1 | INTRODUCCIÓN. Los coronavirus (CoV) son virus con envoltura y una cadena positiva de ARN que pertenecen a la gran subfamilia Coronavirinae, que pueden infectar mamíferos y varios otros animales. Se conocen siete CoV que causan enfermedades en humanos y pueden dividirse en CoV de patogenicidad baja y alta. Cuatro CoV de patogenicidad baja, 229E, NL63, OC43 y HKU1, causan enfermedades leves y son endémicos a nivel mundial. Se denominan CoV similares al síndrome respiratorio agudo no grave (SARS). Durante los últimos 18 años surgieron tres nuevos CoV zoonóticos muy patógenos, que pueden causar brotes y enfermedades humanas letales. El coronavirus del SARS (SARS-CoV), ahora llamado SARS-CoV-1, se descubrió en noviembre de 2002 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) en junio de 2012, ambos causaron brotes locales y se contuvieron antes de causar una pandemia. El SARSCoV-2 se identificó en diciembre de 2019 después de secuenciar muestras clínicas de un grupo de pacientes con neumonía en Wuhan, China (Figura 1).

La enfermedad causada por el SARS-CoV-2 se denomina enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Desde su primer reporte en diciembre de 2019 en Wuhan, China, el COVID-19 se declaró pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de marzo de 2020 y continuó la propagación de manera agresiva por todo el mundo al infectar más de 3 millones de casos confirmados. Se identificaron tres variantes centrales del virus actual que difieren en su secuencia de aminoácidos, a saber, A, B y C. El tipo ancestral A y el tipo mutado C se encuentran en proporciones significativas fuera de Asia oriental, de manera principal en Europa y en el Estados Unidos. El tipo B que mutó y se diseminó es el tipo más común en el este de Asia. Se necesita un monitoreo continuo de las mutaciones del virus aislado mediante la secuenciación del genoma para monitorear con precisión el desarrollo de la pandemia. Mil doscientos veintiuna (13-3%) de 9199 personas dieron positivo al SARS-CoV-2 en Islandia. Muchos de los participantes, 86.1%, visitaron áreas designadas como de riesgo alto a fines de febrero (China y las regiones montañosas de los Alpes en Austria, Italia y Suiza). Los dos haplotipos más comunes en Islandia son A2a3a y A2a2 después de la secuenciación de 643 de las 1221 muestras positivas de ARN. El haplotipo A2a2 se observó con mayor frecuencia en viajeros que venían de Austria a Islandia.

El COVID-19 muestra un perfil complejo con muchas presentaciones clínicas diferentes. Al igual que muchas otras infecciones virales, las características de los pacientes infectados en la actualidad y sus resultados clínicos pueden representar la punta del iceberg (Figura 2). Los pacientes pueden estar asintomáticos; experimentar síntomas leves, moderados o graves; y presentarse con o sin neumonía. Los casos asintomáticos son frecuentes, pero hasta la fecha existen escasas encuestas epidemiológicas que arrojen un porcentaje claro de casos asintomáticos. De manera aproximada, 20% de los pacientes son casos graves que requieren hospitalización. En abril de 2020, la tasa de mortalidad fue de manera aproximada 6% de los casos confirmados en todo el mundo, pero puede variar de manera significativa según la calidad de los servicios de atención médica y la capacidad del hospital. La tasa de letalidad del COVID-19 se estimó más alta que las pandemias recientes de influenza (influenza H1N1 en 2009). El tiempo medio desde el inicio hasta la muerte fue de 18.8 días en China y de 24.7 días fuera de China. La tasa de letalidad se determinó como 3.6% (1.9-7.2).

Si bien está claro que existen casos asintomáticos, se desconoce el porcentaje real y cuánto tiempo portaron el virus. Esta información puede obtenerse mediante el cribado de la población de anticuerpos IgM, IgG e IgA específicos del virus, lo que se espera pronto en muchos centros y será un factor informativo y decisivo en el control de la pandemia, ya que es el principal indicador del desarrollo de inmunidad de la población.

Los CoVs diferentes a SARS representan de 10% a 30% de las infecciones del tracto respiratorio superior en adultos y se presentan como una enfermedad leve del resfriado común en los seres humanos. Los pacientes con enfermedades alérgicas comunes no desarrollan síntomas distintivos adicionales ni resultados graves. Los niños alérgicos muestran un curso leve similar al de los niños no alérgicos. En un estudio de 1099 casos, 3.8% presentó diarrea y 5% náuseas y vómitos, y estos pacientes dieron positivo para ARN del SARS-CoV-2 en muestras de heces. Los casos con una condición previa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o complicados con neumonía bacteriana secundaria son más graves y pueden representar una patogenia inmunitaria compleja. Los pacientes con hipertensión, diabetes, obesidad, enfermedad pulmonar crónica, tabaquismo activo y vejez son más propensos a padecer enfermedades graves. La tormenta de citocinas que tiene lugar en los casos graves es un factor importante de mortalidad alta, insuficiencia multiorgánica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y coagulación intravascular diseminada.

Como ahora es una zoonosis diseminada en todo el mundo, podría ser imposible erradicar por completo el virus SARS-CoV-2. La contención de la pandemia es un desafío ya que es muy difícil identificar a los portadores del virus debido a la naturaleza de esta enfermedad. Se presume que puede haber un gran número de portadores de virus asintomáticos, además de individuos infectados de manera reciente antes del inicio de los síntomas, individuos recuperados de manera clínica que aún portan el virus y muchos animales domésticos y salvajes susceptibles en contacto regular con humanos (Figura 3). La cuestión principal será aprender a convivir con este virus como seres humanos. Existe una necesidad apremiante de una mejor comprensión de su inmunopatología, mucho más que cualquier patógeno anterior, ya que COVID-19 se convirtió en la principal causa de morbilidad y mortalidad en muchos países. Aunque es probable que esta pandemia se controle en los próximos meses, es muy posible que se produzcan brotes inesperados y el desarrollo de resistencia viral a tratamientos o vacunas debido a mutaciones del virus.

Este artículo tiene como objetivo revisar de manera integral el conocimiento actual sobre los cambios inmunológicos observados en la infección por COVID-19. Se espera que todas las manifestaciones clínicas descritas antes muestren distintos perfiles inmunitarios locales o sistémicos. La mayoría de los estudios inmunológicos hasta la fecha reportaron sobre casos graves hospitalizados y en la actualidad casi no existen estudios longitudinales de seguimiento. Sin embargo, está claro que las respuestas inmunes a las infecciones por SARS-CoV-2 incluyen todos los brazos del sistema inmunológico, como las barreras tisulares, las células innatas y adaptativas y los mediadores. El conocimiento y la experiencia combinados en la lucha contra todos los agentes infecciosos existentes ahora son necesarios para combatir este virus.

