes con asma de una clínica ambulatoria terciaria de asma grave, mientras que 1 estudio multicéntrico reclutó pacientes de clínicas generales o clínicas hospitalarias de asma, se utilizaron los criterios de la encuesta del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia para el diagnóstico de asma. Otro estudio reclutó de forma consecutiva pacientes de un departamento de emergencias durante una exacerbación de los síntomas (que requieren hospitalización). Todos los estudios de TC se realizaron sin el uso de estímulos desencadenantes externos y en la posición supina necesaria para la obtención de imágenes axiales.
Prevalencia de DL comórbida en pacientes con asma
En general, la prevalencia combinada de DL entre los pacientes con asma fue 25% (IC de 95% = 15%-37%; I2 = 96%), que oscila entre 0% y 75% (Figura 2). La prevalencia difería según la prueba de diagnóstico aplicada; los análisis de subgrupos revelaron prevalencia de menos de 4% (IC de 95% = 0%-10%; I2 = 90%) en los 6 estudios endoscópicos que no utilizaron un desencadenante externo, pero fue mucho mayor (38% [IC de 95% = 24%-53%; I2 = 90%]) en estudios que utilizaron un estímulo desencadenante externo cuando se midió el movimiento laríngeo, y de igual forma, fue alto en estudios de TC de laringe (36% [ IC de 95% = 24%-49%; I2 = 78%]). Se examinó un diagrama de embudo en 10 estudios endoscópicos con estímulos externos, lo que sugiere que el sesgo de publicación no era probable (ver Figura E1 en el repositorio en línea disponible en jacionline.org). La prevalencia de DL comórbida entre los controles no asmáticos se examinó en 2 estudios identificados en esta revisión y se encontró que era menos frecuente de forma significativa que entre los pacientes con asma (5% versus 0% 22 y 19.1% versus 5%, de forma respectiva).
Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar las fuentes de heterogeneidad en las estimaciones de prevalencia entre los estudios. El posible efecto de diferentes definiciones de asma (diagnosticadas de forma objetiva [de acuerdo con obstrucción reversible de las vías respiratorias o hiperreactividad] versus asma diagnosticada por un médico) se examinó mediante análisis de subgrupos de los 10 estudios endoscópicos en los que se utilizaron desencadenantes externos. Aunque la heterogeneidad fue grande y el número de estudios incluidos por subgrupo fue pequeño, la prevalencia agrupada no difirió en gran medida según la definición utilizada de asma (en 7 estudios de pacientes con asma diagnosticados de forma objetiva, la prevalencia agrupada fue 36% [IC de 95% = 22%-51%; I2 = 83%], y en 3 estudios de pacientes con asma diagnosticados por médicos, fue 42% [IC de 95% = 5%-84%; I2 = 96 %]) (Figura 3, A). La prevalencia difirió según las características del paciente (Figura 3, B); los 2 estudios que reclutaron pacientes referidos con sospecha de DL, revelaron una prevalencia mucho más alta de la condición (71% [ IC de 95% = 62% -79%; I2 = 0%]) que los otros, aunque no especificaron los indicadores clave que impulsan la sospecha clínica inicial de DL. En los estudios que abordan de forma específica la disnea de esfuerzo, 4 estudios de pacientes con asma encontraron una prevalencia mucho más baja (36% [IC de 95% = 24%-49%; I2 = 38%]) que los 2 estudios anteriores de pacientes con sospecha de DL, pero una prevalencia más alta que otros estudios de pacientes no seleccionados para disnea de esfuerzo (Figura 3, B). En los análisis de sensibilidad, se encontró que el diseño retrospectivo del estudio, la falta de criterios de exclusión del paciente o los criterios de diagnóstico menos específicos para DL podrían ser una fuente adicional de heterogeneidad en las estimaciones de prevalencia (Tabla III y ver Tabla E4 en el Repositorio en línea disponible en www.jacionline.org).
Nueve estudios proporcionaron información comparativa sobre la demografía entre pacientes con asma con y sin DL. Las proporciones de mujeres entre pacientes con asma, con y sin DL fueron 76% (IC de 95% = 69%-83%) y 74% (IC de 95% = 62%-84%), de forma respectiva (ver Figura E2 en el Repositorio en línea disponible en www.jacionline.org).
