La prevalencia de la DA en la infancia es mayor de manera ligera en niños que en niñas: 8.7% y 5.6% para niños y niñas, de manera respectiva, en <4 años en los Países Bajos. Después de la pubertad, hay una prevalencia mayor de forma ligera de DA en las mujeres: 5.7% y 8.1% para hombres y mujeres, de manera respectiva, en Japón o de 6.04% y 8.01% en Europa y Estados Unidos. Esta tendencia es más notable en el asma, otra enfermedad alérgica con sesgo hacia Th2; el porcentaje femenino:masculino de pacientes era 35:65 a las edades de 2 a 13 años, se invirtió con 65:35 a las edades de 23 a 64 años, son similares entre aquellos a edades de 14 a 22 años. Las mujeres adultas con asma muestran síntomas más graves que los pacientes varones adultos; el porcentaje de hospitalización por síntomas es 68% frente a 32% en las mujeres frente a los hombres.
Después de la pubertad, la secreción de hormonas sexuales del ovario, testículos, o glándula suprarrenal se incrementa de manera enorme. Por lo tanto, las respuestas inmunitarias o la barrera cutánea en adolescentes y adultos podrían ser más susceptibles a la influencia de las hormonas sexuales en comparación con las de la infancia. Los efectos de las hormonas sexuales podrían relacionarse con la diferencia sexual dependiente de la generación en la prevalencia de enfermedades alérgicas. De manera interesante, es posible que se detecte la preponderancia femenina de la dermatitis similar a la DA después de la pubertad en las ratas KFRS4/Kyo. La dermatitis con prurito grave apareció de manera inicial alrededor de los 4 meses de edad, empeoró de manera rápida de los 6 a los 8 meses de edad, y se produjo de manera predominante en las hembras: 100% de las hembras frente a 50% de las ratas macho KFRS4/Kyo de 8 meses de edad que se examinaron. Las lesiones cutáneas se infiltraron con eosinófilos, células cebadas y linfocitos y se asociaron con un aumento de los niveles plasmáticos de IgE y un aumento de los niveles de ARNm de citocinas Th2 y Th17 en los ganglios linfáticos que drenan la piel. Las ratas maduran de manera sexual alrededor de la sexta semana, pero alcanzan la madurez social 5-6 meses más tarde, correspondiente a la edad con el empeoramiento de la dermatitis en las ratas KFRS4/Kyo. Por lo tanto, se presume que las hormonas sexuales femeninas como el estrógeno o la progesterona pueden contribuir a la mayor incidencia de dermatitis en ratas femeninas KFRS4/Kyo.
Por otro lado, la preponderancia femenina existe en todas las generaciones de la DA intrínseca con actividad Th1 aumentada e incidencia alta de alergia al níquel (Ni) y sin aumento de los valores séricos de IgE o mutación de la filagrina. Además, en pacientes femeninos con DA, la enfermedad a menudo se deteriora antes de la menstruación, es decir, en la fase lútea cuando se secretan tanto estrógeno como progesterona (Figura 2). Estos fenómenos indican que las hormonas sexuales pueden modular el curso de la DA en el contexto de las respuestas inmunes, la barrera cutánea o el prurito.
En este artículo, primero se revisan los estudios previos en relación con los efectos reguladores de las hormonas sexuales en las respuestas inmunitarias y la barrera de la piel. Después se propone una hipótesis sobre una posible regulación hormonal en la diferencia sexual dependiente de la generación en la prevalencia de DA extrínseca, la preponderancia femenina en la DA intrínseca y el deterioro premenstrual de la DA.
2. Efectos de las hormonas sexuales en las respuestas inmunitarias
2.1 Tendencia general (Tabla 1)
Las hormonas femeninas estrógeno y progesterona mejoran sobre todo las actividades de las células Th2 y las células T reguladoras (Tregs), pero suprimen las actividades Th1 y Th17, lo que es favorable para la aceptación del feto alogénico durante el embarazo. Los andrógenos como la testosterona o la dihidrotestosterona (DHT) son principalmente inmunosupresores y suprimen las actividades Th1, Th2 y Th17 pero inducen actividad Treg. La magnitud de la estimulación o supresión por las hormonas femeninas es más alta de manera predominante que aquella por las hormonas masculinas. De manera general en adolescentes y adultos, las actividades Th1 son mayores en hombres que en mujeres mientras que las actividades Th2 son mucho mayores en mujeres que en hombres. Las diferencias sexuales en las actividades Th17 o Treg son ambiguas. La dehidroepiandrosterona (DHEA) producida en la corteza adrenal mejora las respuestas Th1 y cambia el balance de Th1/Th2 hacia una inmunidad predominante Th1. Las mujeres tienen mayores cantidades de sulfatasa esteroidea convertidora de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) para activar a la DHEA y por lo tanto pudieran ser más susceptibles a la influencia por la DHEA en comparación con los hombres. A la fecha, no se examinó de manera precisa cómo las hormonas sexuales regulan la actividad de las células Th22 productoras de IL-22 solas sin IL-17A.