2 | INFECCIÓN EPITELIAL Y CICLO VIRAL

Los coronavirus reciben su nombre por sus grandes espículas que se proyectan desde la envoltura, lo que le da al virus una forma de corona de 100 nm de manera aproximada. La envoltura consta de una bicapa lipídica derivada de la membrana celular del hospedador y cuatro proteínas estructurales, espícula (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleoproteína (N), así como un número variable de proteínas no estructurales. El SARS-CoV-2 reconoce la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) para que se adhiera a las células, en particular a las células epiteliales respiratorias del huésped (Figura 1). Este proceso depende de la serina proteasa transmembrana proteasa serina 2 del huésped (TMPRSS2), que escinde la proteína viral espícula en S1/S2. La subunidad S2 permite la fusión de membranas virales y celulares. El SARS-CoV-2 se replica de manera eficiente en gatos y hurones y de manera deficiente en perros, cerdos, pollos y patos. De manera reciente, se demostró que los gatos son susceptibles a infecciones experimentales transmitidas por el aire. La infección de hurones y gatos puede ser por medio del mismo receptor mediado por la espícula transmembrana (S). Después de la unión al receptor, el virus puede ingresar al citoplasma celular por medio de endocitosis. Se estudiaron los procesos de traducción y gemación in vitro e in vivo en los virus SARS-CoV-1 y MERS. La infección por SARS-CoV-1 se detecta por varios sensores intercelulares como RIG I/MDA5/MAVS/TRAF3/IRF3/IRF7 y varias vías TLR/TRIF/MyD88/IkB/NF-kB /MAPK/AP-1. Es importante destacar que las proteínas del SARS pueden inhibir la respuesta antiviral al bloquear las vías RIG I e IRF3/7 en diferentes niveles, lo que conduce a una producción ineficaz de interferones tipo 1 y una respuesta antiviral alterada, al tiempo que aumenta la activación del NF-κB, la producción de citocinas proinflamatorias y la necroptosis. Todos estos eventos de transmisión de señales pueden conducir a un aumento de la muerte celular, hiperinflamación y tormenta de citocinas.

3 | INMUNIDAD ENTRENADA Y RESPUESTA INMUNE INNATA

La memoria inmunológica en el sistema inmunológico innato se llama “inmunidad entrenada” y puede afectar la propagación y la intensidad de ciertas infecciones. Durante las pandemias de COVID-19, se planteó la hipótesis de que las políticas generales de vacunación con BCG adoptadas por diferentes países podrían impactar en los patrones de transmisión y/o la morbilidad y mortalidad asociadas a COVID-19. Se debe considerar e investigar un par de décadas en varios países, en especial por su impacto en las respuestas inmunitarias a las infecciones virales de las poblaciones jóvenes no vacunadas con BCG. La patogenicidad de COVID-19 es compleja, y la virulencia y la patogenicidad de la enfermedad se asocian de manera adicional con la activación viral de la familia de receptores citoplasmáticos tipo NOD, inflamasoma del dominio 3 que contiene pirina (NLRP3) (Tabla 1). La activación del inflamasoma en macrófagos, células epiteliales y quizás incluso células endoteliales libera citocinas proinflamatorias, interleucina (IL)-1β e IL-18, que contribuyen a la inflamación patógena responsable de la gravedad de los síntomas de COVID-19. Además, la detección del ARN viral mediante el receptor tipo toll (TLR) 3, TLR7, TLR8 y TLR9 activa la vía NF-κB y un gran número de citocinas proinflamatorias con un papel importante en el inicio de la inflamación inducida por virus. Existe un conocimiento limitado sobre la respuesta inmune innata, aparte de los niveles elevados de reactantes de fase aguda y la tormenta de citocinas.

La mayoría de los reportes hasta la fecha se centran en los resultados graves y las respuestas inmunitarias adaptativas.

Varias proteínas de transmisión de señales inmunes innatas son el objetivo de las proteínas virales del SARSCoV-2. La vía del interferón (IFN) está dirigida por Nsp13, Nsp15 y el marco de lectura abierto (ORF) 9b, y la vía NF-κB está dirigida por Nsp13 y Orf9c. SARS-CoV-2 Orf6 impide NUP98-RAE1, un complejo de exportación nuclear de ARNm inducible por interferón. Orf3b y Orf9c de SARS-CoV-2 son canónicos para la replicación. Como se mencionó antes, estos datos arrojarán luz para el desarrollo de antivirales contra el SARS-Cov-2. Uno de los medicamentos antivirales es el remdesivir, un inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN análogo de nucleósido (RdRP) para el tratamiento de COVID-19.

4 | RESPUESTAS CELULARES T Y B

La infección humana por SARS-CoV-2 tiene un curso clínico similar al de un virus respiratorio clásico en más de 80% de los pacientes con un curso leve a moderado y autolimitado. Implica todos los aspectos conocidos hasta ahora de la respuesta inmune innata y la inmunidad de células T y B y la respuesta de anticuerpos neutralizantes antivirales (Tabla 1, Figura 4). De manera interesante, el SARS CoV-2 infecta líneas de células T humanas mediante una ruta novedosa por medio de la proteína espícula CD147, presente en la superficie de los linfocitos T. CD147 (también conocida como basigina o EMMPRIN) se expresa en muchos tejidos y células y desempeña un papel de proliferación celular, apoptosis, migración de células tumorales, metástasis y diferenciación, de manera especial en condiciones hipóxicas. También se caracteriza una segunda isoforma de CD147, llamada CD147 Ig0-Ig1-Ig2. La desregulación de CD147 se asocia con casi todos los tipos de cáncer y regula la metaloproteinasa de la matriz (MMP) y la producción del factor de crecimiento endotelial vascular o las señales de invasión de células tumorales y metástasis. Para bloquear la proteína CD147 con meplazumab, la prevención de la unión de la espícula de SARS-CoV-2 y la infección posterior también puede tener efectos beneficiosos en el tratamiento con COVID-19.

4.1 | Epítopos de células T y B

Al entrar en el huésped, un virus se adhiere e invade las células que expresan su receptor específico para replicarse. Una vez que el virus está dentro de las células tisulares, como las células epiteliales respiratorias en el caso del SARS-CoV-2, los péptidos virales se presentan por medio de proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I a las células T citotóxicas CD8+. Las células T CD8+ se activan y comienzan a dividirse y mostrar expansión clonal y desarrollar células T efectoras y de memoria específicas del virus. Las células T citotóxicas CD8+ lisan las células tisulares infectadas por el virus (Figura 5). Durante un período breve de tiempo, el virus completo y las partículas virales se reconocen por células profesionales presentadoras de antígenos, que son células dendríticas y macrófagos y presentan péptidos virales a las células T CD4+ por medio de moléculas MHC-Clase-II. Las células B pueden reconocer de manera directa los virus y activarse por ellos y también interactuar con las células T CD4+. La respuesta primaria de anticuerpos del isotipo IgM específicos al virus se observa dentro de la primera semana después de los síntomas. Los anticuerpos de isotipo IgG siguen la respuesta IgM temprana que en su mayoría retiene una inmunidad de por vida (Figura 6).

