El entorno intrauterino tiene un impacto crítico en el desarrollo de la salud del niño a lo largo de la vida temprana. Sin embargo, la patobiología mecanicista que subyace a esta relación aún no se comprende por completo. El ambiente que experimenta un feto en el útero resulta a partir de una interacción compleja entre la salud materna, la exposición y la genética. Como tal, el metaboloma, que refleja los “resultados netos” finales de las interacciones genéticas, transcriptómicas, proteómicas y ambientales, es ideal para explorar la influencia prenatal de una madre en la salud de su hijo.
La evidencia sugiere que el desarrollo del sistema respiratorio de un niño es susceptible de manera particular a perturbaciones durante el período prenatal, y es probable que exista una ventana crítica durante el desarrollo del sistema respiratorio que es más importante para el riesgo futuro de enfermedad respiratoria. Tanto la información en humanos como la experimental demuestran que una perturbación en el ambiente prenatal, de manera particular como un resultado de la exposición materna a xenobióticos, puede alterar el desarrollo del sistema inmunológico y la función posnatal. La reprogramación prenatal, por lo tanto, desempeña un papel clave en la incidencia de afecciones respiratorias como el asma en la descendencia.
El asma representa una carga importante para la salud pública, y la mayoría de los casos se originan en la vida temprana. A nivel mundial, es la enfermedad crónica más común en niños con prevalencia creciente, y como tal, es la causa de morbilidad y mortalidad considerables, en particular cuando el asma persiste hasta la edad adulta. Por lo tanto, mejorar la comprensión y la identificación de los componentes modificables dentro de las ventanas críticas del desarrollo prenatal podría apoyar a el descubrimiento de estrategias novedosas para mejorar el riesgo de enfermedades respiratorias infantiles y reducir la carga del asma en todo el mundo.
Dado el papel del metaboloma como un reflejo de la genética de la madre, el entorno y sus interacciones sobre el riesgo de asma de su hijo, y el hecho de que los elementos del metaboloma pueden modificarse mediante la dieta, la suplementación y otras intervenciones, la metabolómica representa la tecnología ideal para explorar la influencia del ambiente en el útero sobre el asma infantil. En este estudio, el objetivo es explorar cómo el metaboloma puede afectar el riesgo de asma en la descendencia, al aprovechar los pares madre-hijo del Ensayo de Reducción del Asma Prenatal con Vitamina D (VDAART).
2. Resultados
Un total de 685 parejas de madre-hijo de VDAART se eligieron para su inclusión en este estudio (Figura complementaria S1). De estos, 200 (29.2%) niños se clasificaron como con asma o sibilancias recurrentes a los tres años (para obtener una definición, consulte la Sección 4.2). Las madres de los niños que desarrollaron asma/sibilancias recurrentes eran más jóvenes que aquellas cuyos niños no lo hicieron (Tabla 1). Tenían niveles más bajos de vitamina D al inicio del estudio y en el tercer trimestre, y tenían más probabilidades de tener asma, y más probabilidades de ser de raza negra y en una categoría de menores ingresos y educación. Las madres de niños que no desarrollaron asma/sibilancias recurrentes tenían más probabilidades de vivir en San Diego.
En total, se midieron 632 metabolitos y las muestras de plasma basales y del tercer trimestre pasaron el control de calidad. La mayoría de estos metabolitos eran lípidos (52.8%) y aminoácidos (23.4%). En las muestras basales de plasma de la madre (10 a 18 semanas de gestación), 19 (3.0%) metabolitos se asociaron con asma/sibilancias recurrentes a los tres años en la descendencia (valor de p < 0.05) después de tener en cuenta las características maternas, incluida la edad basal, raza (blanca, negra, otras), estado del asma, nivel educativo, ingresos del hogar, semana de gestación inicial exacta, niveles séricos de vitamina D en el momento de la extracción de sangre, tratamiento de ensayo y lugar de estudio. Estos metabolitos fueron principalmente lípidos (n = 10) y xenobióticos (n = 5), y la mayoría (n = 14, 73.7%) se asoció de manera positiva con riesgo (Suplementario Tabla S1). Sólo un metabolito, 2-aminoadipato, un intermedio del metabolismo de la lisina, fue significativo en un ENT 90% (número efectivo de pruebas independientes que representan 90% de la varianza total en metabolitos, ver sección 4.4.) umbral (razón de Momios [OR]: 1.84, intervalo de confianza (IC) de 95%: 1.37; 2.47; valor de p = 5.24 x 10-5). En las muestras del tercer trimestre, un número mucho mayor de metabolitos, 62 (9.8%), fueron significativos (valor de p < 0.05) después de ajustar para el mismo conjunto de factores de confusión, y de nueva cuenta la mayoría de estos (n = 41, 66.1%) estaban en niveles más altos en aquellas mujeres cuyos hijos desarrollaron asma/sibilancias recurrentes (Tabla complementaria S2). De los 62 metabolitos, 35 eran lípidos, incluidos nueve metabolitos implicados en el metabolismo de los esfingolípidos. El más destacado, N-palmitoilglicina, una acilglicina, fue el único metabolito que alcanzó significancia en un umbral ENT de 90% (OR: 2.01, IC de 95%: 1.39, 2.91, valor de p = 2.10 x 10-4).