2.2. Hormonas Femeninas
2..2.1. Estrógenos (Tabla 2)
Los estrógenos son estrona, estradiol (E2) y estriol. El E2 se produce por las células granulosas del ovario y la placenta. Los efectos inmunomoduladores del E2 se median principalmente por los receptores intracelulares de estrógeno α (ERα) y ERβ o el receptor de estrógeno 1 acoplado a la proteína G de membrana no relacionado de manera estructural. El E2 promueve la actividad Th2: el E2 en los niveles de concentración del embarazo mejoró la expresión de la proteína de unión GATA 3 (GATA3) y la IL-4 en modelos experimentales de ratones ovariectomizados de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). El E2 también mejoró la producción de IgE en los esplenocitos de ratón.
Los efectos del E2 en las células Th1 son complejos y dependen de la concentración, el tejido, o el contexto de la enfermedad: el E2 a niveles de concentración en época de celo in vivo mejoró la expresión de la proteína que contiene la caja T expresada en las células T (T-bet) y la producción de IFN-γ en modelos de tiroides autoinmunitaria de ratones femeninos ovariectomizados. Por el contrario, el E2 a niveles de concentración durante el embarazo redujo la producción de IL-12 e IFN-γ en células enteras humanas estimuladas por fitohemaglutinina más lipopolisacáridos (LPS). El tratamiento con estrógeno en dosis altas redujo la expresión de IFN-γ y T-bet en ratones modelo de EAE. Parece que los niveles de embarazo del E2 cambian el balance Th1/Th2 hacia los perfiles Th2, e inhiben así el desarrollo Th1.
Aunque el E2 suprime principalmente la actividad Th17, varios estudios reportaron el efecto estimulante del E2 en las células Th17: el E2 en los niveles de concentración en época de celo mejoró la expresión de la IL-21 y el receptor γt nuclear huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (RORγt) en modelos de tiroides autoinmunitaria de ratones femeninos ovariectomizados. El diarilpropionitrilo, un agonista específico del ERβ pero no de ERα, mejoró in vivo los niveles de mRNA de IL-17A, IL-21 y RORγt en esplenocitos de ratones del modelo de tiroiditis autoinmune experimental mediante la unión del ERβ activado por el agonista a los promotores de los genes IL-17A e IL-21. Por el contrario, el E2 a niveles de concentración en época de celo suprimió la expresión RORc y la producción de IL-17A e IL-22 en respuesta a esperma o Candida albicans en ratones femeninos ovariectomizados. El tratamiento con estrógeno en los niveles de concentración durante el embarazo suprimió la expresión de RORγt y la producción de IL-17A e IL-6 en ratones del modelo de EAE. El E2 aumentó la expresión del represor de la actividad del receptor de estrógeno (RARE) y reclutó RARE a los elementos de respuesta de estrógeno (ERE) en la región promotora de ROR-γt, para inhibir así la expresión de RORγt.
El E2α mejora la actividad y/o la proliferación de Tregs: el E2 mejoró la expresión de la caja cabeza de tenedor P3 (Foxp3) al inducir la unión del complejo E2/ERα a los ERE en un promotor humano Foxp3. Polanczyk y colaboradores reportaron que el E2 aumenta in vivo e in vitro la expresión de Foxp3 y el número de Treg en ratones. Tai y colaboradores reportaron que el E2, a dosis fisiológicas, estimuló in vitro la conversión de células T CD4+CD25- en células T CD4+CD25+, que exhibieron la expresión mejorada de Foxp3 e IL-10 en ratones.
El estrógeno también actúa sobre las células cebadas e induce la degranulación mediada por IgE, lo que indica el efecto estimulante del E2 en las enfermedades alérgicas. En un modelo de ratones con inflamación alérgica de las vía aérea y sensibilización Th2 al hapteno diisocianato de tolueno (DIT) los agonistas de ERα y ERβ indujeron la producción de la IL-33 de las células epiteliales de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en el pulmón.
2..2.2. Progesterona (Tabla 3)
La progesterona se secreta por el cuerpo lúteo ovárico y la placenta y desempeña un papel importante en el establecimiento y el mantenimiento del embarazo. Los efectos de la progesterona se median principalmente por los receptores intracelulares de la progesterona, mientras que algunas acciones rápidas no transcripcionales se median por los receptores de membrana no relacionados de forma estructural de la progesterona.
La progesterona promueve la actividad Th2: la progesterona actúa sobre las células T e induce la secreción del factor de bloqueo inducible por progesterona (FBIP) que une el receptor IL-4 α (IL4Rα)/FBIPR en la superficie celular e induce el transductor Janus cinasa 1 (Jak1)/transductor de señal y activador de la vía de transcripción 6 (STAT6) para aumentar la producción de citocinas Th2 como IL-4 o IL-10. La progesterona aumentó la expresión de la LPET en el epitelio vaginal y la expresión de GATA-3 y la producción de IL-4 en las células T CD4+ de la vagina de ratones hembra infectadas por Neisseria gonorhoeae. El tratamiento con progesterona aumentó la producción de IL-4 en las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de vacas embarazadas. El efecto pro-Th2 de la progesterona es consistente con la mayor producción de IL-4 e IL-10 en las CMSP de vacas embarazadas con niveles altos de progesterona que los de vacas no embarazadas. El tratamiento con progesterona en ratones ovariectomizados del modelo de asma aumentó los niveles séricos de IgE y la producción de IL-4 en células del lavado broncoalveolar, lo que indica la contribución de la progesterona a la elicitación de las enfermedades alérgicas.
