Se utilizaron técnicas de agrupamiento o aprendizaje automático para identificar patrones longitudinales de los síntomas de la rinitis y cómo se relacionan con el asma y otras comorbilidades. Estos estudios combinaron información sobre la rinitis, el asma y la dermatitis atópica y se demostró que la rinitis crónica puede ser una afección solitaria o formar parte de un complejo de síntomas. La rinitis puede ser grave de forma particular en niños con un inicio temprano de los síntomas junto con el asma o como parte de un estado de multimorbilidad con sibilancias, eccema y sensibilización alérgica.
La rinitis es muy prevalente en niños de barrios urbanos con índices altos de pobreza. Casi todos los niños urbanos con asma tienen rinitis coexistente, que se asocia con asma difícil de controlar. La prevalencia alta de rinitis puede relacionarse con exposiciones adversas como el humo del tabaco, los contaminantes del aire y aeroalérgenos únicos de interiores como la cucaracha y el ratón. Sin embargo, los fenotipos de rinitis infantil y su historia natural, las relaciones con las exposiciones urbanas y los mecanismos moleculares son poco conocidos.
Para abordar estas brechas, se analizó la aparición de los síntomas de la rinitis y la sensibilización alérgica en la primera infancia en el estudio URECA (Ambiente Urbano y Asma Infantil) desde el nacimiento hasta los 11 años. A continuación, se identificaron los patrones de síntomas de rinitis estacional y perenne y se identificaron los factores de riesgo y las comorbilidades como la sensibilización alérgica y el asma. Por último, se probó la hipótesis de que los fenotipos longitudinales de rinitis se asociaban con distintos perfiles genéticos transcripcionales en las células epiteliales nasales a la edad de 11 años para proporcionar información sobre los mecanismos patogénicos de fenotipos específicos de rinitis.
METODOS
Reclutamiento y elegibilidad para el estudio
El diseño, los métodos y la población de estudio del estudio URECA se reportaron de manera previa a detalle. De forma breve, URECA es un estudio de cohorte de nacimiento iniciado en 2005 en las zonas urbanas de Baltimore, Boston, Nueva York y San Luis. El consentimiento informado se obtuvo del tutor legal en el momento de la inscripción prenatal y después del nacimiento. Los criterios de inclusión para la cohorte principal de familias embarazadas incluyeron tener al menos 1 padre biológico con antecedentes de asma, rinitis alérgica o eccema y residir en vecindarios donde al menos 20 % de las familias tenían ingresos por debajo del nivel federal de pobreza. Se reclutó una cohorte adicional de niños sin antecedentes parentales de enfermedades alérgicas o asma de los mismos barrios. Los criterios de elegibilidad para recién nacidos incluyeron una edad gestacional de > 34 semanas (los criterios de ingreso completos se enumeran en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Entre febrero de 2005 y marzo de 2007, se examinaron 2090 familias, 846 cumplieron con los criterios de elegibilidad y se inscribieron 609 recién nacidos al nacer, que incluyeron 560 niños con y 49 niños sin antecedentes parentales de enfermedades alérgicas o asma (ver Fig. E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Los datos se recogieron de manera principal de 485 parejas madre-hijo de la cohorte de nacimiento de URECA hasta la edad de 11 años.
Recolección de datos
Las visitas anuales del niño y de los padres al centro de estudio, a partir de 1 año, incluyeron cuestionarios sobre los síntomas nasales crónicos del niño, otros síntomas respiratorios y enfermedades alérgicas. Los cuestionarios maternos, incluidos los relativos al tabaquismo, el estrés y la depresión, se administraron de forma prenatal y anual durante los primeros 3 años de vida después del nacimiento del niño (consulte la sección Métodos de este artículo, el Repositorio en línea en www.jacionline.org). El nivel plasmático de cotinina en la sangre del cordón umbilical en el momento del parto se evaluó como un indicador de la exposición pasiva al humo del tabaco en el período prenatal. Se administraron cuestionarios de salud infantil posnatal a uno de los padres cada 3 meses hasta la edad de 11 años, se evaluaron las enfermedades respiratorias informadas por los padres y la exposición al humo en el hogar. La espirometría se realizó de forma anual con el formato de las guías de la American Thoracic Society a partir de los 36 meses de edad.