La respuesta de las células T y B a los determinantes virales y el reconocimiento de las células infectadas por el virus resultan fundamentales para la comprensión final de varios fenómenos importantes sobre las respuestas inmunitarias antivirales. La proteína espícula del coronavirus alberga las subunidades S1 y S2, que se escinden en el límite S1/S2 y el sitio de escisión S2'. La proteína espícula del SARSCoV-2 alberga una secuencia de escisión de furina polibásica (PRRARS) con una inserción de cuatro residuos de aminoácidos distintos del SARS-CoV y otros virus similares al SARS. Se reportaron epítopos inmunodominantes indicados de células T y B. Dado que el SARS-CoV-2 es el tercer virus de su tipo que brota, debido a las similitudes con los 2 virus anteriores, el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV, es una pregunta importante si la inmunidad de la población existente de los brotes de 2002 y 2012 es protectora y si los esfuerzos de desarrollo de vacunas de esos tiempos pueden continuar desde donde se detuvieron ya que había un número limitado de casos para realizar ensayos clínicos para las vacunas desarrolladas. Estos esfuerzos dependen por completo de la similitud de los epítopos de las células T y B. Basado en la similitud del SARS-CoV-2 con los epítopos potenciales de células T y células B del SARS-CoV, se predijo con un enfoque bioinformático. Se analizaron tres individuos recuperados con SARS, 9 y 11 años después de la infección, para las respuestas de las células T contra un total de 550 péptidos de proteínas estructurales del SARS-CoV que también pueden mostrar reactividad cruzada con MERS-CoV. Las células T de memoria específicas del SARS persisten a los 9 y 11 años después del SARS en ausencia de antígeno. Todas las células T de memoria detectadas eran específicas contra las proteínas estructurales S, N y M del SARS-CoV, pero carecían de reactividad cruzada con MERS. Las proteínas estructurales del SARS-CoV-2 son similares de manera genética al SARS-CoV, pero no al MERSCoV. Sólo 23% y 16% de los epítopos conocidos de células T y B del SARS-CoV se mapean de forma idéntica al SARS-CoV-2, de manera respectiva. Los epítopos de células T y B que son reconocibles de manera clara representan un potencial para provocar una respuesta sólida de células T o anticuerpos en el SARS CoV-2 o en respuesta a su vacuna mutua. La observación de que muchos epítopos de células B y T están muy conservados entre el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 es importante. Las estrategias de vacunación diseñadas para apuntar a la respuesta inmune hacia estas regiones conservadas del epítopo podrían generar inmunidad cruzada, que no sólo es protectora, entre múltiples coronavirus, sino que también es resistente a la evolución del virus en curso para proteger contra futuras cepas de virus mutadas.

5 | LINFOPENIA EN CELULAS T

La linfopenia asociada con COVID-19 es un hallazgo patológico importante y un criterio de gravedad, que sirve como un biomarcador y un posible objetivo de intervención para minimizar el riesgo de enfermedad grave. Algunos agentes infecciosos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pueden causar linfopenia en humanos. Aunque no forma parte del curso natural ni del tipo esperado de respuesta inmunitaria, se puede observar en la influenza, la tuberculosis, la malaria y la sepsis. Los cambios en los recuentos de linfocitos periféricos y la transición de subgrupos de linfocitos pueden sugerir posibles mecanismos en la patogenia de la infección por SARS-CoV-2. Un número limitado de estudios se centraron en casos graves de COVID-19, que tienen un perfil distinto de linfocitos T de memoria y linfocitos T CD8+ citotóxicos disminuidos. Los análisis de citometría de flujo mostraron que aumentó el porcentaje de linfocitos T CD4+ no expuestos (CD3+CD4+CD45RA+) y disminuyeron los linfocitos T auxiliares de memoria (CD3+CD4+CD45RO+) en sangre periférica. El porcentaje de linfocitos T citotóxicos CD3+CD8+CD28+ también disminuyó en los casos graves. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en las células T totales activadas (CD3+HLADR+) y las células T citotóxicas activadas (CD3+CD8+HLA-DR+). Estos pacientes graves también presentaban niveles más bajos de células T reguladoras (Treg) (CD3+CD4+CD25+CD127bajo+). Además, la sobreactivación de las células T, que se manifiesta por un aumento de T-cooperadores (Th)17 y la citotoxicidad alta de las células T CD8+, explica de manera parcial la lesión inmunitaria grave. En un estudio similar, se evaluaron los niveles de los subconjuntos de linfocitos periféricos en 60 pacientes con COVID-19 mediante citometría de flujo durante el curso de la enfermedad. Se observó una disminución en los recuentos de linfocitos totales, linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, linfocitos B y asesinos naturales (NK). Los autores sugirieron que la linfopenia en las células T CD8+ podría ser un predictor independiente de la gravedad de COVID-19 y la eficacia del tratamiento. En otro estudio anterior que analizó índices de laboratorio, doce pacientes con COVID-19 mostraron un porcentaje reducido de linfocitos y recuento de células CD8. En 286 pacientes con COVID-19, los casos graves tenían recuentos más altos de leucocitos y neutrófilos y linfocitos más bajos, con una proporción alta de neutrófilos a linfocitos, así como porcentajes más bajos de monocitos, eosinófilos y basófilos. Los recuentos medios de células T y NK estaban por debajo de los niveles normales, mientras que los valores de células B estaban en el extremo inferior del rango normal. Se demostró que las células T se afectan más por el SARS-CoV-2 ya que el recuento de células T era casi la mitad del límite de referencia inferior y tienden a reducirse más en los casos graves. El análisis del subconjunto de linfocitos reveló una disminución del porcentaje de linfocitos CD16+CD56+ (4 de 8 pacientes) y un aumento del porcentaje de linfocitos CD3+ (2 de 8 pacientes), CD4+ (4 de 8 pacientes) y CD8+ (1 de 8 pacientes). En un estudio que analizó a pacientes enfermos de manera crítica con neumonía por SARS-CoV 2, 85% de los pacientes mostró linfopenia. Los pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) que padecían esta infección tenían una mediana del recuento de linfocitos de 800 células/microL (valores normales 1000-4000 células por 1 microL). Se observó que los linfocitos en pacientes con COVID-19 disminuyen de manera gradual a medida que avanza la enfermedad. Los pacientes mayores con recuentos más bajos de linfocitos y plaquetas tenían riesgo mayor de enfermedad grave y duración prolongada de la hospitalización. Una reducción significativa en los recuentos de linfocitos y su rápido agotamiento pueden desempeñar un papel en la patogenia y contribuir a la progresión a COVID-19 grave. En consecuencia, los fármacos dirigidos a la proliferación de linfocitos o la prevención de la apoptosis, como la interleucina IL-2, IL-7 o los inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1/PD-L1), podrían ayudar a prevenir la linfopenia o restaurar los recuentos de linfocitos en pacientes graves. Los valores medios de los tres subconjuntos principales de linfocitos disminuyeron en pacientes graves con COVID-19, con células T y NK por debajo de los valores normales, mientras que las células B estaban en el extremo inferior del rango normal.

En vista de los resultados anteriores, se sugirió el porcentaje de linfocitos como un biomarcador predictivo de la gravedad o la recuperación (Tabla 2). En el primer momento, 10-12 días después del inicio de los síntomas, los pacientes con un porcentaje de linfocitos superior a 20% se clasificaron como leves a moderados y se recuperaron de manera rápida. Los pacientes con menos de 20% de linfocitos en el momento del diagnóstico se clasificaron de manera inicial como graves. En el segundo punto temporal, 17-19 días después del inicio de los síntomas, los pacientes con más de 20% de linfocitos se aceptan como en recuperación y los pacientes con un porcentaje de linfocitos entre 5% y 20% todavía están en un grupo de riesgo, mientras que los pacientes con un porcentaje de linfocitos inferior a 5% están muy enfermos con una tasa alta de mortalidad.