Por el contrario, la progesterona suprime de forma directa el desarrollo de Th1 en los ratones. El tratamiento con progesterona suprimió la expresión de T-bet y la producción de IFN- γ en las CMSP de vacas embarazadas. El efecto supresor Th1 de la progesterona también es consistente con la disminución de la producción de IFN- γ en las CMSP de vacas embarazadas en comparación con las vacas no embarazadas.
La progesterona suprime la diferenciación de las células Th17: la progesterona in vitro suprimió la producción de IL-17A, IL-17F, y IL-21, y la expresión de RORc en células sanguíneas de cordón umbilical humano bajo las condiciones de diferenciación Th17 y también suprimió su fosforilación STAT3 en respuesta a la IL-6. La progesterona suprimió la expresión de RORγt y disminuyó los números de células de T CD4+ productoras de IL-17A en la vagina de ratones infectados por Neisseria gonorhoeae.
La progesterona induce la diferenciación de Tregs: la progesterona impulsó la diferenciación in vitro inducida por la activación alogénica de las células T no expuestas de la sangre del cordón umbilical humano en Tregs inmunosupresoras, que expresaban de manera alta FoxP3 y el marcador de células T de memoria CD45RO. La progesterona aumentó el porcentaje de Tregs CD4+CD25+Foxp3+ en la vagina de ratones infectados con Neisseria gonorhoeae. Estos reportes sugieren de manera total que la progesterona favorece las actividades Th2/Treg, pero suprime las actividades Th1/Th17, que pudieran ser favorables para la tolerancia al feto alogénico y para el mantenimiento del embarazo.
2.3. Andrógenos (Tabla 4)
Los andrógenos, como la dihidrotestosterona (DHT) o la testosterona, se sintetizan en las gónadas y las glándulas suprarrenales. La testosterona es el andrógeno más concentrado en el suero masculino adulto. La DHT está presente en una décima parte de la concentración de la testosterona, aunque la DHT es más potente que la testosterona. La testosterona puede aromatizarse a E2 por la aromatasa. Los andrógenos se unen principalmente a los receptores intracelulares de andrógenos (RA), pero también se unen a los receptores en la membrana plasmática acoplados a proteína G.
Los andrógenos son en su mayoría inmunosupresores. Los andrógenos inhiben la diferenciación Th1: la testosterona inhibió la fosforilación inducida por IL-12 de STAT4 en células múridas T CD4+ al inducir la expresión del no receptor 1de la proteína tirosina fosfatasa, que inactiva las cinasas Jak2 y Tyk2. La DHT inhibió la producción de IFN-γ en células múridas T CD4+ al mejorar la expresión del receptor α activado por el proliferador de peroxisoma (PPARα), que reprime la transcripción de IFN-γ.
Los andrógenos inhiben la diferenciación Th2: el tratamiento con DHT de células dendríticas derivadas de médula ósea pulsadas con el antígeno Trichuris muris redujo su actividad de cebado Th2 con una ablación completa de la producción de IL-4, IL-10 e IL-13 por células T cocultivadas. El tratamiento con DHT de las células prostáticas estromales suprimió la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 por células T CD4+ cocultivadas. Los ratones macho gonadetomizados mostraron un aumento de las células linfoides innatas 2 (CLI2) y células Th2 productoras de IL-13 y niveles séricos aumentados de IgE en comparación con los ratones operados de manera impostora en respuesta a los antígenos de ácaros del polvo doméstico, lo que indica los efectos supresores de los andrógenos en las respuestas inmunitarias tipo 2. En ratones masculinos castrados del modelo de rinitis alérgica sensibilizados con fosfolipasa, la administración de testosterona disminuyó la producción de IgE específica a la fosfolipasa A, lo que indica los efectos supresores de los andrógenos en la rinitis alérgica. Los andrógenos también suprimen la linfopoyesis de las células B: la testosterona actuó sobre las células estromales de la médula ósea para inducir la producción del factor de crecimiento transformador β, lo que redujo la producción de IL-7 necesaria para la proliferación y la diferenciación de las células B.
Los andrógenos suprimen la diferenciación Th17: los ratones masculinos gonadetomizados mostraron células Th17 y células Tγδ productoras de IL-17A incrementadas en comparación con ratones operados de manera impostora en respuesta a los antígenos de ácaros del polvo doméstico. La deficiencia de transmisión de señales del RA mejoró la producción de IL-17A y la expresión de IL-23R en células T bajo condiciones de diferenciación por Th17. Estos resultados indican los efectos inhibitorios de los andrógenos en las respuestas inmunitarias tipo 17. El tratamiento in vitro con testosterona de células T múridas disminuyó la producción de IFN-γ o IL-17 bajo las condiciones de diferenciación Th1 o Th17, de manera respectiva.