Las medidas antropométricas (talla y peso) se recogieron de forma anual. Las puntuaciones z del índice de masa corporal (IMC) ajustadas por sexo y edad se derivaron con el uso del programa de estándares de crecimiento infantil de la Organización Mundial de la Salud (Ginebra, Suiza). La flebotomía se realizaba de forma anual. La IgE sérica específica a aeroalérgenos (ImmunoCAP, Phadia, Uppsala, Suecia) para leche, huevo y cacahuate se midió de forma anual hasta los 3 años, luego a los 5 y 7 años. La cucaracha alemana se evaluó a las edades de 1 a 3, 5, 7 y 10 años. Se midió la IgE sérica específica para ácaros del polvo doméstico, perros, gatos, ratones y Alternaria a los 2, 3, 5, 7 y 10 años. La prueba de punción cutánea para 14 aeroalérgenos comunes (consulte los métodos de este artículo en el repositorio en línea) se realizó a las edades de 3, 5, 7 y 10 años. La sensibilización se definió como una roncha >3 mm o una IgE específica del suero de >0.35 kU/L para un aeroalérgeno. El porcentaje de sensibilidad aeroalergénica se definió como el número de pruebas positivas a aeroalérgenos (evaluadas mediante pruebas cutáneas o IgE sérica específica a aeroalérgenos) x 100 dividido por el número total de pruebas realizadas. Se midieron los recuentos de eosinófilos en sangre periférica y la IgE sérica total a los 1, 2, 3, 5, 7 y 10 años.
Las visitas domiciliarias para recolectar especímenes de polvo doméstico comenzaron después del nacimiento, con visitas a los 3 meses y en el segundo y tercer año de vida (consulte los métodos de este artículo en el repositorio en línea). Las muestras de polvo se analizaron en busca de proteínas alergénicas, incluidas Bla g 1 (cucaracha), Can f 1 (perro), Fel d 1 (gato), Der f 1 y Der p 1 (ácaros del polvo doméstico) y Mus m 1 (ratón) mediante ELISA multiplex (MARIA, Indoor Biotechnologies, Charlottesville, Virginia). Se calculó un índice que reflejaba la suma de la exposición a los aeroalérgenos a partir delos niveles de exposición a Bla g 1, Mus m 1, Can f 1 y Fel d 1, como se describió de forma previa . También se analizaron muestras de polvo para ergosterol, un componente de la pared celular de los hongos, se utilizó cromatografía de gases-espectroscopia de masas, y para endotoxina, un constituyente de la pared celular bacteriana, mediante un ensayo de factor C recombinante. Cuando quedaron suficientes muestras después del análisis de aeroalérgenos, las muestras de polvo se sometieron a un perfil de microbioma independiente del cultivo, se utilizó la secuenciación de ARN ribosómico 16S (consulte los métodos de este artículo en el repositorio en línea).
Expresión génica de células epiteliales nasales
Las células nasales se obtuvieron en la visita de 11 años con cepillados de la parte anterior del cornete inferior con un cepillo de citología (Cyto- Soft Cytology Brush CYB-1, #S7766-1A; Cardinal Health, Dublín, Ohio). Se extrajo y secuenció el ARN para analizar la expresión génica (ver los métodos de este artículo en el repositorio en línea).
Identificación de los fenotipos de rinitis
Cada año , desde el nacimiento hasta los 11 años, se determinaron los síntomas nasales de los niños de acuerdo con el informe de los padres (sí/no) de los síntomas nasales (secreción nasal, congestión nasal o estornudos frecuentes) presentes durante >2 días/semana en el último año. La suma de estos 3 síntomas nasales determinó una puntuación de síntomas nasales crónicos (0-3). Además, la rinitis estacional se definió como síntomas nasales que empeoraron (sí/no) en el otoño, la primavera o el verano o un informe de fiebre (consulte los métodos de este artículo en el repositorio en línea). Se utilizó un modelo de trayectoria de clase latente para identificar los subgrupos de los participantes en 4 trayectorias distintas de rinitis. Se utilizaron modelos mixtos multivariados de clase latente y métodos de máxima verosimilitud para ajustar los datos longitudinales de los síntomas nasales y la estacionalidad (como se definió en los párrafos anteriores) con modelos de 2, 3, 4 y 5 clases. Se examinaron varias medidas de rendimiento, se tuvo en cuenta el ajuste estadístico para determinar qué modelos de 2 a 5 clases eran los mejores. Junto con el consenso de los investigadores, se eligió la solución de 4 clases como la más adecuada para los fenotipos longitudinales. Tuvo uno de los criterios de información bayesianos y de Akaike más bajos de todos los modelos, lo que indica un buen ajuste, una probabilidad relativamente alta de clasificación correcta y suficientes participantes en cada clase para las comparaciones.