Los mecanismos por los cuales existe una reducción significativa de linfocitos en los casos graves siguen sin estar claros. El tipo de muerte de los linfocitos debe estudiarse de manera amplia en el COVID-19. Puede representar una modalidad terapéutica para casos graves, si se comprenden mejor sus mecanismos. El proceso apoptótico de los linfocitos puede regularse en la célula por factores exógenos y/o intrínsecos y puede modularse con el papel de moléculas proapoptóticas y antiapoptóticas. Se encontró linfopenia en SARS y MERS, que se reportó que inducen apoptosis en el hígado, pulmón y linfocitos T. Para investigar el papel de la apoptosis en pacientes con linfopenia con SARS, se investigó en quince pacientes los niveles de ligando Fas soluble en plasma y la activación alterada de caspasa-3 escindida. Se encontró que los pacientes con SARS tenían niveles más altos de ligando Fas en plasma, asociados con linfocitos CD4 y CD8 positivos para caspasa-3 escindida intracelular más altos en la fase aguda del SARS. Se propuso que la apoptosis de linfocitos induce linfopenia en pacientes enfermos de manera crítica con infección por SARSCoV-2. Además, se propuso la piroptosis inducida por IL-1β. Cabe señalar aquí que se acumula la evidencia sobre la infección directa de las células T con el SARS-CoV-2, que también puede causar un efecto citopático en las células T infectadas. Otros mecanismos de linfopenia que aún no se estudian son la supresión de la médula ósea durante la tormenta de citocinas y secuestro en los pulmones durante una neumonía bilateral extensa.

La exposición a dosis altas o bajas de virus de SARS-CoV-2 también puede influir en las respuestas de los linfocitos. La exposición a dosis altas es el caso de los trabajadores de la salud y las personas que tienen miembros de la familia que están enfermos o asintomáticos que propagan el virus. Mientras que la infección a dosis bajas puede producir una respuesta apropiada de las células T y B efectoras, anticuerpos neutralizantes y una eliminación viral rápida, la exposición a dosis altas puede causar una enfermedad grave y una eliminación viral tardía. Esto puede deberse a la linfopenia que conduce a una inmunidad ineficaz de las células T y B, y de manera posterior a la tormenta de citocinas y la inflamación destructiva del tejido (Figura 7).

5. 1 | Células T reguladoras (Tregs)

Las células Treg desempeñan un papel crucial en la supresión de respuestas inmunitarias excesivas a patógenos, células cancerosas y órganos trasplantados y para prevenir y controlar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y alérgicas. Las células Treg pueden desempeñar un papel crucial en la mucosa de las vías respiratorias al suprimir las células efectoras y los mecanismos que dañan los tejidos. En las infecciones por virus respiratorios, las células Treg pueden limitar la inmunopatología pulmonar. Las Treg pueden proteger de la inmunopatología del sistema nervioso central al controlar las respuestas de las células T CD8 en la infección del Nilo Occidental. Los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la expresión de forkhead box P3 (FOXP3) y la respuesta específica al antígeno de las células Treg en COVID-19 siguen sin estar claros, y se necesitan más estudios para explotar su aplicabilidad en el entorno clínico. En COVID-19, se reportó una disminución del número de células Treg circulantes (CD3+CD4+CD25+CD127bajo+) como parte de la linfopenia.

6 | EOSINOPENIA

Dentro de muchas de sus funciones, los eosinófilos se sugirieron de forma previa como células con efectos antivirales. Los eosinófilos contienen y producen moléculas con actividad antiviral y participan en la inmunidad adaptativa, y actúan como células presentadoras de antígenos, como se demostró contra algunos virus respiratorios in vitro e in vivo, incluidos el virus sincitial respiratorio y la influenza. Además de la linfopenia, se observó eosinopenia en 73 de 138 (52.9%) en los casos hospitalizados de COVID-19. La disminución del recuento de eosinófilos en sangre se correlaciona de manera positiva con el recuento de linfocitos en pacientes graves (r = .486, p < .001) y en pacientes no graves (r = .469, p < .001) después del ingreso hospitalario. Se reportó eosinopenia en tres estudios siguientes. Se sugirió que los recuentos de eosinófilos por debajo de los niveles normales podrían ser un biomarcador viable para el diagnóstico de COVID-19. Se compararon los cambios en los recuentos diferenciales de leucocitos de sangre periférica en pacientes con COVID-19 y pacientes con otra neumonía viral. Mientras que 70% de los pacientes del grupo de COVID-19 presentaron eosinopenia, sólo 16.7% de los pacientes del grupo de neumonía viral no COVID-19 experimentaron una disminución en el número de eosinófilos por debajo de los niveles normales. En un estudio de las características clínicas de 85 casos fatales con COVID-19 en dos hospitales de Wuhan, 81.2% de los pacientes tenían recuentos muy bajos de eosinófilos al momento de la admisión. En consecuencia, se sugirió que la eosinopenia tiene un valor diagnóstico o también puede ser un indicador de la gravedad de la enfermedad. La eosinopenia observada, en particular en casos graves de COVID-19, podría deberse a varias razones. Puede ser el resultado de un agotamiento inmunológico; puede representar la tasa alta de migración de eosinófilos desde la sangre periférica al órgano infectado o puede deberse a respuestas tipo 1 continuas y potentes que antagonizan la respuesta tipo 2, incluida la IL-5 que puede promover la supervivencia y activación de eosinófilos. Además, la inhibición de la salida de eosinófilos de la médula ósea, el bloqueo de la eosinofilopoyesis, la expresión reducida de receptores de quimiocinas/factores de adhesión y/o la apoptosis directa de eosinófilos inducida por interferones tipo 1 liberados durante la infección aguda pueden contarse dentro de estos mecanismos. No se observó ningún enriquecimiento de eosinófilos en el tejido pulmonar en muestras de pacientes en las primeras etapas de COVID-19 o en análisis post mortem.

7 | RESPUESTAS DE CÉLULAS T CD8 CITOTÓXICAS

Los linfocitos T citotóxicos y las células NK en pacientes infectados con SARS CoV-2 son esenciales para generar una respuesta antiviral adecuada. La convención clásica es que el receptor de células T de las células T citotóxicas CD8 reconoce los péptidos virales presentados por las moléculas del MHC de clase I de las células infectadas por virus y es citotóxico para las células infectadas por virus por medio de múltiples mecanismos que incluyen perforina y granzimas (Figura 5). Las células T CD8 son fundamentales para mediar la eliminación después de muchas infecciones virales agudas en el pulmón. Además, las células T CD8 de memoria son capaces de proporcionar protección contra infecciones secundarias. Por lo tanto, la inducción combinada de anticuerpos y linfocitos T CD8 específicos al virus puede proporcionar una inmunidad protectora óptima. En COVID-19, estas células se afectan de manera fuerte por la linfopenia observada y su número disminuye. Como parte de la linfopenia, los pacientes con COVID-19 muestran un agotamiento funcional de los linfocitos citotóxicos asociado con la infección por SARS-CoV-2. El número total de linfocitos T NK y CD8+ se redujo de manera notable en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Además, se pensó que el aumento de la expresión del miembro A del grupo 2 de NK (NKG2A) era responsable de la función obstaculizada de las células T NK y CD8+ agotadas. De manera interesante, el número de células T NK y CD8+ se restauró en paralelo a la expresión reducida de NKG2A en pacientes convalecientes después de la terapia. Estos datos sugieren que una ruptura de la inmunidad antiviral puede desempeñar un papel en la patogénesis y la gravedad de COVID-19. En las células T CD8+, la frecuencia del subconjunto no agotado (PD-1-CTLA 4-TIGIT-) en el grupo grave fue menor de manera significativa. Se sugirió que el virus promueve una activación excesiva inicial al comienzo de la enfermedad y se sigue por el agotamiento posterior de las células T CD8+.