Por otro lado, los andrógenos inducen Tregs: los RA activados por andrógenos unen los elementos de respuesta de andrógenos en el promotor Foxp3 y mejoraron la acetilación de la histona H4 en el promotor, lo que permite la unión de factores adicionales de transcripción, y así mejora la expresión de Foxp3 en células T humanas. El danazol, un andrógeno atenuado, aumentó Tregs CD4+CD25altoCD127bajoFoxp3+ en pacientes con anemia aplásica.
2.4 DHEA (Tabla 5)
El DHEAS es el esteroide más abundante en suero sanguíneo humano y se secreta por la corteza suprarrenal. El DHEAS se convierte por una sulfatasa esteroidea a una forma activa, la DHEA. La sulfatasa esteroidea se controla por un gen ligado al cromosoma X que escapa al efecto Lyon de la inactivación X; como resultado, las mujeres tienen el doble de sulfatasa esteroidea que los hombres, sobre todo en los órganos linfoides periféricos. La relación DHEA/DHEAS en la circulación es por lo general mayor en las mujeres que en los hombres, y por debajo de los 50 años, la concentración plasmática de DHEA en las mujeres es mayor que la de los hombres. Por lo tanto, se presume que las mujeres podrían ser más susceptibles a los efectos de la DHEA que los hombres, aunque en los efectos podrían influir otros factores como receptores y vías posteriores. La DHEA en sí misma se une a los receptores nucleares de la hormona esteroidea como RA, ERα o ERβ con menor afinidad que los ligandos afines. La DHEA se metaboliza a otras hormonas esteroideas, testosterona, DHT, o E2 (Figura 3), y estos metabolitos se unen a los receptores esteroideos correspondientes: el metabolito 5-androsten-3,17β-diol de la DHEA puede unirse al ERβ. Por otra parte, estudios recientes revelaron que la DHEA y el DHEAS actúan como ligandos de muchos receptores nucleares como PPARα, receptor X pregnano, y receptores constitutivos de androstanol y receptores de membrana como TrkA, receptores de ácido aspártico N-metil-D, o receptores del ácido γ butírico amino. Por lo tanto, los efectos biológicos de la DHEA dependen de los niveles de las enzimas metabolizantes y los receptores individuales y, por lo tanto, varían con especies, tejidos o tipos de células.
La DHEA mejora principalmente la diferenciación Th1: el tratamiento con DHEA mejoró la producción in vivo de IL-12 e IFN-γ en células múridas femeninas peritoneales y mejoró la expresión de antígeno 4 muy tardío y el antígeno 1 asociado a la función de leucocitos en células T CD4+ in vitro. La DHEA in vivo aumentó la expresión de la molécula 1 de adhesión a células vasculares y la molécula 1 de adhesión intercelular en células de la granulosa en ovarios de ratones. La DHEA suprime las respuestas inmunitarias tipo 2: en ratones femeninos del modelo de asma sensibilizados con ovoalbúmina, la administración de DHEA redujo la infiltración de eosinófilos en el pulmón; los niveles séricos de IgE específica a ovoalbúmina y la expresión de IL-4, IL-5, y IL-13 y quimiocinas tipo 2 CC-ligando 1 de quimiocina (CCL1) y CCL24 en el líquido de lavado broncoalveolar, pero aumentó la producción de IFN-γ en esplenocitos activados por ovoalbúmina. La DHEA redujo la producción de IL-4, pero aumentó la producción de IL-2 en CMSP humanas estimuladas por concanavalina-A. En ratones del modelo de inflamación experimental inducida por LPS, la DHEA aumentó la relación Th1/Th2 en células T del bazo. La DHEA aumentó de manera significativa los niveles de citocinas Th1 (IL-2 e IFN-α) y disminuyó los niveles de citocinas Th2 (IL-4 e IL-10) en células T cultivadas de forma primaria del bazo. La DHEA disminuyó la actividad de ATPasa Na+K+ y aumentó la actividad de ATPasa Ca2+ en las células T, que podrían regular el equilibrio de la secreción de citocinas. Por lo tanto, la DHEA mejora la respuesta inmune Th1 y regula el equilibrio Th1/Th2 hacia una inmunidad dominante Th1. En ratones del modelo de DA inducida por 2,4-dinitroclorobenzeno (DNCB) tópico, la DHEA oral o tópica atenuó la infiltración de eosinófilos y células cebadas en la piel del oído con el reto de DNCB. En esos ratones, la DHEA oral o tópica también redujo los niveles séricos de IL-4 e IgE y redujo la producción de IL-4 e IL-5, pero aumentó la producción de IFN-γ en los esplenocitos. La DHEA in vitro suprimió la producción de quimiocinas tipo 2, CCL17 y CCL22, en células HaCat estimuladas por el factor de necrosis tumoral α.