Sólo cuatro metabolitos se asociaron de manera significativa con el riesgo de asma en la descendencia al inicio y en el tercer trimestre. Niveles elevados del metabolito de la tirosina, la tiroxina (OR: 2.10; IC de 95%: 1.07; 4.12; valor de p = 3.21 x 10-2 al inicio; OR: 1.91; IC de 95%: 1.10; 3.33; valor de p = 2.26 x 10-2 en el tercer trimestre) y esfingomielina (d18: 2/24:1, d18:1/24:2) (OR: 2.01, IC de 95%: 1.06, 3.79, valor de p = 3.25 x 10-2 al inicio; OR: 2.12, IC de 95%: 1.10, 4.09, valor de p = 2.57 x 10-2 en el tercer trimestre) en las madres tanto al inicio como al tercer trimestre se asociaron con un mayor riesgo de asma en su descendencia. Dos xenobióticos, quinato y sulfato de 3-hidroxipiridina, los cuales se asocian con la ingesta de café, se asociaron de manera inversa con el riesgo de asma en ambos momentos. Los metabolitos relacionados con el café en el metaboloma materno parecen ser de particular importancia en el riesgo de asma en la descendencia. Otros dos metabolitos del café se asociaron de manera inversa con el riesgo en las muestras de referencia, la cafeína y la teofilina con importancia cercana en el tercer trimestre. La trigonelina (N’-metilnicotinato), que se sugiere como biomarcador del consumo de café, fue significativa en el tercer trimestre, y en el límite significativo al inicio del estudio (Figura 1, Tablas complementarias S1 y S2).
Surgió un patrón similar para los metabolitos de los esteroides (Figura 1). Aunque diferentes metabolitos fueron significativos en los dos puntos medidos de tiempo, los niveles maternos más elevados de metabolitos de esteroides a lo largo del embarazo se asociaron con mayor riesgo del asma infantil. Sólo el cortisol pareció tener una asociación inversa en el tercer trimestre (OR: 0.58; IC de 95%: 0.37; 0.89; valor de p = 1.38 x 10-2).
Dadas las diferencias de sexo conocidas en el asma infantil, se estratificaron los resultados por sexo del niño. Entre 358 niños, 121 (33.8%) desarrollaron asma/sibilancias recurrentes a los 3 años, mientras que 79 de las 327 niñas (24.2%) lo hicieron. En la población total, la asociación más fuerte con el asma de la descendencia fue con el metaboloma del tercer trimestre, que fue más evidente para la biosíntesis de esfingolípidos (Figura 2), y hubo pocos metabolitos comunes entre los dos puntos de tiempo en ambos sexos. En ambos puntos de tiempo, hubo asociaciones más significativas entre las niñas que entre los niños; 32 (complementario Tabla S3) versus 23 (Tabla complementaria S4) para la línea basal y 52 (Tabla complementaria S5) versus 47 (Tabla complementaria S6) para el tercer trimestre. Las direcciones del efecto tendían a ser consistentes entre los sexos incluso si un dado metabolito no alcanzó significancia en uno o el otro.
Para explorar más a fondo el papel potencial del sexo de la descendencia como un modificador potencial del efecto, se buscaron interacciones con los niveles de metabolitos maternos en el riesgo de asma infantil. Una gran cantidad de metabolitos demostró una interacción significativa en ambos puntos de tiempo (Tablas complementarias S7 y S8). Si bien los metabolitos exactos diferían, ambos mostraron un papel para el metabolismo de triptófano y xantina. Entre los metabolitos del triptófano, quinurenina y el quinurenato parecieron interactuar de manera estadística con el sexo de la descendencia. Entre los metabolitos de la xantina, la teobromina demostró una interacción significativa con el sexo tanto en la línea basal (valor p de interacción = 7.72 x 10-3) y tercer trimestre (valor p de interacción = 3.76 x 10-2). Se asoció de manera inversa con el riesgo en la descendencia femenina, pero se asoció de manera positiva (y no significativa) con el riesgo en la descendencia masculina. Como la cafeína y la teofilina, la teobromina es un alcaloide de xantina y es uno de los metabolitos de la cafeína. Otro metabolito del metabolismo de la xantina, 3-metilxantina, también demostró una interacción significativa en ambos puntos de tiempo. Mientras que la cafeína, la teofilina y el 1,7-dimetilurato demostraron importantes interacciones sólo en el tercer trimestre.
3. Discusión
Si bien hay un número creciente de estudios que investigan el papel del metaboloma en el asma, hasta la fecha, ninguno considera el impacto del metaboloma global materno durante el embarazo sobre el riesgo de asma en su descendencia. La hipótesis de los orígenes del desarrollo afirma que el ambiente intrauterino tiene un impacto en el desarrollo fetal y en la salud en la niñez. La salud, la exposición y la genética materna influyen en ese entorno y se reflejan en su perfil metabolómico, que es representativo de su estado fisiológico durante el embarazo. Existe un cuerpo creciente de literatura que demuestra que el metaboloma durante el embarazo se asocia con los resultados del recién nacido, como el peso al nacimiento, el estatus de pequeño para la edad gestacional e hiperinsulinemia. Dado que se sabe que el ambiente intrauterino es crucial para el desarrollo de la salud respiratoria, y que el asma es un trastorno de todo el sistema que se refleja en el metaboloma, en este estudio, el objetivo fue determinar si el metaboloma materno se asocia con el riesgo de asma vitalicia o sibilancias recurrentes y cómo lo hace.
Se estudiaron 685 pares de madre e hijo de VDAART, un ensayo de suplementación con vitamina D prenatal para la prevención del asma. Se elaboró un perfil del metaboloma en las muestras de plasma de las madres recolectadas en dos momentos durante el embarazo, en el reclutamiento del estudio/basal (10-18 semanas de gestación) y en el tercer trimestre (32 a 38 semanas de gestación). Luego se buscaron los metabolitos en estos dos tiempos que se asociaron con el riesgo de asma/sibilancias recurrentes a los tres años en la descendencia. Los resultados indicaron que los componentes plasmáticos del metaboloma, que pueden considerarse un representativo para el ambiente intrauterino, se asocian con el riesgo de asma en la descendencia. Estos componentes de los metabolitos son muy diferentes al inicio del embarazo en comparación con el tercer trimestre, aunque en muchos casos, se involucraron en las mismas vías y procesos biológicos. Tal vez esto no sea de esperarse, ya que se sabe que el ambiente en el útero durante el embarazo tiene diferentes efectos sobre el desarrollo fetal. Quizás como era de esperar, hubo una mayor relación entre el metaboloma materno en la última etapa del embarazo y el asma en la descendencia.
Los hallazgos en este estudio, basado en la sangre, apoyan el rol de la dieta materna en la asociación entre el metaboloma materno y el asma de la descendencia. Se identificó un número significativo de impactos tanto en la línea basal como en el tercer trimestre y estos metabolitos son del café o se correlacionan con la ingesta de café, incluida la cafeína, la teofilina, el quinato, la trigonelina y el sulfato de 3-hidroxipiridina. De manera interesante, la Organización Mundial de la Salud recomienda limitar la ingesta de café durante el embarazo, ya que se asocia con parto prematuro, peso reducido al nacer y pérdida del embarazo. Sin embargo, los efectos protectores observados de los metabolitos del café en este estudio están en línea con la evidencia que sugiere una posible asociación inversa entre el consumo de café durante el embarazo y asma en la descendencia. Estos efectos protectores pueden relacionarse con las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la cafeína, o su capacidad para aumentar la expresión de la proteína surfactante (PS)-B, que es crucial para la función fisiológica del surfactante pulmonar. La teofilina también demuestra propiedades antiinflamatorias y de manera previa se utilizó como broncodilatador, aunque su uso ahora se descontinuó en gran medida debido a los efectos secundarios asociados. De manera desafortunada, no se cuenta con información sobre el consumo de café de las madres en esta cohorte, y es posible que estos metabolitos vinieran de otras fuentes, como el chocolate o el té, pero estos hallazgos sugieren que existe una justificación para explorar los efectos del café y sus metabolitos durante el embarazo en la salud de la descendencia. Común al tema de la inflamación, el más destacado en el metaboloma basal materno el 2-aminoadipato, se implicó de manera previa en la diabetes tipo 2, como un producto de oxidación de la lisina por la mieloperoxidasa en procesos inflamatorios, mientras que la N-palmitoilglicina (más destacada en el metaboloma materno del tercer trimestre) puede estimular la producción de óxido nítrico, que participa en la fisiopatología del asma.
La evidencia adicional de que el metaboloma materno puede influir en el asma infantil proviene del vínculo conocido entre la dieta materna y el asma infantil. En particular, se hipotetiza que la dieta materna, y los metabolitos bacterianos influenciados por la dieta, pueden afectar el asma por medio de la transcripción alterada de ciertos genes FOXP3 en el pulmón, que se asocian con el desarrollo y la función de las células T reguladoras y se sabe que afectan el desarrollo del asma. Una ingesta alta de fibra puede ser protectora de manera especial debido al exceso resultante de generación de acetato, el metabolito predominante producido a partir de la fibra por bacterias intestinales y el ácido graso de cadena corta más abundante en el cuerpo. Se cree que esto puede deberse a su capacidad para regular la función de regulación de T células. Dentro de la cohorte VDAART, se reportó de manera previa que las madres con niveles intestinales más altos de ácido acético, a partir del cual se forma el acetato, en su tercer trimestre tenían menos probabilidades de tener descendencia con asma/sibilancias recurrentes, y que la abundancia de ácido acético surgió de las interacciones entre la fibra dietética y la composición de su microbioma.
También se identificó un papel importante para los esteroides. A excepción del cortisol, los mayores niveles de esteroides maternos, de manera particular los esteroides de pregnenolona, se asociaron con mayor riesgo de asma en la descendencia. Dado que las madres VDAART se reclutaron de acuerdo con la condición de tener asma, eccema o rinitis alérgica, esto es de particular interés. Los corticoesteroides administrados por vía oral o por inhalación son un tratamiento de primera línea para el asma, debido a sus propiedades antiinflamatorias que actúan para reducir el edema de la mucosa y la hiperreactividad bronquial para aliviar así los síntomas agudos y prevenir el daño estructural a los pulmones. La asociación positiva entre los esteroides y la descendencia en el asma es, por lo tanto, algo contrario a la intuición, aunque se observó una relación inversa con el cortisol que concuerda con otros estudios. La relación entre los esteroides en el metaboloma de la madre y el asma en la descendencia pueden ser compleja debido a que el embarazo es un período transitorio de hipercortisolismo, ya que la liberación de la hormona corticotropina derivada de la placenta (CRH) aumenta de manera progresiva en la circulación materna, lo que resulta en un aumento de los niveles de cortisol circulante. Esto es evidente en especial durante el tercer trimestre, lo que puede explicar los diferentes resultados para el cortisol en este período de tiempo en comparación con la línea basal.
Además, se observó que diez esfingolípidos del tercer trimestre se asociaron de manera significativa con el riesgo de asma o sibilancias recurrentes en la descendencia, entre los cuales ocho son esfingomielinas. Un cuerpo de trabajo que va en aumento respalda un papel para el metabolismo de los esfingolípidos en el asma y la mala salud respiratoria. Los esfingolípidos son elementos estructurales clave en las membranas celulares y moléculas de transmisión de señales esenciales para múltiples funciones celulares incluidas las respuestas inmunes, debido a su capacidad para formar múltiples enlaces de hidrógeno con otras moléculas. Los esfingolípidos y el mediador clave del metabolismo de los esfingolípidos, la esfingosina-1-fosfato se relacionan con el asma debido a sus acciones en la hiperreactividad de las células del músculo liso de las vías respiratorias, la inflamación pulmonar y la activación de las células cebadas. Las esfingomielinas representan los esfingolípidos dominantes en la membrana de los mamíferos y se involucran de manera particular en la regulación de la endocitosis y la captación de ligandos mediada por receptores, y en las funciones del canal iónico y la función del receptor acoplado a la proteína G. Las esfingomielinas se asociaron de manera positiva con el riesgo, lo que está de acuerdo con el trabajo que demuestra que los niños con asma alérgica tenían niveles más altos de esfingomielinas que los controles. Aunque de manera interesante, este mismo estudio encontró que los niños con asma no alérgica tenían menos esfingomielinas que los controles. La N-palmitoil-esfingadienina (d18:2/16:0), que es una base diénica de cadena larga de esfingomielinas plasmáticas humanas y la esfinganina-1-fosfato, un intermedio en el metabolismo de los esfingolípidos se asociaron de manera inversa con el riesgo en este estudio. Se reportó que la síntesis de novo de esfingolípidos se reduce en niños con asma. Estos hallazgos pueden ser un reflejo de la complejidad de metabolismo de esfingolípidos, donde las conversiones entre ceramidas y diferentes subclases de esfingolípidos puede ser posible.
Hubo una serie de limitaciones para estos análisis. El perfil de metabolómico para las muestras basales y del tercer trimestre se realizó en dos puntos diferentes del tiempo. Dada la naturaleza relativa del perfil metabolómico no dirigido, no se lograron combinar. Esto significa que no se lograron comparar o rastrear de manera directa los niveles de los metabolitos de interés durante el embarazo. No se recopiló información sobre el estado de ayuno en la recolección de plasma. Tampoco se calculó el nivel de estos metabolitos en el líquido amniótico o en el feto pero si de manera indirecta en la sangre materna. Por último, la mayoría de los metabolitos no se sometieron a una corrección estricta para múltiples pruebas, y existe la posibilidad de hallazgos falsos positivos. No obstante, este estudio, que se llevó a cabo una cohorte madre-hijo, amplia y bien caracterizada, incluida una población multiétnica, es el primero de su tipo en estudiar el metaboloma materno y asma infantil, y como tal, debe considerarse como generador de hipótesis. Investigaciones adicionales en poblaciones independientes con datos metabolómicos de etapas similares del embarazo se justifican para explorar más a fondo los datos significativos, que tienen una relación plausible de manera biológica con el desarrollo de asma/ sibilancias recurrentes.
4. Materiales y métodos
4.1 Sujetos de estudio
El Ensayo de Reducción del Asma Prenatal con Vitamina D (VDAART) fue un estudio doble ciego de diseño paralelo realizado en tres sitios de estudio en los Estados Unidos. (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00920621), para determinar si la suplementación prenatal con vitamina D reduce el riesgo de asma en la descendencia. Los detalles sobre la justificación del estudio, el diseño, métodos, y los resultados se publicaron en otra parte. De manera breve, entre octubre de 2009 y julio de 2011, VDAART reclutó a mujeres embarazadas no fumadoras de entre 18 y 39 años que tenían antecedentes de asma, eccema o rinitis alérgica, o cuya pareja (padre biológico de el niño) tenía antecedentes de estas condiciones. A las 10-18 semanas de gestación, 440 mujeres se aleatorizaron a 4000 UI de vitamina D al día, mientras que 436 mujeres se aleatorizaron a placebo (ambos brazos también recibieron multivitamínicos prenatales diarios que contenían 400 UI de vitamina D). El resultado de interés fue la medida compuesta de asma o sibilancias recurrentes a la edad de tres años como se describió de forma previa. Las juntas de revisión institucional en cada Centro Clínico participante y el Centro de Coordinación de Datos en Brigham y el Hospital de la Mujer aprobaron los protocolos para el ensayo, se obtuvo un consentimiento informado de las mujeres embarazadas en la visita de enrolamiento que cubre el análisis de datos tanto primarios como secundarios. El análisis actual incluyó a mujeres con datos metabolómicos plasmáticos en dos momentos: estudio basal (10-18 semanas de gestación) y tercer trimestre (32-38 semanas de gestación), y sus niños, lo que resulta en un tamaño de muestra final de 685 parejas madre-hijo.
4.2. Asma o sibilancias recurrentes a la edad de tres años en niños
El resultado primario del presente análisis, asma infantil o sibilancias recurrentes a los tres años, se definió de la misma manera que el criterio de valoración principal del ensayo. Es la combinación de asma, definida como un reporte de los padres de asma diagnosticada por un médico, y sibilancias recurrentes, definidas como un reporte de los padres de sibilancias recurrentes en los tres primeros años de vida, donde éstas son con una ocurrencia de al menos una de las siguientes cinco condiciones: (1) reporte de los padres de sibilancias después del segundo cumpleaños del niño con al menos un reporte de sibilancias antes del segundo cumpleaños; (2) reporte del uso de medicamento controlador del asma por parte del niño (inhaladores o nebulizadores de esteroides, modificadores de leucotrienos o pastillas o líquidos de esteroides) después del segundo cumpleaños, con un reporte de sibilancias antes del segundo cumpleaños; (3) dos o más reportes distintos de padres de sibilancias después del segundo cumpleaños; (4) uno o más reportes de padres de sibilancias y el uso de medicamentos para el control del asma en distintas visitas, ambos después de la segundo cumpleaños; o (5) dos o más reportes distintos de uso de medicamentos para el control del asma después del segundo cumpleaños.
4.3. Datos de la metabolómica
Los perfiles metabolómicos globales de las madres VDAART se obtuvieron con cromatografía líquida (UPLC) junto con espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en Metabolon Inc. y un enfoque no dirigido. Se recolectaron muestras de sangre en tubos con EDTA y se centrifugaron a 2000 RPM a 4°C, después de lo cual se separó el plasma y se almacenó a 80°C hasta su procesamiento. Durante el procesamiento de datos y el control de calidad, se imputaron los valores de metabolitos faltantes y se reemplazaron con la mitad del valor más bajo observado en todas las muestras para cada metabolito. Las características del metabolito se transformaron luego en log-10 y la escala de Pareto. Seiscientos treinta y dos metabolitos conocidos y comunes en ambos puntos del tiempo en el embarazo, menores o iguales a 30% antes de la imputación, se incluyeron para su análisis. El proceso de análisis metabolómico, el procesamiento de datos y el control de calidad se detallan en el archivo complementario. Debido a que el perfil metabolómico basal y las muestras del tercer trimestre se realizaron por separado, los datos cuantificados de manera relativa no pudieron combinarse.
4.4 Análisis estadístico
Se resumieron las características de las madres VDAART con datos metabolómicos tanto basales y en el tercer trimestre según si sus hijos desarrollaron asma o sibilancias recurrentes a la edad de tres años. La significancia bivariada se probó con la prueba de chi-cuadrada para variables categóricas y la prueba t de dos muestras para variables continuas. Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar las asociaciones entre los metabolitos plasmáticos maternos (como variable independiente) y el estado de asma infantil o sibilancias recurrentes a los tres años (como variable dependiente), para ambos momentos en el embarazo, de manera respectiva, ajustados para posibles factores de confusión. Los posibles factores de confusión se seleccionaron según la literatura científica al considerar sus relaciones causales con los metabolitos y con riesgo de asma infantil o sibilancias.
Los modelos primarios ajustados para las características maternas, incluida la edad al inicio del estudio, la raza (blanca, negra, otros), estado del asma (sin asma, asma controlada, asma no controlada durante las visitas prenatales), nivel educativo (graduado universitario o superior, alguna universidad, escuela secundaria o escuela técnica, menos que la escuela secundaria), ingresos familiares (<$30,000, $30,000-$74,999, $75,000-$99,999, $100,000, prefiero no contestar/desconozco), semana gestacional de referencia basal exacta, niveles en sangre de vitamina D en el momento de la extracción sanguínea, el tratamiento en el ensayo y el lugar del estudio (Boston, San Luis, San Diego). Se ejecutaron modelos adicionales para estratificar por sexo del niño (femenino/masculino) para evaluar el efecto de modificación potencial, y ajustar por el mismo conjunto de factores de confusión potenciales.
También se examinó la existencia de interacciones con el sexo infantil al incluir la interacción términos en los modelos de regresión logística. Para tener en cuenta las comparaciones múltiples al tomar en consideración la correlación alta entre los metabolitos que existen dentro de las vías interconectadas, se aplicó el enfoque del número efectivo de pruebas independientes (ENT), se exploró un umbral de ENT90% (que representa 90% de la varianza total en metabolitos; los umbrales de valor p correspondientes fueron 3.07 x 10-4 en la línea basal y 3.05 x 10-4 en el tercer trimestre). Todos los análisis se realizan en R versión 3.6.3.
5. Conclusiones
En este estudio, se identificaron varios metabolitos en el metaboloma materno, incluidos los implicados en el metabolismo del café, los esteroides y los esfingolípidos, que pueden asociarse con el riesgo de asma en la descendencia (Figura complementaria S2). La mayoría de estos metabolitos, así como otros de interés en este estudio, como el triptófano, se asociaron de manera previa con el asma. Este trabajo sugiere que los metabolitos asociados con el estado de asma también pueden actuar como impulsores del desarrollo de asma durante el período prenatal. Estos resultados pueden ayudar con el desarrollo de estrategias preventivas prenatales para disminuir la incidencia del asma infantil.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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