8 | RESPUESTAS DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS AL VIRUS

Al igual que en muchas otras enfermedades virales, en el curso de COVID-19 se observó un aumento de la IgM específica al virus en la fase aguda seguido de un aumento de la IgG específica al virus en las fases posteriores (Figura 6). Esta área está abierta por completo a futuras investigaciones; sin embargo, se prevé que la infusión del suero convaleciente obtenido de pacientes ya recuperados puede prevenir o limitar la infección por SARS-CoV-2. Se reportó que 10 pacientes enfermos graves que recibieron terapia con suero convaleciente demostraron una mejor función pulmonar, oxigenación, reducción de la inflamación y carga viral. Existen más de un millón de pacientes recuperados, cuyo suero convaleciente se puede usar para inmunización pasiva para tratamiento o prevención. Un punto importante para enfatizar el tratamiento con suero convaleciente es si el paciente tiene una carga viral alta con neumonía masiva, el suero convaleciente que contiene anticuerpos específicos del virus IgG1, IgG2 e IgG3 puede activar el complemento en los pulmones y aumentar la destrucción tisular. En tales casos, se debe considerar de manera preferente el tratamiento con IgG4 específica al virus, ya que no tiene ninguna propiedad de activación del complemento. Las inmunoglobulinas totales (IgA, IgG e IgM) y las proteínas del complemento (C3 y C4) en pacientes con COVID-19 se encontraban dentro de rango normal. Se observó un aumento en los niveles de anticuerpos IgG o IgM contra la nucleoproteína (NP) o el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 en la mayoría de los pacientes 10 días o más tarde después de la aparición de los síntomas. Un aumento temprano de IgM seguido más tarde por el desarrollo de IgG es una respuesta normal esperada de anticuerpos (Figura 6). Sin embargo, se pueden encontrar niveles de IgG específicos en niveles ya elevados en suero al mismo tiempo o antes que IgM contra el SARSCoV-2. En otro estudio, las IgG e IgM específicas al virus del SARS-CoV-2 alcanzaron niveles máximos 17-19 días y 20-22 días después del inicio de los síntomas, de manera respectiva. Otra observación interesante fue que los títulos de IgG e IgM en el grupo grave de COVID-19 son más altos que en el grupo no grave. Se reportaron diferentes tipos de seroconversión, como la seroconversión sincrónica de IgG e IgM, la seroconversión de IgM antes que la de IgG y la seroconversión de IgM más tarde que la de IgG. En un estudio que analizó IgM e IgG específicas mediante inmunoensayo enzimático, se encontró que más pacientes eran seropositivos para IgG que para IgM el día 0 y el día 5 de la admisión hospitalaria. Una mayor proporción de pacientes en ese estudio también tenía una seroconversión más temprana de IgG que de IgM. Estos hallazgos sugieren reactividad cruzada de los antígenos usados con la IgG específica existente de manera previa debido a otros coronavirus y tales ensayos pueden no ser útiles para el diagnóstico de COVID-19.

El desarrollo de inmunidad mucosa por medio de IgA puede ser importante para prevenir infecciones por SARS-CoV. Se demostró en el contexto de la infección por influenza que la IgA secretora desempeña un papel crucial en la protección de las superficies mucosas al neutralizar el virus o prevenir la unión del virus al epitelio mucoso. La inmunización pasiva fue suficiente para prevenir la infección del pulmón en la influenza, pero no pareció proteger el tracto respiratorio superior de ratones y hurones contra la infección viral. La respuesta IgA específica para la hemaglutinina (HA) secretora de la influenza en el tracto respiratorio es más eficaz y protectora contra las infecciones de influenza que la inmunidad sistémica inducida por vacunas parenterales en modelos humanos y de ratones. Los ratones vacunados por vía oral con los virus de la influenza tienen un efecto protector en la nariz, que se cree que se relaciona con una respuesta nasal de anticuerpos IgA. La respuesta IgA secretora específica al virus de la influenza tiene una función protectora en los fluidos pulmonares de ratones envejecidos después de la vacunación oral con virus inactivado. Se demostró que los anticuerpos IgA neutralizantes específicos para MERS-CoV-S1 en el líquido de lavado broncoalveolar son protectores en ratones. La IgA específica al SARS-CoV puede desempeñar un papel en la protección de los ratones vacunados con el SARS. La vacunación intranasal con adenovirus recombinante que tiene anticuerpos neutralizantes IgA locales e IgG sistémicos inducidos por el genoma del SARS y respuestas específicas de células T, que son capaces de proteger contra la infección por SARS-CoV en modelos animales. La sensibilidad y la especificidad de los kits de anticuerpos específicos comerciales actuales deben evaluarse en laboratorios independientes y deben estar disponibles las pruebas confirmadas por la OMS. El kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) basado en IgA fue más sensible pero menos específico que el kit ELISA basado en IgG. Sin embargo, de manera continua salen al mercado nuevos kits y es posible desarrollar kits internos en función de la calidad del antígeno del SARS-CoV-2 recubierto en las placas. En la Tabla 3 se muestra la evaluación de los niveles de anticuerpos específicos al virus del isotipo IgM e IgG junto con la RT-PCR. Se estudió el ELISA indirecto casero para detectar anticuerpos IgM, IgA e IgG contra el SARS-CoV-2 con proteínas nucleocápsidas recombinantes purificadas (NP) como antígenos de recubrimiento. El tiempo de desarrollo de anticuerpos específicos varia de manera significativa de un método a otro, y en este estudio, fue de 5 días (rango 3-6 días) para IgM e IgA específicas, mientras que 14 días (rango 10-18 días) para IgG específica después la aparición de los síntomas (Figura 6).

9 | REACTANTES DE FASE AGUDA

Los reactantes de fase aguda son posibles marcadores de diagnóstico y predictores del resultado de la enfermedad en humanos y animales. Los agentes infecciosos y no infecciosos pueden inducir una respuesta inflamatoria, donde las proteínas de fase aguda aumentan y desempeñan un papel en la defensa del huésped contra la infección. El seguimiento de los pacientes con SARS y MERS demostró de manera inicial la importancia de los reactantes de fase aguda para el diagnóstico y la predicción del pronóstico en las infecciones graves por coronavirus. Se reportó que la mayoría de los pacientes con SARS tenían niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), alanina transaminasa (ALT), lactato deshidrogenasa (LDH) y creatina cinasa. De 45 pacientes infectados con MERSCoV, 13 (28.9%) no tenían neumonía, 19 pacientes tenían neumonía sin insuficiencia respiratoria (42.2%) y 13 pacientes tenían insuficiencia respiratoria (28.9%). El aumento de los niveles de PCR representó un factor predictivo para el desarrollo de neumonía e insuficiencia respiratoria en ese estudio.

La evaluación general de los reactantes de fase aguda en COVID-19 correlaciona los niveles altos con una mayor gravedad de la enfermedad y muerte (Tabla 4). En 140 pacientes hospitalizados con COVID-19, los niveles más altos de dímero D, PCR y procalcitonina (PCT) se asociaron con una enfermedad grave en comparación con una enfermedad no grave. Los no sobrevivientes tenían niveles más altos de neutrófilos, dímero D, nitrógeno ureico en sangre y creatinina en comparación con los pacientes recuperados. Se recomienda la terapia de anticoagulación para pacientes con COVID-19, cuando el valor del dímero D es 4 veces mayor que el límite superior normal, excepto para pacientes con contraindicaciones de anticoagulantes. Zhou y colaboradores reportaron que los niveles elevados de ALT, LDH, troponina I cardíaca de alta sensibilidad, creatina cinasa, dímero D, ferritina sérica, IL-6, tiempo de protrombina (TP), creatinina y PCT se asociaron con la mortalidad. Otro grupo investigó cuarenta y tres (leve N = 28 y grave N = 15) pacientes adultos con COVID-19. Los niveles de PCR, IL-6, TP, fibrinógeno y dímero D fueron más altos de manera significativa en el grupo grave. En un total de 135 pacientes con COVID-19, los pacientes graves (N = 40) mostraron niveles plasmáticos más altos de TP, tiempo de tromboplastina parcial activada, dímero D, LDH, PCT, albúmina, PCR y aspartato aminotransferasa (AST) en comparación con el grupo leve (N = 95). Los pacientes graves eran mayores de manera significativa (mediana de edad de 56 años) y tenían más probabilidades de tener comorbilidades subyacentes, como diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión y neoplasias malignas. En otro estudio, 113 pacientes murieron de COVID-19 y 161 pacientes se recuperaron por completo y se dieron de alta. Las concentraciones de dímero D fueron más altas en los pacientes fallecidos (4.6 μg/ml) en comparación con los pacientes recuperados (0.6 μg/ml). Las concentraciones de PCT, PCR de alta sensibilidad, ferritina y velocidad de sedimentación globular fueron mayores de manera significativa en los pacientes fallecidos. Niveles elevados de manera significativa de LDH, creatina cinasa, troponina I, PT, dímero D, PCR, ferritina, PCT e IL-6 se reportaron de manera repetida en el momento del diagnóstico inicial, lo que sugiere el desarrollo de un resultado grave (Tabla 4). Se necesitan más investigaciones, consenso y un enfoque estándar para identificar qué reactantes de fase aguda son esenciales para el diagnóstico temprano, la predicción y el seguimiento de los pacientes.

10 | TORMENTA DE CITOCINA

Aunque la mayoría de los pacientes con COVID-19 se recuperan con enfermedad leve y moderada en una semana, algunos desarrollan neumonía grave en la segunda semana seguida de tormenta de citocinas, SDRA, falla multiorgánica y coagulación intravascular diseminada (CID) dentro de la tercera semana de la enfermedad (Figura 8). La tormenta de citocinas es una red compleja de eventos moleculares graves unificados por un fenotipo clínico de inflamación sistémica, insuficiencia multiorgánica e hiperferritinemia. Se relaciona de manera constante con la gravedad y el resultado de la enfermedad fatal. La tormenta de citocinas se induce por la activación de un gran número de glóbulos blancos, incluidos los linfocitos B, linfocitos T, linfocitos NK, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, monocitos y células tisulares residentes, como las células epiteliales y endoteliales, que liberan grandes cantidades de citocinas proinflamatorias. Cualquier célula que el torrente sanguíneo o el virus mismo y los productos virales degradados pueda alcanzar en el cuerpo puede contribuir a la tormenta de citocinas. La tormenta de citocinas también puede ocurrir en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas, como la sepsis bacteriana, el Ébola y otras fiebres hemorrágicas, la influenza y los traumatismos cerrados, y como efecto secundario de los fármacos estimulantes inmunitarios. Aunque muchas células están involucradas como se mencionó antes, múltiples citocinas proinflamatorias y la activación del inflamasoma parecen desempeñar un papel importante en su patogénesis. La IL-10 parece controlar el daño tisular en modelos experimentales. Una tormenta proinflamatoria de eicosanoides también puede acompañar a la tormenta de citocinas. El equilibrio de la respuesta mediadora lipídica pro/antiinflamatoria y prorresolutiva durante la infección viral es a menudo decisivo sobre el resultado clínico. Entre las numerosas moléculas que aumentan en suero en la tormenta de citocinas, el complemento, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), son de crucial importancia. En 88 pacientes con SARS, se encontraron muy elevados IFN-γ, IL-18, TGF-β, IL-6, I P-10 (proteína 10 inducible por interferón-γ), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), monocina inducida por IFN-γ (MIG) e IL-8, pero no TNF-α, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 o TNFRI, en los sueros de fase aguda de pacientes con SARS. IFN-γ, IL-18, MCP-1, MIG e IP-10 se regularon al alza de manera inmediata después del inicio de la fiebre en pacientes con SARS. Además, los niveles de IL-18, IP-10, MIG y MCP-1 fueron más altos de manera significativa en los pacientes fallecidos en comparación con los sobrevivientes. En un estudio reciente, los cambios transcripcionales de secuenciación de ARN en una cantidad pequeña de muestras de líquido de lavado broncoalveolar (LVA) y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con COVID-19. Varias vías inmunes y citocinas proinflamatorias se indujeron por la infección por SARS-CoV-2, de manera notable el ligando de quimiocina CC (CCL) 2, el ligando de quimiocina de motivo CXC (CXCL) 2, CCL8, CXCL1, IL33, CCL3L1 en el LVA e IP-10, superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF) 10, inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) 1, C5, IL18, anfirregulina, neuregulina1 e IL10 en las PBMC, lo que indica inflamación sostenida y tormenta de citocinas en los pacientes. El análisis de la vía del transcriptoma de las PBMC reveló que la linfopenia del paciente puede asociarse con la activación de la vía de transmisión de señales de la apoptosis y P53 en los linfocitos, lo que sugiere un papel para la linfopenia.

Se reportó antes que la proteína Tim-1 del virus del Ébola puede inducir una tormenta de citocinas. El SARS-CoV activa in vitro un nivel considerable de citocinas proinflamatorias, como la liberación de TNF-α, IL-6 e IL-12 por medio de TLR7 y TLR8, casi dos veces más alto que un fuerte ssRNA40 estimulante de TLR7/8. Tras la infección por influenza, se producen niveles altos de complemento C3 y C5, incluidos los fragmentos C3a y C5a. El H5N1 se replica en el tracto respiratorio inferior lo que provoca la activación del complemento y el C5a es responsable de la lesión pulmonar aguda.