Los efectos de la DHEA en Th17 y Treg son ambiguos y dependen del tejido o el contexto de la enfermedad: el tratamiento con la DHEA aumentó el número de Tregs Foxp3+ en los esplenocitos de ratones femeninos ovariectomizados. En ratones del modelo de EAE y pacientes con esclerosis múltiple humana, la DHEA inhibió de manera directa la actividad de las células Th17, al inducir Tregs productores de IL-10 por medio de la activación de ERβ. Este efecto puede mediarse por 5-androsten-3oβ,17oβ-diol, convertido de la DHEA por la deshidrogenasa 17β-hidroxiesteroide (Figura 3). El análogo sintético de la DHEA HE3286 aumentó la frecuencia de Tregs CD4+CD25+Foxp3+ en el bazo de ratones del modelo de artritis inducida por colágeno, aunque los receptores de este análogo son desconocidos y no son ERα, ERβ, o RA. Por el contrario, la DHEA redujo la expresión de Foxp3 sin alterar la frecuencia de Treg en los CMSP de los pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis.
3. Los efectos de las hormonas sexuales en la barrera cutánea (Tabla 1)
De manera general, en adultos, la hidratación de la piel es mayor de manera ligera en mujeres que en hombres y la pérdida transepidérmica de agua (PTEA) es mayor de manera significativa en hombres que en mujeres. La barrera de la permeabilidad epidérmica se afecta por andrógenos y progesterona, pero se restaura por el E2. El E2 empeora de manera paradójica el deterioro de la barrera inducido por la progesterona. La barrera cutánea se afecta en la fase lútea cuando se secretan tanto la progesterona como el estrógeno.
La ovariectomía de ratones hembra C57/BL6 redujo la hidratación de la piel, retrasó la recuperación de la permeabilidad de la piel después de retirar las cintas, y redujo el grosor epidérmico; estos se restauraron por la administración del E2. La ovariectomía también redujo la expresión de la desmogleína-1, la involucrina y la loricrina, componentes clave del corneodesmosoma y la envoltura cornificada en el EC; estos se restauraron por el tratamiento con E2. La ovariectomía de ratones femeninos desnudos (ICR-Foxn1nu) también redujo la expresión de la filagrina y la integrina β en la piel. Estos resultados apoyan que el E2 fortalece la permeabilidad y la integridad de la barrera de la piel.
La castración de ratones macho (Sk:h1) o el tratamiento con el antagonista del RA, flutamida, aceleró la recuperación de la permeabilidad cutánea después del retiro de la cinta, y la administración de testosterona retrasó la recuperación en los ratones castrados. El tratamiento de ratones castrados con testosterona redujo el número de cuerpos lamelares en el citosol de las células del estrato granuloso (EG) y disminuyó el contenido lamelar secretado en la interfaz del EC y el EG. Estos resultados apoyan que la testosterona perturba la homeostasis de la permeabilidad de la barrera de la piel. La administración de E2 en ratas embarazadas redujo la PTEA del feto el día 20, mientras que eso se incrementó por la DHT. La administración de E2 aceleró el depósito de lípidos y la formación de estructuras de unidades lamelares en el EC de la epidermis fetal el día 20 en el útero, mientras que estos se retrasaron por la DHT. En explantes de piel fetal de ratas del día 17, el estrógeno aumentó, mientras que la DHT redujo la actividad de la β-glucocerebrosidasa, que convierte las glucosilceramidas en ceramidas y es esencial para la formación de estructuras unitarias lamelares a lo largo del intersticio del EC. En los mismos explantes, el estrógeno aceleró mientras que la DHT retrasó la expresión de filagrina y loricrina, componentes clave de gránulos de la queratohialina y la envoltura cornificada, de manera respectiva. Estos resultados indican que el E2 acelera mientras que los andrógenos retrasan la formación de la barrera del EC.
La testosterona tópica retrasó la recuperación de la permeabilidad de la barrera de la piel en ratones masculinos sin pelo (HR-1), y el retraso se superó por la coaplicación de E2. La progesterona también retrasó la recuperación; sin embargo, el retraso se mejoró de manera paradójica por el E2. Hasta la fecha, no se aclara el mecanismo preciso de cómo la progesterona retrasa la recuperación de la permeabilidad de la barrera de la piel; sin embargo, se indica que la progesterona se opone al efecto protector del E2 en la permeabilidad de la barrera de la piel y que la permeabilidad de la barrera de la piel puede afectarse en las mujeres en la fase lútea cuando se secretan tanto la progesterona como el estrógeno. Muizzuddin y colaboradores mostraron que la permeabilidad de la barrera de la piel era la más débil entre los días 22 y 26 del ciclo menstrual, la fase media lútea. La PTEA es mayor en el día de una relación mínima de estrógeno/progesterona (alrededor del día 26) que en el día de la secreción máxima de estrógeno (alrededor del día 13). Por lo tanto, se presume que la barrera de la piel podría protegerse por el E2, que podría ser lo opuesto por la progesterona. La reacción de la prueba cutánea de parche al Ni es mayor en la fase lútea que en la fase ovulatoria o en la fase folicular, lo que puede deberse a la deficiencia de la permeabilidad de la barrera de la piel en la fase lútea cuando se secreta la progesterona. En el útero de ratones ovariectomizados, el tratamiento con E2 aumentó los niveles de ARNm de la proteína 2 pequeña rica en prolina (SPRR2), que se amortiguó por la progesterona. Dado que las SPRRs son componentes clave de la envoltura cornificada en el EC de la piel, otros estudios deben aclarar si tales efectos supresores de la progesterona pueden reproducirse en la piel. Por el contrario, la progesterona aumentó la expresión de proteínas de las UE ocludina y zona ocludens 2 en la epidermis, y este efecto se canceló por el E2 en ratones FvB ovariectomizados. La progesterona aumentó la expresión de ocludina en tejidos intestinales humanos y células Caco-2. Por lo tanto, se presume que la barrera de las UE podría restaurarse por la progesterona pero deteriorarse por el E2, contrario a la del EC, aunque se requieren estudios confirmativos para su verificación.