Asociaciones de DL comórbida con resultados de asma
Sólo 7 estudios reportaron alguna asociación entre la DL comórbida y los resultados del asma, como la gravedad del asma o el estado de control (consulte la Tabla E5 en el Repositorio en línea disponible en jacionline.org), y además, ninguno de estos estudios se diseñó de manera prospectiva para probar estas asociaciones. El metaanálisis no se pudo realizar aquí debido a la falta de similitud en las mediciones de evaluación. Seis estudios examinaron la relación entre la gravedad del asma (de diferentes clasificaciones) y DL; un estudio encontró una prevalencia un poco más alta de DL en pacientes con asma grave (intermitente, 41.7%; leve persistente, 75%; moderada persistente, 86.4%; y grave persistente, 84.6% [P =.03]). Sin embargo, se debe tener en cuenta que en el estudio retrospectivo hubo una prevalencia general muy alta de DCV (44 de 59 [74.6%]) y la mayoría de los pacientes con DL comórbida (33 de 44 [75%]) tenían asma de leve a moderada. Otros estudios, no reportaron ninguna asociación significativa con la gravedad del asma.
Cinco estudios compararon el estado de control del asma según la presencia de DL. Parsons y colaboradores reportaron un peor control del asma, medido por el Cuestionario de Evaluación de la Terapia del Asma, en pacientes con asma con DL comórbida. En el estudio de Low y colaboradores, la proporción de pacientes con puntajes en el Cuestionario de Control del Asma, 5 puntuaciones superiores a 1.5 fue mayor de forma significativa en pacientes con asma con DL que en aquellos sin DL (13 de 26 versus 13 de 65 [P=.01] ), pero la proporción de pacientes con puntajes de la prueba de control de asma inferiores a 16 no difirió según la presencia de DL (12 de 26 versus 29 de 65 [P= .81]). Otros tres estudios no encontraron diferencias significativas en los resultados del control del asma entre aquellos con y sin DL.
El impacto potencial sobre los síntomas específicos del asma se reportó en 7 estudios (consulte la Tabla E6 en el Repositorio en línea disponible en www.jacionline.org). Las escalas de medición de síntomas no se estandarizaron en la mayoría de los componentes, y por lo tanto, los resultados no pudieron agruparse. Sin embargo, hubo evidencia de una tendencia hacia más estridor o asfixia en pacientes con asma con DL que en aquellos sin DL.
DISCUSIÓN
La presente revisión sistemática y el metaanálisis demuestran que la DL es una comorbilidad común en pacientes adultos con asma, que afecta de forma aproximada a 1 de cada 4 de ellos. De hecho, la prevalencia aumenta aproximadamente a 1 de cada 3 cuando la evaluación se lleva a cabo con el uso de laringoscopia y la aplicación de un desencadenante externo o metodología de provocación, que se acepta como el “patrón referencial” para el diagnóstico de DL. Estas estimaciones de prevalencia alta se mantuvieron consistentes en el análisis de subgrupos de estudios basados en diferentes criterios de diagnóstico de asma y, en general, indican la necesidad muy fuerte de que los médicos consideren esta comorbilidad en la población asmática y también evalúen el impacto clínico posible de la DL.
Como esta revisión sistemática se centró solo en las poblaciones asmáticas, puede cuestionarse si la presencia de DL es anormal de forma verdadera. Sin embargo, 2 estudios identificados en esta revisión sistemática compararon la prevalencia de DL entre pacientes con asma y controles pareados y encontraron que la DL es más frecuente de manera significativa en pacientes con asma. Esta suposición se respalda por estudios en población general que indican que la prevalencia de la obstrucción laríngea inducida por el ejercicio se aproxima de 5% a 7%.
Este análisis reveló una diferencia en la prevalencia de DL según el tipo de metodología utilizada, donde la aplicación de desencadenante externo revela una prevalencia mayor de DL. Queda por determinar el mejor enfoque metodológico para el diagnóstico de DL y hay defensores tanto de un enfoque basado en laringoscopia como de técnicas basadas en imágenes. Además, otros argumentan que un diagnóstico verdadero depende de la presencia de síntomas simultáneos y la evidencia de cambio en los parámetros del flujo de aire. De manera cierta, la laringoscopia simple proporciona sólo una foto instantánea del comportamiento laríngeo, que en muchos casos puede permanecer normal por completo en el momento de la evaluación en un individuo que se encuentra bien. Por el contrario, se considera que la laringoscopia de reto (que utiliza desencadenantes externos como el ejercicio u otros desencadenantes ambientales) es más válida, aunque todavía no se acepta una guía de consenso internacional sobre cómo realizar la prueba de reto o el protocolo de exposición. De manera reciente, Hull y colaboradores describieron una laringoscopia continua durante el protocolo de provocación, pero el grado de exposición y las medidas de resultado aún no se aceptan.
Un objetivo secundario de este trabajo fue explorar el impacto de la DL en los resultados clínicos del asma, al evaluar medidas como las que abordan la gravedad y el control del asma. De manera desafortunada, fue imposible llegar a una conclusión firme en la presente revisión, debido a que el número de reportes y el tamaño de la muestra fueron pequeños y los resultados utilizados no fueron uniformes entre los estudios. Por lo tanto, se justifican estudios adicionales con suficiente poder para examinar esta asociación.
En cuanto a la clínica, la DL pareció ser más prevalente en algunos estudios en aquellos pacientes con enfermedad más grave y, como era de esperar, en pacientes que reportaron disnea de esfuerzo, estridor o asfixia (Figura 3, B y Tabla E6); por lo tanto, también se presume que la DL es más relevante para un subconjunto de pacientes con ciertas características clínicas o fenotipos, como la hipersensibilidad a los desencadenantes ambientales.
Está más allá del alcance de la presente revisión sistemática abordar los beneficios clínicos del tratamiento de la DL, pero de manera reciente se resalta que la DL debe considerarse una característica tratable en pacientes con trastornos crónicos de las vías aéreas. La inyección de toxina botulínica o la terapia de patología del habla y el lenguaje mejoraron los resultados del asma, como la prueba de control del asma o los puntajes de tratamiento en pacientes con asma con DL, y un enfoque multidisciplinario en equipo para la evaluación y el tratamiento de la DL parece ser efectivo. Además, en pacientes con tos crónica refractaria y DL, se demostró que la terapia de patología del habla es efectiva para controlar la tos. Los pacientes con DL son a menudo receptores de una carga significativa de tratamiento, que incluye ciclos sostenidos o frecuentes de corticoesteroides orales. Además, hay una superposición en la presentación clínica durante la exacerbación aguda, que confunde la selección correcta del tratamiento. Se sabe que la exposición repetida a corticoesteroides sistémicos aumenta el riesgo futuro de complicaciones como diabetes mellitus, osteoporosis o fracturas. Por lo tanto, la identificación y el control preciso de la DL mejorarán los resultados de salud a largo plazo en estos pacientes.
Se deben considerar varias limitaciones en la interpretación de los hallazgos. Primero, el número de estudios y pacientes incluidos fue pequeño a pesar del uso de una búsqueda bibliográfica rigurosa. Además, casi todos los estudios incluidos se realizaron en centros únicos, lo que puede limitar la generalización de los hallazgos. Existe la necesidad de un trabajo colaborativo de mayor alcance y un consenso mejorado con respecto al mejor enfoque diagnóstico. En segundo lugar, hubo una considerable heterogeneidad en el diseño del estudio, la definición de los resultados y las estimaciones de prevalencia. Se realizó un análisis de subgrupos y de sensibilidad para explorar posibles fuentes de heterogeneidad, pero la heterogeneidad no pudo investigarse de forma completa debido al número limitado de estudios incluidos. En tercer lugar, como todos los estudios incluidos tenían un diseño transversal, no se pudo evaluar ni suponer un efecto causal o una relación.
Por último, el sesgo de publicación no se pudo determinar por completo debido al número limitado de estudios incluidos en algunos subgrupos de pruebas de diagnóstico. Sin embargo, se trató de minimizar el sesgo de publicación al buscar literatura en otros idiomas diferentes al inglés y resúmenes de congresos. A pesar de estas limitaciones, este estudio tiene una fuerza única, ya que es la primera revisión sistemática sobre la prevalencia y el impacto clínico de la DL en pacientes con asma. También identificó lagunas de conocimiento en la comprensión de la DL en el contexto del asma.
De cierta manera, estos hallazgos apoyan la necesidad de más estudios prospectivos multicéntricos. Sin embargo, tales estudios son difíciles de forma inherente de planificar y realizar en parte debido a la falta de criterios diagnósticos como patrón referencialaceptados. Es prometedor ver el desarrollo de sistemas de evaluación objetiva para caracterizar el movimiento laríngeo y medidas validadas de resultado. También es una prioridad utilizar protocolos de provocación que sean confiables y precisos en la detección de DL, pero será importante evaluar la validez de este tipo de metodología.
En conclusión, la presente revisión sistemática y el metaanálisis sugieren que la DL es una comorbilidad común en adultos con asma. Ahora se necesitan más estudios para caracterizar mejor el impacto de la DL comórbida en el asma e investigar los posibles beneficios clínicos potenciales de detectar y controlar la DL en pacientes con asma.
Asthma and lower airway disease
Prevalence and impact of comorbid laryngeal dysfunction in asthma: A systematic review and meta-analysis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Wendy Jarely Santos Fernández Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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