Al igual que el SARS y el MERS, la tormenta de citocinas es una característica común de los casos graves de COVID-19 y una de las principales razones del SDRA y la falla multiorgánica. Varios niveles de evidencia sugieren que la mortalidad en COVID-19 se debe al “síndrome de tormenta de citocinas” activado por el virus. En un estudio de 41 pacientes hospitalizados con COVID-19, se observaron niveles altos de citocinas proinflamatorias en casos graves, incluidos IL-2, IL-7, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos, IP-10, MCP-1, proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa y TNF-α. Estos hallazgos concuerdan con el SARS y el MERS en el sentido de que la presencia de linfopenia y “tormenta de citocinas” puede desempeñar un papel importante en la patogenia del COVID-19 grave. Los pacientes con COVID-19 tenían niveles elevados de IL1B, IFNγ, IP10 y MCP-1, lo que sugiere una hiperactivación de las respuestas de las células Th1. Los predictores de muerte en un estudio multicéntrico retrospectivo reciente de 150 casos confirmados de COVID-19 en Wuhan, China, incluyeron niveles elevados de ferritina e IL-6, lo que sugiere que la mortalidad podría deberse a una hiperinflamación provocada por el virus. El aumento de citocinas circulantes es visible en pacientes con fiebre, y se toleran de manera principal en casos leves, sin embargo, se convierten en una condición de tormenta que daña los tejidos y afecta a pacientes graves. Aunque con una eficacia limitada, se propusieron muchos agentes o métodos para el tratamiento de los síndromes de tormenta de citocinas, como inhibidores de células T, neutralización de IFN-γ, bloqueo del receptor de IL-6, neutralización de IL-6, corticoesteroides, ablación de células B con rituximab, ablación de células T con globulina antitimocitos, inmunomodulación dirigida por células T, bloqueo de citocinas de miembros de la familia IL-1, como bloqueo del receptor de IL-33, bloqueo de IL-1β y proteína de unión a IL-18, e inhibición de JAK .

11 | SÍNDROME DE DIFICULTAD ESPIRATORIA AGUDA EN COVID-19

El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una lesión pulmonar inflamatoria aguda que conduce a un SARS grave que se manifiesta como insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda con opacidades alveolares bilaterales en la radiografía de tórax y disminución de la distensibilidad pulmonar (Figura 9). Quince de 75 pacientes (20%) desarrollaron SDRA en las 3 semanas posteriores a la infección por SARS. En la mayoría de los casos, el curso de COVID-19 es leve, pero en algunos pacientes enfermos de manera crítica se desarrolla SDRA que es mortal dentro de los 8 a 9 días posteriores al inicio de la enfermedad. La incidencia reportada de SDRA y enfermedades críticas que requieren ingresos a la UCI varía de manera amplia entre múltiples estudios. El SDRA es más común en personas mayores, aquellas con comorbilidades, como hipertensión, diabetes, enfermedad de las arterias coronarias, bronquitis, enfermedad isquémica del sistema nervioso central y enfermedad de Parkinson. Wu y colaboradores reportaron las características clínicas y los factores de riesgo de los pacientes con neumonía por COVID-19 con desarrollo de SDRA o muerte. En este estudio, la edad avanzada, las comorbilidades, la fiebre alta, la neutrofilia, la linfopenia, los índices elevados relacionados con los órganos terminales, la PCR de alta sensibilidad elevada, la ferritina sérica y los indicadores relacionados con la función de la coagulación (TP y dímero D) se asociaron de manera significativa con un mayor riesgo de desarrollar SDRA.

Los pacientes enfermos de manera crítica con SDRA son en extremo difíciles de oxigenar ya que sus pulmones están llenos de líquido y hemoglobina libre de células (HLC) que ocupan la mayor parte del espacio aéreo. Un estudio de Shaver y colaboradores indicó que el color rojo observado en los exudados de los pacientes con SDRA no es un signo benigno de edema, sino que demuestra la presencia de HLC y hemólisis (Figura 9). Las secreciones de los pacientes con COVID-19 con SDRA son de color rosa. La HLC en el espacio aéreo se correlaciona con las medidas de disfunción de la barrera alveolar-capilar en humanos con SDRA (r = .89, P < .001) y en ratones con lesión pulmonar aguda inducida por ventilador (r = .89, P < .001). La HLC contribuye a la tormenta de citocinas al aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias y la permeabilidad paracelular. Los pacientes con SDRA por COVID-19 son difíciles de oxigenar debido a la destrucción sistemática de los glóbulos rojos que resulta en HLC que tiene iones de hierro oxidados en el estado férrico. En condiciones normales, Cytb561 puede reducir los iones de hierro del hemo.

El daño endotelial y la permeabilidad de las células endoteliales capilares en los pulmones que conducen a la fuga de líquido hacia el parénquima pulmonar en presencia de una respuesta inflamatoria aguda junto con neutrófilos y citocinas describen la patogenia del SDRA. El líquido rico en proteínas y HLC inunda los espacios alveolares a través de las uniones estrechas de las células epiteliales. Los neutrófilos desempeñan un papel importante en el desarrollo del edema pulmonar asociado con lesión pulmonar aguda o SDRA. La lesión endotelial aparece en cuestión de minutos a horas después de la lesión pulmonar aguda, y los huecos de las células endoteliales permiten la permeabilidad del líquido, neutrófilos y citocinas hacia el espacio parenquimatoso pulmonar. La integridad de la barrera tanto epitelial como endotelial se daña por las citocinas que abren la barrera en presencia de infiltración de linfocitos parenquimatosos e inflamaciones que son todas importantes en la patogenia.

Aunque existen resultados contradictorios con respecto al tratamiento con corticoesteroides en diferentes estudios, en general no se recomienda su uso. Shen y colaboradores reportaron los resultados de 5 pacientes que estaban enfermos de manera crítica con COVID-19 y SDRA y se trataron con plasma convaleciente. La administración de plasma de convalecencia que contiene anticuerpos neutralizantes se siguió por la eliminación del virus y una mejoría en el estado clínico de los pacientes. Estos resultados requieren una evaluación adicional en ensayos clínicos debido al tamaño de la muestra y el diseño del estudio limitados. La ventilación mecánica de bajo volumen corriente, la presión positiva al final de la espiración y las pautas de manejo de líquidos mejoraron los resultados para los pacientes con SDRA. La oxigenación por membrana extracorpórea se utiliza en centros especializados para casos graves. De manera reciente, se demostró que la posición en decúbito prono redujo de manera significativa los días en el ventilador y en la unidad de cuidados intensivos. Se realizan estudios sobre la terapia con células madre mesenquimales, la ventilación parcial con fluidos, el péptido TIP, los inhibidores de citocinas y varios fármacos. El dominio de tipo lectina del TNF, imitado por un péptido circular de diecisiete aminoácidos, el péptido TIP, es responsable de la reducción del aclaramiento del edema pulmonar en modelos múridos de edema pulmonar no cardiogénico.