Se reportó que la DHEA oral en seres humanos >60 años mejoró la hidratación de la piel, el espesor epidérmico, la producción de sebo, y la pigmentación. Tales efectos antienvejecimiento de la DHEA se generan principalmente por biosíntesis y depósito mejorados de colágeno: la DHEA tópica aumentó los niveles de ARNm de procolágeno 1/3 y proteína 47 de choque térmico, una proteína chaperona de colágeno tipo 1 en fibroblastos dérmicos humanos. Por el contrario, el tratamiento tópico con la DHEA redujo la expresión de genes asociados con la diferenciación terminal y la cornificación de queratinocitos, corneodesmosina, claudina 8, SPRR2G, proteína 7 de envoltura tardía y Jagged 1, lo que indica la supresión de las propiedades de la barrera cutánea. Hasta la fecha, no se notificaron los efectos directos de la DHEA en la permeabilidad de la barrera cutánea y se deben examinar más a fondo. En los testículos, el DHEAS pero no la DHEA aumentaron las conexiones de las UE entre las células Sertoli al promover la expresión de claudina-3 y -5 por medio de los receptores de membrana acoplados a Gn11-α independientes del RA.
4. Los efectos de las hormonas sexuales en el prurito
No hay reportes de que las hormonas sexuales actúen como pruritógenos. Sin embargo, el E2 y/o la progesterona inducen de manera directa o indirecta la secreción de citocinas relacionadas con Th2, IL-4, IL-13, IL-31, LPET o IL-33; estas citocinas se unen a los receptores correspondientes en las neuronas sensoriales tipo C y generan una sensación de prurito. En modelos de ratones con dermatitis alérgica sensibilizados por haptenos Th2 de DIT, la administración oral o tópica del agonista de ERα propilpirazoletriol indujo la expresión de LPET e IL-33 en los queratinocitos y promovió el comportamiento de rascado; el prurito podría ser causado por LPET e IL-33. El estrógeno también actuó en las células cebadas y promovió la liberación de histamina, que también actúa como pruritógeno.
En el modelo de cocultutivo de neuronas sensoriales y queratinocitos, la DHEA producida por los queratinocitos promovió el crecimiento de neuritas quizás mediante la activación de TrkA, lo que indica las relaciones para el crecimiento anormal de la neurita en la epidermis de las lesiones de DA. Los efectos de las hormonas sexuales en el crecimiento de las neuritas deben examinarse con precisión.
5. DA intrínseca
Los pacientes con DA intrínseca ocupan alrededor de 10-20% de toda la DA, muestran valores normales de IgE, carecen de anticuerpos IgE contra los alérgenos ambientales o alimentarios, y carecen de alteración de la barrera y mutación del gen de filagrina. Los pacientes con DA intrínseca manifiestan el pliegue Dennie-Morgan pero sin ictiosis vulgar e hiperlinearidad palmar y con una gravedad más leve de la DA. Los pacientes con DA intrínseca son positivos en las pruebas de parches a metales, en especial al Ni, en un porcentaje mayor que los pacientes con DA extrínseca, lo que indica la mayor incidencia de alergia a los metales. Los pacientes con DA intrínseca muestran concentraciones altas de Ni en suero y sudor, lo que indica la mayor absorción y/o transporte de Ni derivado de los alimentos y la sensibilización con Ni en la circulación y la piel. De manera inmunológica, los pacientes con DA intrínseca muestran una actividad Th1 más alta que la de los pacientes con DA extrínseca y muestran actividad Th2 comparable a la de los pacientes con DA extrínseca. Dado que el Ni interactúa con receptores tipo toll 4 además en adición al complejo mayor de histocompatibilidad y autopéptidos e induce una mezcla de respuestas de citocinas Th1 y Th2, un número considerable de pacientes con DA intrínseca, aunque no todos, podrían mostrar respuestas Th1 y Th2 al Ni por medio de su presentación por células presentadoras de antígeno en la prueba cutánea de parche. Por lo tanto, los metales podrían actuar como los principales alérgenos en la DA intrínseca, aunque otros agentes también podrían trabajar en su patogénesis. Tanto en niños como en adultos, la prevalencia de la DA intrínseca es mayor en las mujeres que en los hombres; además, la prevalencia de la alergia al Ni es mayor en las mujeres que en los hombres.
