La asociación entre asma y fibrilación auricular: revisión sistemática y metaanálisis

Results of subgroup analysis according to the evaluation of risk of bias.

La fibrilación auricular (FA) es una arritmia supraventricular caracterizada por una activación eléctrica auricular descoordinada. Es la arritmia sostenida más común en todo el mundo y se asocia con una mortalidad significativa en los pacientes e impacta la calidad de vida. Sin embargo, la fibrilación auricular puede ser asintomática y la primera manifestación clínica puede ser un accidente cerebrovascular si esta arritmia no se diagnostica antes. Por lo tanto, es importante reconocer cuáles son los grupos de pacientes que son más propensos a desarrollar FA para planificar estrategias de detección.

Las enfermedades respiratorias y la FA coexisten con frecuencia, pero la relación con el asma no está bien descrita. Los mecanismos propuestos incluyen una vía inflamatoria, de manera particular en la apnea obstructiva del sueño, que es una de las enfermedades respiratorias más frecuentes asociadas con la FA. Otras enfermedades respiratorias, como el asma, mostraron una asociación con la FA. En la actualidad se reconoce que la fisiopatología de la FA es muy heterogénea, al compartir con el asma una vía inflamatoria.

La inflamación sistémica puede conducir a la electrofisiología auricular y al remodelado estructural, lo que aumenta la vulnerabilidad a la FA. Los leucotrienos–mediadores inflamatorios producidos en los leucocitos–tienen efectos sistémicos y sus receptores se expresan en gran medida en el corazón. Además, los tratamientos para el asma, como los agonistas adrenérgicos beta-2, y la obstrucción de la vía aérea con hipoxemia se asociaron con un mayor riesgo de arritmias cardíacas, pero aún existen algunas dudas sobre esta relación.

El objetivo de la presente revisión sistemática fue evaluar la evidencia disponible sobre el riesgo de fibrilación auricular en pacientes con asma.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis, y se siguieron las recomendaciones PRISMA (Elementos de Informes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis) y “El Metaanálisis de Estudios Observacionales en Epidemiología”. El protocolo del estudio se registró en PROSPERO (CRD42020215707).

Fuentes de datos y estrategia de búsqueda

Los estudios con potencia de ser elegibles se identificaron mediante una búsqueda electrónica en bases de datos bibliográficas desde su inicio hasta diciembre de 2020 (MEDLINE por medio de PubMed, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y EMBASE). Los métodos de búsqueda utilizados se resumen en la Tabla Suplementaria 1. Además, se buscaron datos relevantes mediante la verificación de las listas de referencias de los estudios incluidos. No se aplicaron restricciones de fechas ni de idioma.

Criterios de elegibilidad

Para los propósitos de esta revisión sistemática, se consideraron elegibles todos los estudios longitudinales (prospectivos o retrospectivos) que reportaron el resultado de la fibrilación auricular tanto en pacientes con asma (definidos por signos/síntomas clínicos y/o pruebas funcionales, códigos administrativos o según lo definido por el médico/investigador) como en controles emparejados.

Selección de estudios y extracción de datos

Dos autores (BG y MA) examinaron de forma independiente el título y los resúmenes de las citas recuperadas en la búsqueda en la base de datos electrónica. Se obtuvieron los informes de texto completo de todos los estudios relevantes y los autores seleccionaron de forma independiente los estudios que se incorporaron en la revisión de acuerdo con los criterios de inclusión predefinidos. Las dudas y desacuerdos se resolvieron por consenso. Se registraron las razones de la exclusión de los artículos.

Siempre que estuvieron disponibles, los datos extraídos incluyeron: el diseño del estudio, la localización, el período de estudio, las características de los pacientes y de la población control, los resultados de interés y los ajustes de las estimaciones.

Resultado

La fibrilación auricular fue el resultado primario. Se definió como una taquiarritmia supraventricular con activación eléctrica auricular descoordinada y, en consecuencia, contracción auricular ineficaz, con actividad electrocardiográfica anormal (ausencia de ondas P e intervalos R-R irregulares). El diagnóstico realizado por el médico del paciente o el código administrativo correspondiente también fueron aceptables para la definición de la condición del paciente.

Riesgo de sesgo y metasesgos a nivel de estudio

Cada estudio se evaluó de forma independiente por dos autores (BG y MA) en cada uno de los dominios de sesgo contenidos en la herramienta ROBINS-E, de acuerdo con el algoritmo. Después, se realizó el juicio de riesgo global de sesgo. El sesgo de publicación se evaluó por medio del gráfico en embudo y la prueba de Egger.

Evaluación de la confianza en la evidencia acumulada

La evaluación de los resultados primarios se realizó y se utilizó el marco de Evaluación de la Calidad de la Evidencia y la Graduación de la Fuerza de las Recomendaciones (GRADE) con respecto al diseño del estudio, la calidad del estudio, la consistencia y la franqueza. Después, la evidencia agrupada se clasificó como de confianza muy baja, baja, moderada o alta.