Asma y fenotipos respiratorios
El asma a las edades de 7 y 10 años se definió, como se informó en los párrafos previos, con un algoritmo preespecíficado que incluía el diagnóstico médico informado por los padres, los síntomas, el uso de la atención médica, el uso de medicamentos para el asma en el año anterior, la espirometría con reversibilidad y la hiperreactividad bronquial evaluada por la provocación con metacolina (Tabla E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org ).
Análisis estadístico
Las diferencias generales en las variables clínicas, de exposición temprana y de biomarcadores entre los fenotipos de rinitis se probaron mediante la prueba de chi cuadrada para las variables categóricas y la prueba F para las variables continuas. Debido a la naturaleza exploratoria de estos análisis, no se realizaron ajustes de comparación múltiple. Los análisis estadísticos se realizaron con el sistema SAS, versión 9.4 (SASInstitute, Cary, NC), y el sistema R para computación estadística (versiones 3.4.6 y 4.1.2; Fundación R, Viena, Austria). La significancia se estableció en un valor de 0.05 (P < .05) en todos los modelos. Para comprobar si los síntomas de la rinitis o la sensibilización alérgica eran lo primero en el desarrollo de la rinitis alérgica (sensibilización alérgica y síntomas de rinitis), se utilizó un modelo de Markov multiestado para estimar la intensidad de transición (o el riesgo instantáneo) de pasar de un estado a otro de rinitis alérgica. Cada intensidad de transición se estima con un modelo logarítmico-lineal con la edad como una covariable y un resultado binario para la sensibilización y los síntomas. La Fig. 1 muestra los 4 estados de rinitis alérgica (estado 1: ninguno; estado 2: sólo sensibilizado; estado 3: rinitis sola; y estado 4: ambos síntomas sensibilizados y de rinitis, es decir, rinitis alérgica) y las transiciones permitidas entre los estados. Todos los niños comenzaban en el estado 1 al nacer y podían entrar y salir de los estados 1, 2 y 3, pero una vez que un niño llegaba al estado 4, no se permitían más transiciones. Para comprobar si los síntomas de la rinitis preceden al desarrollo de la sensibilización a los aeroalérgenos, se comparó el riesgo de pasar de los estados 3 a 4 con el riesgo instantáneo de pasar del estado 1 al estado 2 (cociente de riesgo [HR]). Debido a que no se evaluó la sensibilización de los niños a los aeroalérgenos hasta los 2 años, mientras que la rinitis se evaluó a partir de la edad de 1 año, se agruparon los datos en grupos de edad de 2 años. Este análisis se llevó a cabo en R con el paquete de programa msm.
RESULTADOS
La población de estudio
De los 609 lactantes inscritos, 485 niños tenían 11 años de los datos longitudinales de rinitis. Por diseño, la población se compuso en su mayoría por individuos minoritarios (72.2 % afroamericanos, 19.8 % hispanos [en su mayoría dominicanos]), con altos índices de pobreza (Tabla I).
Análisis temporal de los síntomas de la rinitis incidente y sensibilización a los aeroalérgenos
De acuerdo con la presencia o ausencia de rinitis y sensibilización a aeroalérgenos desde el nacimiento hasta los 11 años, se definieron 4 estados temporales (Fig. 1) y se rastrearon las diferentes transiciones. Durante este tiempo, los niños que desarrollaron rinitis por primera vez tuvieron más probabilidades de sensibilizarse que los niños sin rinitis (HR: 1.45; IC 95 %: 1.04-2.22) (Fig. 1). Por el contrario, los niños que desarrollaron primero una sensibilización a los aeroalérgenos tuvieron menos probabilidades de presentar síntomas de rinitis que los niños sin sensibilización alérgica (HR: 0.32; IC de 95 %: 0.23-0.42). Estos resultados sugieren que los síntomas de la rinitis en los primeros años de vida son un factor de riesgo para la sensibilización alérgica, mientras que la sensibilización no predispone a adquirir síntomas de rinitis.
Fenotipos longitudinales de la rinitis infantil a los 10 años
Se utilizaron mediciones anuales de los síntomas de la rinitis crónica desde el nacimiento hasta los 11 años para identificar 4 fenotipos longitudinales de rinitis (Fig. 2, A). El grupo bajo/mínimo (n = 193, 40 %) tuvo síntomas bajos o nulos de rinitis crónica durante todo el período de estudio. El grupo de aumento tardío (n = 62, 12.8 %) tuvo síntomas bajos o nulos de rinitis crónica hasta los 6 años, pero los síntomas aumentaron de forma paulatina hasta los 10 años. El grupo con caracterissticas decrecientes (n = 102, 21 %) presentó los mayores síntomas de rinitis crónica durante el año 1, que disminuyeron a partir de entonces. El grupo persistente (n = 128, 26.4 %) presentó síntomas moderados a altos de rinitis que comenzaron temprano y continuaron durante toda la infancia. La Fig. 2 muestra que los patrones temporales de los síntomas de rinitis estacional (rinitis crónica con empeoramiento estacional o fiebre del heno) fueron similares a los de los síntomas de la rinitis crónica.
Relación de los fenotipos de rinitis con las características personales y familiares
Los antecedentes parentales de asma y fiebre del heno materna se asociaron de forma signitificativa con los fenotipos de rinitis (Tabla I). El grupo de rinitis persistente también tuvo una tendencia a tener menos hermanos mayores u otros niños en el hogar (P = .06). Otras características demográficas materno-infantil, factores de nacimiento y modo de parto no se relacionaron con los fenotipos de rinitis. Los grupos persistentes y persistentes decrecientes tuvieron valores más altos de IMC en la primera infancia (Fig. E2 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Exposiciones tempranas y fenotipos de rinitis
Varias exposiciones tempranas se relacionaron con los fenotipos de rinitis (Tabla II). Las puntuaciones de depresión materna prenatal y posnatal temprana, el número de resfriados en los primeros 3 años y los ciclos de antibióticos posnatales difirieron entre los grupos de rinitis. Estas medidas fueron más altas en los fenotipos de rinitis persistente y persistente decreciente. Por el contrario, la exposición a aeroalérgenos en el polvo doméstico al ratón y a los ácaros del polvo en los primeros años de vida fue más alta en el grupo de rinitis baja/mínima, y los niveles de exposición a endotoxinas fueron más altos en los grupos decrecientes persistentes y bajo/mínimo. El mismo patrón se encontró para la suma de las exposiciones a aeroalérgenos en el polvo doméstico. Hubo una tendencia para diferencias en la exposición prenatal al humo (tabaquismo prenatal materno y/o cotinina de la sangre del cordón umbilical; P < 0.10), que fue más alta en el grupo de rinitis persistente. La composición de la microbiota del polvo doméstico no se relacionó con los fenotipos de rinitis ni en general ni en el año 1 o 2 (P >.05). Sin embargo, a los 3 años, en un análisis transversal, la microbiota del polvo doméstico se relacionó de forma significativa con las puntuaciones de los síntomas de rinitis medidas de forma simultánea (ANOVA multivariante permutacional; n = 236, R2 = 0.005, P = .036). Se utilizó un enfoque de reducción de datos (SparCC) para identificar redes de coasociación bacteriana que pueden explicar esta relación. Dos de las 16 redes específicas bacterianas identificadas (FigE3, A en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org) fueron abundantes de forma principal en los grupos de fenotipos respiratorios después del ajuste por temporada y año de recolección de muestras de polvo (Fig. E3, B y C). La primera (red 5), compuesta por Lactobacillus, Faecalibacterium y Lachnospiraceae, se agotó en el fenotipo de rinitis persistente en comparación con el grupo de rinitis baja/mínima (modelo de efectos mixtos lineales ANOVA, P = .024) (Fig. E3, B). La segunda (red 16), compuesta de forma principal por Corynebacterium (modelo de efectos mixtos lineales ANOVA, P = .006) (Fig. E3, C), se incrementó en abundancia, de manera específica cuando se comparó con los fenotipos bajo/mínimo y aumento tardío de rinitis.
Fenotipos longitudinales de rinitis y biomarcadores T2
Se evaluó la asociación entre los fenotipos de rinitis y las mediciones longitudinales de biomarcadores tipo 2 (T2) y la prevalencia de alergia. Los eosinófilos en sangre, la IgE total y el porcentaje de la positividad a los aeroalérgenos analizados se asociaron de manera diferencial con los fenotipos de rinitis después de los 3 años (Fig. 3). Los biomarcadores T2 y la sensibilización alérgica fueron más altos en el fenotipo de rinitis persistente, seguido por el aumento tardío y la disminución persistente. Los biomarcadores T2 y la sensibilización alérgica fueron más bajos en la rinitis baja/mínima después de los 5 años. Hubo patrones similares para la sensibilización a los aeroalérgenos estacionales y perennes (Fig. E4 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Asociación de fenotipos de rinitis con comorbilidades
Se evaluaron las asociaciones de los fenotipos longitudinales de rinitis con comorbilidades comunes relacionadas con la alergia (eccema, sibilancias recurrentes, asma y reactividad de las vías respiratorias a la metacolina) (Tabla III). En comparación con la rinitis baja/mínima, todos los demás fenotipos tuvieron una mayor prevalencia de sibilancias infantiles recurrentes a los 3 años, diagnóstico de asma infantil a los 7 y 10 años (P < .001) y una mayor reactividad de las vías respiratorias a los 10 años (P = .008). El fenotipo de rinitis persistente tuvo el mayor porcentaje de edades de individuos con sibilancias recurrentes y asma y el menor PC20.
Asociaciones entre los fenotipos longitudinales de rinitis y la expresión genética de células epiteliales nasales
La secuenciación del ARN epitelial de las vías respiratorias nasales a la edad de 11 años estuvo disponible en 318 de los 485 participantes (66 %). Estos niños tenían características y representación de los 4 fenotipos de rinitis similares a los de toda la cohorte (Tabla E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), y la temporada de la muestra nasal fue similar para los niños en los 4 fenotipos de rinitis (no se muestran los datos). Hubo 1406 genes expresados de modo diferente entre los grupos de fenotipos, agrupados en 2 grupos distintos de redes de expresión génica (Fig. 4). El grupo 1 se enriqueció para una amplia colección de genes de respuesta inmunitaria innata y adaptativa (por ejemplo, IRF1, CASP1, STAT1, CD2, CD4, CD8, IL2RG) (Fig. E5, A en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), y el grupo 2 se enriqueció para genes canónicos de respuesta inmunitaria T2 (por ejemplo, IL13, CCL2, POSTN) (Fig. E5, B). Estos 2 factores de expresión génica tuvieron patrones de expresión diferentes de forma significativa entre los fenotipos de rinitis (Fig. 4). Todos los fenotipos de rinitis presentaron una mayor expresión de genes T2 canónicos (grupo 2) y una menor expresión de genes de respuesta inmune (grupo 1) en comparación con el grupo bajo/mínimo. Los fenotipos de rinitis persistente y de aumento tardío presentaron las diferencias más considerables en la expresión génica en comparación con la rinitis baja/mínima.
Se probó la correlación entre la expresión de las redes de genes de los grupos 1 y 2 entre los niños en cada uno de los fenotipos de rinitis (Fig. 4, D). La expresión de la red de genes del grupo 2 (enriquecida para los genes T2 canónicos) se asoció de manera inversa con la red de genes del grupo 1 (enriquecida para los genes canónicos de respuesta inmune innata y adaptada) (correlación de Pearson R = -0.726, P < .001), y esto fue cierto para los 4 fenotipos de rinitis.
DISCUSIÓN
Este estudio evaluó los patrones de rinitis crónica en niños con riesgo alto de enfermedad alérgica de familias que viven en barrios urbanos desfavorecidos durante los primeros 10 años de vida. El análisis de la tendencia temporal demostró que los síntomas de la rinitis a menudo comienzan temprano y son un factor de riesgo para la sensibilización alérgica posterior. Un análisis de conglomerados de datos longitudinales identificó 4 fenotipos de rinitis: persistente, persistente decreciente, tardío y bajo/mínimo. Estos fenotipos de rinitis se asociaron con diferentes factores de riesgo, patrones longitudinales de biomarcadores T2 y sensibilización alérgica, y patrones de expresión génica de células nasales a los 11 años. De manera interesante, los fenotipos de rinitis tenían una mayor expresión de genes T2, pero una menor expresión de genes antimicrobianos y otros genes de respuesta inmunitaria. Estas tendencias fueron pronunciadas en particular para el fenotipo de rinitis persistente.