6. Posibles hipótesis sobre la diferencia sexual dependiente de la generación en la prevalencia de la DA extrínseca (Tabla 6)
Se presume que los niños prepuberales pueden estar desprovistos de manera mayor de la influencia de las hormonas sexuales al tener en cuenta sus concentraciones muy bajas. Los efectos de la DHEA, al cambiar el equilibrio Th1/Th2 a Th1, podrían ser más notorios en las niñas que en los niños debido a los niveles más altos de sulfatasa esteroidea convertidora de DHEAS a DHEA. Por lo tanto, tanto el asma atópica como la DA extrínseca, las enfermedades alérgicas con predominio Th2 con diátesis atópicas, podrían ser más frecuentes en los niños que en las niñas. La preponderancia masculina en el asma infantil también podría involucrar factores específicos del género distintos de la regulación hormonal: los niños tienen diámetros más pequeños de las vías respiratorias en relación con el volumen pulmonar y muestran un mayor porcentaje de pruebas cutáneas positivas en la piel o anticuerpos IgE contra aeroalérgenos que las niñas, lo que indica una diátesis atópica más alta en niños que en niñas. Las sensibilidades más altas a aeroalérgenos en los niños también pueden relacionarse con el predominio masculino en la infancia de DA. De manera alternativa, la mayor incidencia de asma en los niños puede deberse a que existen pacientes con asma subdiagnosticada y subtratada entre las niñas.
Después de la pubertad, los niveles de las hormonas sexuales, estrógeno, progesterona, testosterona, o DHT se incrementan en gran medida y los individuos podrían por lo tanto tener más influencia de los efectos inmunológicos de esas hormonas sexuales que aquellos de la DHEA. Las mujeres se exponen a niveles más altos de estrógeno y progesterona que promueven la actividad Th2. Por lo tanto, la prevalencia y la gravedad del asma atópica podrían llegar a ser mucho mayores en las mujeres que en los hombres expuestos a niveles más altos de andrógenos que suprimen la actividad Th2. La preponderancia femenina en el asma del adulto también puede implicar otros factores específicos del género: la hiperreactividad bronquial es más frecuente en las mujeres que en los hombres; las mujeres son más propensas a exponerse a aeroalérgenos intramuros que los hombres.
En el caso de la DA extrínseca en los adultos, en los pacientes influyen los efectos de las hormonas sexuales tanto en las respuestas inmunitarias como en el deterioro de la barrera cutánea. El cambio a Th2 es más frecuente en las mujeres que en los hombres; sin embargo, es más probable que se produzca un deterioro de la barrera cutánea en los hombres expuestos a niveles altos de andrógenos que perturban la permeabilidad de la barrera cutánea. En las mujeres, la barrera cutánea se restaura mediante el estrógeno en las fases folicular y ovulatoria, pero se perturba por la progesterona en la fase lútea. De manera total, las mujeres adultas podrían estar más protegidas de manera ligera del deterioro de la barrera cutánea en comparación con los adultos masculinos, al tener en cuenta la interrupción de la barrera cutánea posmenopáusica en las mujeres y su restauración por agentes hormonales, como el estrógeno y la progesterona. Por lo tanto, las mujeres adultas con mayor actividad Th2 pero un poco más de protección contra el deterioro de la barrera cutánea pueden mostrar una prevalencia mayor de manera ligera de DA extrínseca en comparación con los adultos masculinos, aunque la diferencia sexual se modera en comparación con la preponderancia femenina estricta del asma atópica adulta. Se sabe que la actividad Th1 se mejora en la fase crónica de la DA y que las células Th17 también pueden estar implicadas en la patogénesis de la DA, que podría ser más aplicable a las mujeres que a los hombres ya que el estrógeno podría promover actividades Th1 y Th17 a concentraciones del nivel en la época de apareamiento. Otros factores específicos del género también podrían relacionarse con la preponderancia femenina moderada de la DA adulta: las mujeres son más sensibles a los pruritógenos que los hombres, y los ratones hembra mostraron recuentos más altos de rascado que los ratones macho bajo el estímulo del péptido activador del receptor 2 activado por la proteinasa. Se debe investigar más a fondo la afectación de las hormonas sexuales en la hiperknesis (estado pruriceptivo anormal en el que un estímulo que de manera habitual es pruriginoso [como un cabello de diámetro fino que puede provocar una sensación de prurito seguida de prurito] provoca una duración y/o magnitud mayor del prurito que la normal) o la aloknesis (estado sensorial anormal donde los estímulos que por lo general no provocan prurito [como el toque ligero de la ropa] causan prurito).
7. Posibles hipótesis sobre la preponderancia femenina de la DA intrínseca (Tabla 7)
Aquí se propone una hipótesis sobre la preponderancia femenina de la DA intrínseca en el contexto de la alergia al metal, un posible agente de su patogénesis. Los pacientes con DA intrínseca no se asocian con diátesis atópica, mutación del gen de la filagrina o deterioro congénito de la barrera cutánea y se asocian con actividad Th1 así como Th2 incrementadas y una incidencia alta de alergia al Ni, aunque no en todos los pacientes. Antes de la pubertad, no hay diferencia sexual en las posibilidades de exposición al Ni, aunque en los países occidentales, las niñas se exponen con más frecuencia al Ni debido a sus primeras experiencias con la perforación. Las respuestas Th1 al Ni podrían ser más notables en niñas con mayor susceptibilidad a la DHEA que promueve la actividad Th1 que en los niños. De manera total, la DA intrínseca en la infancia podría ser más frecuente en las niñas que en los niños.
Después de la pubertad, las mujeres se exponen con más frecuencia a Ni al usar adornos, que los hombres. La respuesta inmune al Ni podría cambiarse de manera gradual de Th1 a Th2 ya que la elicitación repetida con antígenos altera el equilibrio de las citocinas liberadas de manera local, con un cambio hacia las respuestas dominadas por Th2. Las respuestas inmunitarias después de la pubertad pueden ser más susceptibles a la influencia de las hormonas sexuales que de la DHEA. Después de la pubertad, las respuestas Th2 al Ni podrían ser más notables en las mujeres con niveles más altos de estrógeno y progesterona que estimulan la actividad Th2 que los hombres con niveles más altos de andrógenos que suprimen la actividad Th2. Por lo tanto, la DA intrínseca después de la pubertad podría llegar a ser mucho más frecuente en las mujeres que en los hombres. La preponderancia femenina de la DA intrínseca también puede involucrar ciertos factores dependientes del género no relacionados con la alergia al metal, que deben identificarse con más detalle.
8. Posibles hipótesis sobre el deterioro premenstrual de la DA en las mujeres
Cerca de la mitad de los pacientes femeninos con DA experimentan deterioro premenstrual de los síntomas de la DA. El deterioro puede deberse a los efectos duales del estrógeno y la progesterona en la actividad Th2 y la barrera cutánea. En la fase lútea, se secretan tanto el estrógeno como la progesterona y, por lo tanto, los efectos hacia el cambio a Th2 son más altos que en las otras fases; además, la permeabilidad de la barrera de la piel se perturba por la progesterona, de manera especial, justo antes de la menstruación, con una relación mínima estrógeno/progesterona.
También se reportó sobre el deterioro de la DA durante el embarazo; 52% o 61% de las mujeres con DA que experimentaron un embarazo notaron un deterioro de la DA durante el embarazo en el Reino Unido o Corea, de manera respectiva. El deterioro de la DA durante el embarazo también podría reflejar los efectos de concentraciones altas de manera extrema de E2 y progesterona en la actividad Th2 y la barrera cutánea. Además, la prevalencia del deterioro durante el embarazo fue mayor en pacientes con DA intrínseca (100%) en comparación con la de las pacientes con DA extrínseca (47.1%) en el estudio coreano. Por lo tanto, se presume que las pacientes con DA intrínseca podrían ser más susceptibles a la influencia de las hormonas sexuales femeninas en comparación con las pacientes con DA extrínseca.
9. Concentraciones séricas de hormonas en pacientes con enfermedades alérgicas
Se reportó que las concentraciones séricas de DHEA o testosterona son más bajas en pacientes masculinos con DA en comparación con el grupo de referencia. Estas indican que los efectos supresores inducidos por la DHEA o la testosterona sobre la actividad Th2 se reducen en pacientes masculinos con DA, lo que podría agravar los síntomas de la DA. También se reportó que las concentraciones séricas de DHEA o DHEAS son menores en pacientes con asma o urticaria crónica espontánea en comparación con el grupo de referencia, independiente del género. Por lo tanto, se especula que la reducción de los efectos supresores Th2 por la DHEA podría acelerar el cambio hacia Th2 en estos pacientes, aunque se necesitan estudios confirmatorios para verificar la especulación.
Se reportó que el estrés físico prolongado con deprivación de la energía y el sueño redujo los niveles séricos de DHEA y aumentó los niveles séricos de DHEAS, lo que indica la disminución de la actividad de la sulfatasa esteroidea y/o un aumento de la actividad de la sulfotransferasa por el estrés físico prolongado. Por lo tanto, se presume que la reducción de los niveles de DHEA podría ser una posible causa de la exacerbación inducida por el estrés de las enfermedades alérgicas.
10. Conclusiones
Se revisaron los efectos de las hormonas sexuales relacionadas con el curso de la DA y se centró en las respuestas inmunitarias y la barrera cutánea. El equilibrio de los efectos de las hormonas sexuales podría regular o reducir la prevalencia y el curso de la DA. Estudios futuros deben dilucidar los efectos de las hormonas sexuales en la actividad Th22 o el prurito, con ratones del modelo de DA.
The Roles of Sex Hormones in the Course of Atopic Dermatitis
Naoko Kanda 1,*
,Toshihiko Hoashi 2 andHidehisa Saeki 2Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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