Síntesis de datos

Se utilizó STATA 17.0 para derivar graficos de bosque y realizar análisis agrupados y pruebas relacionadas. Se realizó un metaanálisis de efectos aleatorios con el modelo de DerSimonian-Laird para estimar la razón de momios (OR) agrupada y los intervalos de confianza de 95 % (IC de 95 %). La heterogeneidad se definió como un valor de p < 0.10 en la prueba de Chi-cuadrada y la magnitud se reportó por medio de la métrica I2 y se consideró sustancial si I2 > 50 %. Se realizó una metarregresión para evaluar el impacto de la edad y el seguimiento.

Resultados

Estudios incluidos

La búsqueda en las bases de datos electrónicas arrojó 292 estudios después de la eliminación de duplicados. De ellos, 266 se excluyeron después de la selección de títulos y resúmenes y la evaluación del texto completo para 26 artículos. Se siguieron los criterios de inclusión y exclusión, y se incluyeron 7 estudios para su análisis (Fig. 1). Las principales razones para excluir los estudios fueron la falta de grupo control y la falta de evaluación del resultado de interés.

Descripción de los estudios

Todos los estudios tuvieron un diseño de cohorte prospectiva/retrospectiva. Se realizaron cuatro estudios en Europa, dos en América y uno en Asia. El tiempo medio de seguimiento fue de 9 años, con un rango de 1 a 15 años. En total, se incluyeron 1,405,508 pacientes. En la Tabla 1 se muestran las principales características del estudio.

Muchos estudios no reportaron sobre los factores de riesgo cardiovascular previos de los participantes incluidos (Tabla suplementaria 2). Los métodos de diagnóstico del asma se basaron de manera esencial en los sistemas de codificación y en el informe de los pacientes. Casi todos no mencionaron la gravedad del asma ni el tipo de medicamentos para el control del asma (Tabla suplementaria 3). El ajuste de los resultados por factores de riesgo cardiovascular se presentó en pocos estudios (Tabla suplementaria 4).

Riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo es grave, de manera principal debido al sesgo significativo en el dominio de los resultados de la medición (Tabla 2). Los métodos de diagnóstico del asma variaron desde el autoinforme hasta la detección mediante sistemas de codificación. En cuanto al diagnóstico de la FA, también se comprobó una importante heterogeneidad, ya que a menudo se basó en sistemas de codificación, pero en algunos estudios se requirió una monitorización ECG o Holter. El sesgo en la selección de los participantes se clasificó como grave en dos estudios–Carter et al y Marín-Pérez et al–ya que los participantes formaron parte de una población hospitalizada y de insuficiencia cardíaca, de manera respectiva, lo que puede influir en el riesgo y mejorar el diagnóstico de FA. Por otro lado, en estos dos estudios se aceptó que el riesgo en el resultado de la medición era bajo una vez que este tipo de poblaciones realizó ECG de forma regular.

Resultado: riesgo de fibrilación auricular

En el metaanálisis, el asma se asoció con un mayor riesgo de FA (OR 1.15; IC 95 %: 1.01-1.29) (Fig. 2). El análisis mostró una heterogeneidad estadística muy alta (I2 = 81 %). Se realizó un análisis de sensibilidad y se evaluó el resultado del metaanálisis con exclusión de cada estudio individual y el resultado se mantuvo consistente en cuanto a la dirección y magnitud del efecto, sin embargo, la significación se perdió con la exclusión de los estudios Cepelis et al, Chan et al y Martin-Pérez et al que puede considerarse un indicador de robustez (Fig. 3). También se realizó un análisis de subgrupos según la evaluación del riesgo de sesgo y los resultados entre riesgo de sesgo bajo y moderado o grave en diferentes dominios, como el sesgo de selección, la clasificación de las intervenciones y el resultado de la medición, fueron bastante consistentes (Fig. 4).

Los resultados de la metarregresión que analizaron el efecto de la edad y el seguimiento en los resultados no encontraron estimaciones significativas (p = 0.326 y p = 0.587, de manera respectiva) (Fig. 1 suplementaria). Sólo unos pocos estudios reportaron datos según la gravedad del asma y el tratamiento del asma.

La evaluación del gráfico de embudo y el resultado de la prueba de Egger (p = 0.89) sí sugirieron la existencia de un sesgo de publicación (Fig. 2 suplementaria).

Evaluación de la confianza en la evidencia acumulativa

Se aplicaron los criterios GRADE, la confianza en la evidencia fue muy baja, donde las razones de degradación se debieron de manera principal al riesgo de sesgo e imprecisión, Tabla complementaria 5.

Discusión

El análisis mostró que el asma se asoció de manera significativa con un mayor riesgo de FA, sin embargo, con una certeza muy baja según los criterios GRADE.

En la actualidad se reconoce que la fisiopatología de la FA es compleja y de forma probable se asocia a una enfermedad sistémica. El inicio y mantenimiento de esta arritmia supraventricular puede ser el resultado de la interacción entre un desencadenante y el sustrato, inducida por una remodelación eléctrica y estructural. La evidencia emergente sugirió mecanismos que iban más allá de la aurícula, al compartir con el asma una vía inflamatoria. La inflamación representa un desencadenante de la FA y también está implicada en su perpetuación. Diferentes citocinas inflamatorias median la función de los canales iónicos y la remodelación auricular. Se encontraron que importantes mediadores de la inflamación, como la proteína C reactiva y la interleucina-6, se elevan en pacientes con FA, e incluso se demostró su influencia en el éxito de la ablación de la FA.