Durante los primeros 11 años, 60 % de los niños de la cohorte URECA tuvierón algún tipo de rinitis crónica, que por lo general comenzaba temprano. Estudios previos identificaron la sensibilización alérgica como un factor de riesgo para el desarrollo de síntomas nasales crónicos. El análisis de tendencias temporales sugiere que los síntomas de la rinitis preceden con mayor frecuencia a la sensibilización alérgica en niños que luego desarrollan rinitis alérgica. Es posible que los resultados de este análisis sean diferentes porque se analizó esta tendencia temporal en la primera infancia.
Si bien los estudios observacionales como URECA no pueden establecer la causalidad, la rinitis en los primeros años de vida podría promover la rinitis alérgica con algunos mecanismos potenciales. En primer lugar, un factor predisponente, como una barrera epitelial alterada o una lesión epitelial crónica, podría promover síntomas seguidos de sensibilización alérgica. De modo alterno, la rinitis alérgica puede comenzar como un fenómeno local, y la inflamación persistente e intensificada de T2 en la superficie de la mucosa nasal podría conducir al final a una sensibilización alérgica sistémica detectable mediante pruebas cutáneas o séricas. La rinitis alérgica local, que consiste en la reactividad nasal al desafío aeroalergénico sin sensibilización sistémica, puede ser un fenotipo estable en adultos. Se necesitan estudios adicionales para determinar si la rinitis alérgica local en niños pequeños puede progresar a rinitis alérgica con sensibilización sistémica. Por último, los resfriados y los síntomas de la rinitis en los primeros años de vida, los cuales se correlacionaron, podrían conducir a un aumento de las prescripciones de antibióticos, que pueden alterar el microbioma intestinal y se relacionan con el asma infantil. Sin embargo, los estudios que relacionan el uso de antibióticos durante la infancia con la rinitis alérgica posterior obtuvieron resultados mixtos.
Se identificaron varios factores de riesgo para los fenotipos de rinitis. Por ejemplo, la rinitis persistente se asoció con atopia familiar, exposición prenatal al humo, depresión materna prenatal y posnatal, resfriados frecuentes, antibióticos en los primeros años de vida y menor exposición a aeroalérgenos comunes en interiores en el hogar. La cohorte de nacimiento Creciendo en Singapur Hacia Resultados de Salud (GUSTO) en Singapur identificó 4 trayectorias de rinitis similares a las de URECA que se basaron sólo en los síntomas desde el nacimiento hasta los 6 años. Esta cohorte no describió un fenotipo de aumento tardío, probablemente porque el seguimiento se limitó a los 6 años. Al igual que en URECA, descubrieron que los síntomas de la rinitis crónica comienzan ya en el primer año de vida. La cohorte GUSTO también encontró rinitis persistente asociada de modo fuerte con atopia.
El fenotipo de rinitis persistente URECA tuvo la puntuación z más alta de IMC. Estudios previos que evalúan la relación entre las trayectorias del IMC en la infancia y la rinitis alérgica en la infancia mostraron asociaciones mixtas, pero no se describieron las relaciones con los fenotipos de la rinitis. Los posibles mecanismos incluyen la obesidad, la remodelación inductora del epitelio de las vías respiratorias y el aumento de la secreción de moco.
En URECA, los niños con rinitis persistente tenían más probabilidades de tener comorbilidades como sibilancias preescolares y asma infantil. Se realizaron varios estudios a largo plazo sobre la rinitis en paralelo con otros factores como las sibilancias, el asma, eccema, biomarcadores atópicos y pulmonares. Por ejemplo, el consorcio de cohorte de nacimiento del Equipo de Estudio para la Investigación del Asma en la Primera Infancia (STELAR) determinó de manera reciente la presencia de eccema, sibilancia y rinitis desde la primera infancia hasta la adolescencia, y hubo una variación considerable en la aparición, remisión y persistencia de estos tres rasgos. Hubo una frecuencia baja de rinitis de inicio temprano, ya sea sola o combinada con sibilancias o eccema (“multimorbilidad”). El grupo de multimorbilidad no tenía un orden establecido de aparición (o “marcha atópica”) para la rinitis, el eccema y las sibilancias. La prevalencia de la rinitis aumentó con el tiempo y a menudo coexistió con sibilancias en los niños mayores. Por último, al igual que en este estudio, la rinitis crónica y la multimorbilidad se asociaron con la atopia, pero también ocurrieron sin sensibilización alérgica. Si bien los fenotipos específicos de rinitis no se describieron en STELAR, las relaciones entre las comorbilidades en estos estudios fueron similares a los hallazgos de este estudio.
De manera interesante, la exposición a los aeroalérgenos en los primeros años de vida fue mayor en el fenotipo de rinitis baja-mínima. Este hallazgo coincide con los informes previos de URECA de que la exposición a los aeroalérgenos en los primeros años de vida es mayor en los niños con un fenotipo respiratorio de atopia y sibilancias bajas, lo que sugiere que una exposición amplia a los aeroalérgenos en los primeros años de vida podría reducir los síntomas crónicos de las vías respiratorias en esta población desfavorecida. La relación entre la exposición a aeroalérgenos y el desarrollo de sensibilización y síntomas respiratorios es compleja y pueden influir múltiples factores como el tipo de alérgeno, el momento, el patrón, la dosis y la vía de exposición, así como la población estudiada.
El análisis de la expresión génica de las células epiteliales nasales a la edad de 11 años demostró que los fenotipos de rinitis se asocian con una mayor expresión de genes típicos de la respuesta inmunitaria T2 (por ejemplo, POSTN, IL13) y una reducción de la expresión de un grupo de genes implicados de forma general en las respuestas inmunitarias innatas (por ejemplo, IRF1, CASP1) y adaptativas (CD4, HLA-DRA). Ambos patrones fueron más pronunciados en el fenotipo de rinitis persistente. Mientras que el grupo de rinitis persistente y el grupo de rinitis de aumento tardío tuvieron grados similares de sensibilización alérgica a la edad de 10 años, el grupo de genes de respuesta inmune innata y adaptativa estaba más suprimido en el grupo de rinitis persistente. Se podría especular que si estos patrones de expresión génica se originaron más temprano en la vida, por ejemplo, durante los años preescolares, esto pudo predisponer al fenotipo de rinitis persistente a infecciones recurrentes y contribuir a los síntomas nasales crónicos en la primera infancia.
En general, hubo una fuerte relación inversa entre los grupos de genes enriquecidos para T2 y los grupos de genes enriquecidos para las respuestas inmunes innatas y adaptativas, y esta relación inversa fue independiente del fenotipo de rinitis. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran que la inmunidad T2 inhibe las respuestas antimicrobianas y que el tratamiento del asma alérgica con anti-IgE (omalizumab) disminuyó la frecuencia y la duración de las enfermedades virales. Además, los estudios de células epiteliales cultivadas de las vías respiratorias demuestran que las citocinas T2 pueden afectar las respuestas antivirales de las células epiteliales in vitro.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen la determinación prospectiva de los síntomas de la rinitis desde el nacimiento hasta los 11 años, lo que permite la identificación de los fenotipos longitudinales de rinitis infantil y los factores de riesgo en niños urbanos de alto riesgo. El análisis de las transcripciones nasales ayudó a validar los fenotipos y a proporcionar nuevos conocimientos que los relacionan con los patrones de expresión génica de las mucosas. Las limitaciones incluyen que el número de resfriados en los primeros 3 años de vida podría ser un factor de confusión para el reporte de síntomas de los padres que se utilizó para caracterizar los fenotipos longitudinales de rinitis; sin embargo, los cuestionarios trataron de distinguir entre los síntomas de la rinitis crónica y los síntomas del resfriado con preguntas sobre los síntomas que ocurrieron >2 días/semana durante el año anterior. Tampoco se tuvieron mediciones tempranas de la expresión génica de las células epiteliales nasales, eosinófilos o niveles nasales de IgE en los primeros años de vida para evaluar de carácter prospectivo las relaciones de desarrollo entre las respuestas inmunitarias T2, las respuestas antimicrobianas y los síntomas de rinitis. Por último, estos estudios se llevaron a cabo en niños de barrios urbanos desfavorecidos y en su mayoría con antecedentes parentales de enfermedades alérgicas o asma. Si bien el estudio de esta población es crucial debido a la alta prevalencia y morbilidad de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias, las relaciones pueden diferir en otros niños.
En conclusión, la rinitis crónica en niños urbanos es muy prevalente, además aparece de forma frecuente en las etapas tempranas de la vida y presenta diversas trayectorias asociadas con distintos factores de riesgo en la vida temprana y patrones de expresión génica del epitelio nasal más adelante en la infancia. Los hallazgos sugieren que intervenir en la primera infancia para inhibir las vías inmunitarias T2 o aumentar la expresión de genes seleccionados de la respuesta inmunitaria epitelial de las vías respiratorias podría ser prometedor en la prevención de la rinitis persistente.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Yoezer Zammir Flores Sayavedra Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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