12 | HALLAZGOS DE AUTOPSIA

Las complicaciones más comunes observadas con frecuencia en pacientes que murieron de COVID-19 fueron sepsis (100%) seguida de insuficiencia respiratoria (98%), SDRA (93%), choque séptico (70%), lesión cardíaca aguda (59%), insuficiencia cardíaca (52%), coagulopatía (50%), infección secundaria (50%) y lesión renal aguda (50%). Las características de la autopsia de COVID-19 son muy similares a los hallazgos del SARS y MERS. Es probable que las características macroscópicas de COVID-19 se observen en el tórax y pueden incluir pleuresía, pericarditis, consolidación y edema pulmonares. Una infección bacteriana secundaria puede superponerse a la infección viral que puede conducir a una inflamación purulenta. Se reportaron características histopatológicas tempranas en dos pacientes que se sometieron a resecciones quirúrgicas por adenocarcinoma de pulmón, pero luego se encontró que eran positivos para SARS-CoV-2 en el momento de la operación. Estos pacientes estaban asintomáticos con respecto a COVID-19 en el momento de la operación. Los hallazgos inespecíficos incluyeron edema, hiperplasia de neumocitos, inflamación focal y formación de células gigantes multinucleadas, mientras que no se observaron membranas hialinas. Estos hallazgos pueden reflejar cambios tempranos de lesión pulmonar aguda en la infección. Se observaron hallazgos histopatológicos en un hombre de 50 años que murió a causa de una infección grave por COVID-19. Los hallazgos microscópicos incluyeron daño alveolar difuso con exudados. Predominó la inflamación linfocítica, lo que sugiere que uno de los mecanismos de la linfopenia periférica podría ser el secuestro de linfocitos en los pulmones. Además, se observaron células gigantes multinucleadas y grandes neumocitos atípicos. Los cambios histopatológicos observados en las biopsias post mortem con aguja transtorácica de otro paciente con COVID-19 con insuficiencia respiratoria y opacidades en vidrio esmerilado bilaterales radiográficas mostraron daño alveolar difuso, denudación de las células del revestimiento alveolar, presencia de hiperplasia neumocitaria reactiva tipo II, exudados fibrinosos intraalveolares, con infiltrados inflamatorios crónicos, células epiteliales lesionadas y descamadas, y fibrina intraalveolar organizada. Se usó un anticuerpo contra la proteína Rp3 NP del SARS-CoV-2 para la inmunotinción del virus que reveló una expresión prominente del virus en las células epiteliales alveolares. Las proteínas virales fueron detectables de forma mínima en los vasos sanguíneos. De manera aparente, se necesitan estudios patológicos más detallados que caractericen el infiltrado inmune que puede relacionarse con la tormenta de citocinas y el SDRA. En uno de los dos casos notificados de autopsias, no se identificaron eosinófilos ni neutrófilos en los pulmones. La tinción inmunológica del infiltrado de linfocitos mostró un infiltrado escaso de linfocitos T CD3 positivos dentro de los tabiques alveolares con linfocitos T CD8 positivos más altos que los linfocitos T CD4 positivos. Sólo hubo linfocitos B positivos para CD20 y macrófagos positivos para CD68 raros. El segundo caso tenía un número mayor de neutrófilos, macrófagos, histiocitos, infección bacteriana secundaria y partículas de alimentos aspiradas. Hasta el momento, los casos post mortem analizados hasta la fecha muestran cambios patológicos debido a la neumonía viral, pero también cambios relacionados con los resultados individuales, como el desarrollo de SDRA e infección bacteriana secundaria.

13 | CONCLUSIONES Y MENSAJES CLAVE

El SARS-CoV-2 y su enfermedad COVID-19 se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas a nivel mundial, lo que de manera probable los convierta en una de las mayores cargas sanitarias y económicas de los últimos 100 años. El COVID-19 se convirtió en una de las principales luchas de los humanos en los tiempos modernos, y enfatiza la importancia y la necesidad de una estrategia global y la solidaridad entre las naciones. Como enfermedad zoonótica que ya se extendió a nivel mundial a varios millones de humanos y animales, será imposible erradicar el COVID-19. Tenemos que aprender a convivir con el virus y la enfermedad. El SARS-CoV-2 mostró una inesperada velocidad de transmisión y propagación global debido al largo período de ventana infecciosa antes del inicio de los síntomas, los portadores asintomáticos de virus, los superpropagadores y el grado de globalización con los viajes individuales. Debido a la naturaleza de la enfermedad, es difícil controlar los transmisores de COVID-19, como los portadores asintomáticos del virus, los pacientes infectados de manera reciente en período de incubación, los casos recuperados aún con virus positivos y los animales domésticos portadores de virus. El COVID-19 representa formas clínicas desde casos asintomáticos hasta casos leves, moderados y muy graves, y aún existen muchas incógnitas. La inmunología de todos estos casos es diferente y se vuelve más compleja cuando los pacientes progresan a una enfermedad grave. La linfopenia y su seguimiento es importante y representa un mecanismo clave en la patogénesis y el biomarcador del desarrollo de la gravedad y un objetivo para el tratamiento. La carga viral alta durante la primera infección y la exposición repetida al virus, en especial en los trabajadores de la salud, pueden ser un factor importante de gravedad y deben evitarse de manera estricta. Comprender mejor la patogenia de la linfopenia, la tormenta de citocinas y el SDRA y las formas novedosas de prevenir su desarrollo serán las principales vías de investigación para evitar enfermedades graves en el futuro. Los conocimientos técnicos generados en el momento del SARS y el MERS son muy valiosos. Debido a las reactividades cruzadas de las células T y B, pueden ser útiles las vacunas y los medicamentos desarrollados en ese momento. Se esperan importantes terapias inmunes en los próximos meses, como las terapias antivirales para estimular la inmunidad y el uso de biológicos para amortiguar o prevenir la tormenta de citocinas. Las terapias químicas antivirales y las vacunas eficaces y su uso en todo el mundo ayudarán a controlar la enfermedad. La detección de anticuerpos específicos es un método complementario importante para el diagnóstico y para comprender mejor la inmunidad de la población. Hasta el momento, un método de detección de anticuerpos aprobado a nivel internacional persiste como una necesidad insatisfecha. La determinación de la respuesta amplia del sistema inmunológico innato y adaptativo al SARS CoV-2 también será esencial en los preparativos para la próxima enfermedad zoonótica, que puede ocurrir en el futuro.

Existen muchas incógnitas en el COVID-19. Los esfuerzos mundiales para contener la pandemia se pueden dividir en tres dominios diferentes: investigación, educación pública y atención clínica. Se necesita una estrategia global para reducir la carga de COVID-19. Se sabe bien que estos planes de acción sólo pueden tener éxito mediante la combinación de esfuerzos de todas las partes interesadas: OMS, gobiernos, investigadores, médicos, organizaciones de pacientes, economistas, farmacéuticos, industria y responsables políticos. Se deben desarrollar e implementar pautas globales y regionales de COVID-19 en todos los aspectos de esta enfermedad. En esta lucha contra COVID-19, se necesita la solidaridad internacional y el intercambio rápido de información científica precisa. La implementación del concepto de datos abiertos para todos los estudios COVID-19 y SARS-CoV-2 debería ser obligatoria.