Además, los tratamientos para el asma, como los agonistas beta 2 y la terapia con corticoesteroides, pueden modular de diferentes maneras el riesgo de arritmias cardíacas. Los agonistas del receptor beta 2-adrenérgico, como el salbutamol o el formoterol, tienen un efecto cronotrópico positivo y también disminuyen la refractariedad de los nodos auriculoventriculares, auriculares y ventriculares, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias supraventriculares y ventriculares. Por otro lado, se encontró que los corticoides son beneficiosos para la prevención de la aparición de fibrilación auricular en pacientes sometidos a cirugía cardíaca y procedimientos de ablación de FA, quizás debido a su actividad antiinflamatoria.

Se sugirió que la gravedad del asma como sustituto de la inflamación y el uso de agonistas adrenérgicos beta 2 pueden influir en la incidencia de FA. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos en el análisis no reportaron la gravedad del asma de los pacientes ni la medicación utilizada. En los pocos estudios que reportaron estos datos, hubo un riesgo mayor de FA en los participantes con asma no controlada (HR 1.74 [IC 95 %: 1.26-2.42]) (estudio de Cepelis et al); el asma persistente, definida como asmáticos que requieren medicamentos de control, pero no el asma intermitente, se asoció con un aumento de 1.5 veces en el riesgo de FA en Tattersall et al; en Chan et al, el tratamiento broncodilatador (con corticoesteroides y sin corticoesteroides) se asoció con un mayor riesgo de FA (OR 2.13; IC 95 %: 1.226-3.701, p = 0.007 y OR 2.849; IC 95 %: 2.48-3.273, p < 0.001, de manera respectiva). La asociación entre la FA y el uso de corticoides inhalados aún no está clara y una posible explicación de estos resultados es la relación entre el uso de estos fármacos y la gravedad del asma.

La fuerza de asociación entre el asma y la FA podría ser más débil debido a la heterogeneidad estadística y clínica entre los estudios incluidos, así como al riesgo de sesgo que impide una conclusión sólida. Se necesita más evidencia para establecer de manera sólida esta relación, que puede ser de gran valor en lo que respecta a la identificación de individuos con mayor riesgo en la comunidad y, por lo tanto, mejorar los programas de prevención y cribado para la detección temprana de FA y la prevención del accidente cerebrovascular. Estos estudios deberían ser capaces de proporcionar evidencia adicional sobre la magnitud de la relación entre el asma y los fármacos utilizados en el resultado de la FA.

Limitaciones

La revisión sistemática con metaanálisis tiene algunas limitaciones. El diagnóstico de asma fue heterogéneo en los estudios incluidos, varió los sistemas autoinformados y de codificación, y la evaluación de la fibrilación auricular también fue variable (monitorización de ECG o Holter y basada sobre todo en el sistema de codificación y los informes de los pacientes), lo que representa una fuente potencial de sesgo. El período de seguimiento osciló entre 1 y 15 años (tiempo medio de seguimiento de 7 años), lo que pudo influir en el resultado principal. Uno de los principales inconvenientes de la mayoría de los estudios, así como de esta revisión sistemática, es que la mayoría de los factores de riesgo de FA no se caracterizaron de manera adecuada, lo que no permite realizar más análisis exploratorios debido a la falta de datos (Tabla complementaria 2).

La confianza baja en la evidencia generada se reconoció por la evaluación GRADE, donde el riesgo de sesgo debido a la confusión y el riesgo de sesgo debido a la evaluación y medición de los resultados tienen un papel importante, y deben reconocerse en la planificación de estudios futuros.

Sin embargo, la mayoría de los resultados se ajustaron al menos a algunos de estos posibles factores de confusión, como el tabaquismo, el consumo de alcohol, la diabetes, el perfil lipídico, la hipertensión arterial, la obesidad y otras enfermedades cardiovasculares (Tabla suplementaria 4).

Conclusión

El riesgo de FA asociado a pacientes con asma aumentó de manera significativa. Sin embargo, se necesita más evidencia para apoyar esta asociación y aclarar los mecanismos etiológicos. La identificación de las personas con mayor riesgo de desarrollar FA podría facilitar los programas de cribado y el diagnóstico precoz. De acuerdo con los datos de este artículo, es aconsejable recomendar una atención especial en la evaluación clínica de los pacientes con asma, incluida una revisión sistemática de síntomas como palpitaciones, disnea y fatiga, así como una evaluación oportunista de la regularidad del pulso, para acelerar el registro del ECG (por ejemplo, ECG de 12 derivaciones o monitorización Holter).

Nogueira-Garcia, B., Alves, M., Pinto, F.J. et al. The association between asthma and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Sci Rep 14, 2241 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-023-50466-w

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario ¨Dr. José Eleuterio González¨ UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dr. C. Carlos Macouzet Sánchez Profesor

Dra. Hefzi Aranza Jiménez Luna Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor