El eccema atópico (EA) es una enfermedad crónica e inflamatoria de la piel con síntomas clave como erupciones eccematosas e inflamatorias de la piel y prurito intenso. Por lo general, el EA se manifiesta en la primera infancia (con un inicio antes de los 5 años en 90% de los pacientes) y representa uno de los trastornos crónicos infantiles más comunes. En particular, alrededor de 50% de todos los individuos con EA tienen una sensibilización alérgica específica lo que indica que la atopia no es una característica necesaria del EA. En la última década, la prevalencia del EA va en aumento, de manera particular en las sociedades occidentales, y estudios epidemiológicos recientes sugieren que el EA afecta hasta 20% de los niños y 3% de los adultos. Aunque múltiples factores parecen involucrarse en el EA, se considera que las anormalidades inmunorreguladoras como la hipersecreción de inmunoglobulina E (IgE), el aumento, de manera primordial, en los niveles de citocinas inflamatorias tipo 2 (TH2) y la eosinofilia desempeñan un papel clave en la patogénesis del EA.
Un número creciente de datos epidemiológicos apoyan una asociación entre el EA infantil y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). El TDAH representa uno de los trastornos neuroconductuales más comunes que ocurren durante la infancia y la adolescencia con una prevalencia creciente, que incluye un aumento de 42% en los diagnósticos de TDAH entre los años 2003 y 2011. Los principales síntomas del TDAH son falta de atención, hiperactividad e impulsividad. Aunque hay una disminución en la prevalencia de los síntomas del TDAH con el aumento de la edad, la sintomatología persiste hasta la edad adulta en la mitad de los niños diagnosticados con TDAH. El TDAH a menudo se acompaña de inestabilidad emocional, trastornos del sueño, abuso de sustancias y problemas de conducta. La patología del TDAH no está clara, sin embargo, se demostró que las alteraciones en la morfología y la función cerebral, de manera particular en las redes cerebrales frontoestriatales y mesocorticales, desempeñan un papel clave en el TDAH. Los patrones disfuncionales de sueño y la carga psicológica causada por el TDAH muestran similitudes con las secuelas conductuales y psicológicas del EA, lo que permite a los investigadores hipotetizar que el TDAH y el EA pueden compartir etiopatogénesis comunes. En un metaanálisis de 20 estudios observacionales, Schmitt y colaboradores, reportaron que los niños con EA tienen un riesgo de desarrollar TDAH 1.5 veces mayor en comparación con los controles sanos (CS) pareados por edad. Del mismo modo, en la Encuesta Nacional de Salud Infantil de 2007, que incluye a 92,642 niños de 0 a 17 años, el EA infantil se asoció con probabilidades más altas de TDAH (razón de momios: 1.87, IC de 95%: 1.54–2.27). Con datos transversales de 19 encuestas basadas en la población, Strom y colaboradores confirmaron estos hallazgos que demuestran un 46% más de riesgo de diagnóstico de TDAH en niños con EA. Los autores reportaron además que la gravedad del EA y/o el padecimiento de otra enfermedad atópica, como asma atópica o rinitis alérgica, de forma independiente y sinérgica aumentó el riesgo de TDAH. Aunque la mayoría de los estudios se restringen a poblaciones pediátricas, también se observó una asociación positiva entre el EA y el TDAH en adultos.
Si bien el vínculo epidemiológico está bien fundamentado, todavía se desconocen los mecanismos psicobiológicos subyacentes a la comorbilidad del EA y el TDAH. El estudio de estos mecanismos es importante para mejorar la atención clínica de las personas con estas condiciones. Los autores hipotetizaron que varias vías neurobiológicas desempeñan un papel en la manifestación comórbida de EA y TDAH. Además de las citocinas inflamatorias alérgicas que de manera probable afectan al desarrollo y maduración de circuitos cerebrales relevantes para el TDAH (modelo inmunopsiquiátrico), se hipotetizó que el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) desempeña un papel clave en los fundamentos biológicos del EA y el TDAH y su coocurrencia. En estudios anteriores, este grupo y otros demostraron que los niños con EA muestran respuestas atenuadas de manera significativa del cortisol al estrés psicosocial en comparación con los controles no atópicos. La respuesta baja del eje HHA al estrés también se encontró en el EA del adulto, lo que sugiere que la disfunción del eje HHA se relaciona con el EA de manera independiente de la edad o la duración de la enfermedad. La asunción de una función alterada del eje HHA en individuos con EA se apoyó por observaciones de una respuesta aplanada del cortisol después de despertar (CDD) en el EA. Sin embargo, otros estudios no encontraron evidencia para un CDD atenuado o una secreción basal reducida de cortisol en el EA.
Los mecanismos patológicos subyacentes responsables de las irregularidades del eje HHA en el EA todavía se no entienden del todo. Investigaciones previas sugieren varios factores que podrían involucrarse. En primer lugar, la observación de una reactividad alterada del eje HHA en recién nacidos con disposición atópica sugiere que los factores hereditarios son relevantes de manera potencial. En segundo lugar, el aumento de los niveles de citocinas inflamatorias en el EA podría alterar la actividad secretora del eje HHA, ya que las citocinas son moduladores potentes del eje HHA y la secreción crónica de citocinas inflamatorias (por ejemplo, TNF-α, IL-10) puede inducir la hipofunción del eje HHA. En tercer lugar, el estrés crónico, de manera especial en los primeros años de vida, puede causar alteraciones a largo plazo en la capacidad de respuesta del eje HHA, que incluye una respuesta aplanada del eje HHA al estrés. Este eje HHA hiporreactivo en el EA, a su vez, podría ser de gran relevancia patológica. Debido a sus capacidades inmunorreguladoras y antiinflamatorias, un eje HHA alterado puede facilitar y/o consolidar aberraciones inmunológicas y por lo tanto, puede aumentar el riesgo de sensibilización alérgica, así como la exacerbación y la cronificación de la sintomatología del EA.
Además de su función inmunorreguladora, la actividad del eje HHA y los niveles resultantes de glucocorticoides se relacionaron con una variedad de funciones cognitivas, que incluyen procesos de control cognitivo que permiten centrar la atención, suprimir los impulsos y pensamientos no deseados y ejercer un comportamiento voluntario. El control cognitivo deteriorado representa un endofenotipo del TDAH, y su extensión se relaciona con la gravedad de los síntomas del TDAH. Basado en este vínculo entre la actividad del eje HHA y el control sobre la atención, los pensamientos y los comportamientos, la desregulación del eje HHA puede ser un candidato clave al investigar los fundamentos biológicos de la comorbilidad del EA y el TDAH. Esta idea se respalda por hallazgos de anormalidades en la función del eje HHA en pacientes con TDAH, como un ritmo circadiano disfuncional, niveles basales más bajos de cortisol, o un CDD aplanado en niños con TDAH con trastorno desafiante opositor como comorbilidad o comportamiento disruptivo. Por el contrario, otros estudios fallaron en demostrar una relación entre el TDAH y la producción de cortisol.
En este estudio, se hipotetizó que las alteraciones en la función del eje HHA desempeñan un papel clave tanto en el EA como en el TDAH y pueden representar un factor potenciador en la comorbilidad de ambas enfermedades. Se centró de manera específica en los niños en edades de prevalencia alta del desarrollo del TDAH al conducir una investigación transversal de niños de 6 a 12 años con un diagnóstico de EA, TDAH, EA + TDAH y CS, reclutados de clínicas ambulatorias y de la comunidad. Al contrastar la función del eje HHA en niños sólo con EA y TDAH con un grupo de pacientes comórbidos con EA y TDAH se proporciona una oportunidad única para estudiar la aparición de alteraciones distintas de las aberraciones del eje HHA en la comorbilidad de ambas enfermedades. Para dar cuenta de la función multifacética del eje HHA y proporcionar una imagen más completa del funcionamiento adrenocortical en el EA y el TDAH, se evaluaron los indicadores básicos de la actividad basal del eje HAA y la activación en respuesta a un estresante, así como diferentes escalas de tiempo, lo que incluye el cortisol capilar como un marcador acumulativo de la función del eje HHA, que permitió por primera vez, evaluar si el EA, el TDAH o su coocurrencia se caracterizan por alteraciones de la función basal del eje HHA durante un período de meses en lugar de puntos de tiempo y días singulares. Este estudio comprendía (a) un protocolo de inducción de estrés bien establecido designado para obtener una respuesta confiable del eje HHA en niños combinado con muestreo frecuente de saliva que permite una evaluación de la actividad del eje HHA en respuesta a un estresante agudo (Prueba de Estrés Social de Trier para Niños; TSST-C) diseñado para obtener una respuesta fiable del eje HHA en niños combinado con un muestreo frecuente de saliva que permite una evaluación de la actividad del eje HPA en respuesta a la experiencia de estrés, (b) fuera del muestreo de saliva de laboratorio durante todo el día para evaluar las fluctuaciones diurnas del eje CDD y HHA y (c) análisis de cortisol a partir de muestras de cabello para evaluar la actividad del eje HHA en una escala más larga de tiempo (es decir, los 2 meses previos). Se hipotetizó que (1) en comparación con los CS, los niños con un diagnóstico de EA o TDAH mostrarían niveles reducidos de cortisol (como marcadores de la actividad del eje HHA) después del TSST-C, después de despertar (CDD), durante todo el día (perfil diurno corto) y en los últimos 2 meses (cortisol capilar); (2) este patrón sería más pronunciado en niños con comorbilidad de EA + TDAH que aquellos con EA o TDAH solo; y (3) una función reducida del eje HHA se asociaría con la gravedad de los síntomas del TDAH en niños con y sin EA.
2. Métodos
2.1. Participantes
Niños de 6-12 años con EA (n = 42), TDAH (n = 34) o EA + TDAH (comórbidos; n = 31) así como CS (n = 47) se reclutaron en el Centro Universitario de Alergia y el Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente del Hospital Universitario Carl Gustav Carus en Dresden (Alemania) y por medio de anuncios en periódicos locales.
Durante una visita de detección (visita 0, V0), todos los participantes se examinaron de manera clínica por un dermatólogo y un psiquiatra infantil y del adolescente para evaluar su estado de salud y validar los diagnósticos de EA y/o TDAH. El EA se diagnosticó con los criterios del Grupo de Trabajo del Reino Unido. Todos los niños con EA estaban libres de tratamiento con esteroides o medicamentos antinflamatorios durante ≥4 semanas y utilizaron sólo aplicaciones tópicas de esteroides de potencia baja a moderada durante ese período de tiempo, ya que está bien documentado que los tratamientos tópicos de potencia baja a moderada no tienen efectos detectables sobre la actividad del eje HHA. Los niños con TDAH se diagnosticaron de acuerdo con los criterios ICD-10 que siguen las guías de la Asociación Alemana de Psiquiatría Infantil y del Adolescente, Psicosomática y Psicoterapia (DGKJP). La gravedad de los síntomas principales del TDAH (falta de atención, hiperactividad, impulsividad) se evaluó con la Escala Alemana de Calificación para el TDAH FBB-ADHS. Todos los participantes con un diagnóstico de TDAH estaban libres de medicación (metilfenidato, dextroanfetamina, atomoxetina) por ≥48 h antes de la prueba. Basado en estudios sobre la farmacocinética y farmacodinámica del metilfenidato, un período de lavado de 24 o 48h se considera el estándar de oro al estudiar los procesos neurobiológicos en pacientes con TDAH. Los niños se diagnosticaron como comórbidos con EA + TDAH, si se cumplían los criterios de diagnóstico de EA y TDAH. Los niños sanos se reclutaron como grupo de control. Ninguno de los niños de CS tenía antecedentes de atopia o enfermedad neuropsiquiátrica.. Los niños con infección actual, otros trastornos dermatológicos, tratamiento médico actual que se sabe que afecta al eje HHA o un cociente intelectual <80 (HAWIK-IV) se excluyeron del estudio. Esta investigación transversal se llevó a cabo como parte de un ensayo clínico transversal y longitudinal más grande que investiga los mecanismos psicoinmunológicos y psiconeuroendócrinos en la comorbilidad del EA y el TDAH. A partir de este ensayo clínico, una publicación anterior reportó el papel de los antecedentes del uso de antihistamínicos para la aparición de síntomas de TDAH en el EA. Para los análisis reportados en este manuscrito, sólo se incluyeron los participantes que proporcionaron muestras de saliva y/o cabello para el análisis de cortisol, lo que resultó en una muestra de 145 participantes, que incluyó a 37 pacientes con EA, 33 pacientes con TDAH, 28 individuos con EA + TDAH y 47 CS.
2.2 Características clínicas
2.2.1. Gravedad de los síntomas del EA
La gravedad de los síntomas del EA se evaluó en la visita de detección (V0) con el índice SCORAD. El SCORAD es una medida compuesta bien validada de la intensidad y la extensión de los signos del EA (porcentaje de piel afectada) y la intensidad del prurito y los problemas para dormir debido al EA. Un dermatólogo lleva a cabo la evaluación y el índice SCORAD resultante oscila entre 0 y 83. Las comparaciones de los índices SCORAD entre 10 dermatólogos capacitados mostraron una correlación intraclase de 0.66 y un coeficiente de variación de 28.1, lo que indica una buena fiabilidad entre los evaluadores. Además, se evaluó la gravedad de los síntomas autorreportados con la Medida de Eccema Orientada al Paciente (POEM). El POEM permite al paciente indicar la frecuencia de los siete síntomas más importantes del EA (es decir, prurito, alteración del sueño, sangrado de la piel, exudación de la piel o salida de líquido claros, agrietamiento de la piel, descamación de la piel, sequedad o engrosamiento de la piel) durante la semana anterior con puntuaciones que van desde 0 (sin síntomas) hasta 28 (síntomas más frecuentes). El POEM muestra una consistencia interna alta (α de Cronbach 0.88) y buena fiabilidad de la prueba-reprueba con 95% de las puntuaciones dentro de 2.6 puntos en las pruebas repetidas (diferencia del puntaje: 0.04, DE-1.32).
2.2.2. Gravedad de los síntomas del TDAH
La gravedad de los síntomas del TDAH se evaluó en la V0 con la escala de calificación de TDAH bien establecida: Hoja de Evaluación Externa de las Pruebas de déficit de atención/hiperactividad (FBB-ADHS). Al usar la FBB-ADHS, los padres calificaron la gravedad y la carga asociada de 20 comportamientos como los observaron en sus hijos. Los valores brutos se combinaron en las tres escalas de falta de atención, hiperactividad e impulsividad, como se definieron por la CIE-10, así como una puntuación total y transformados en puntuaciones estándar nueve (media = 5, DE = 2; rango: 1-9) para cada escala. La FBB-ADHS demuestra una consistencia interna alta (α de Cronbach 0.90) y validez factorial y convergente/discriminativa.
2.3. Protocolo experimental
Las pruebas (visita 1, V1) tuvieron lugar <5 días después de la visita de detección (V0) entre las 3 PM y las 5 PM. En primer lugar, los niños completaron un conjunto de pruebas cognitivas, mientras que sus padres acompañantes llenaron los cuestionarios. Los niños se guiaron a la sala experimental y se expusieron al TSST-C, que se describió y evaluó en detalle en otros lugares. En resumen, el TSST-C es un estresor estandarizado de laboratorio que incluye una libertad de expresión (5 min) y tareas aritméticas mentales (5 min) frente a una audiencia. Para la libertad de expresión, los niños recibieron el comienzo de una historia y se les pidió que terminaran la historia para hacerla lo más emocionante e interesante posible. Se les insistió a los niños a desempeñarse mejor que los demás participantes. La tarea aritmética mental consistía en una tarea de restas seriadas de acuerdo con la edad. El TSST-C representa una versión adaptada de la Prueba de Estrés Social de Trier (TSST) original que se documentó como un instrumento confiable para inducir una activación significativa del eje HHA. El protocolo experimental se aprobó por el comité de ética local y se obtuvo el asentimiento y consentimiento informado por escrito por los niños y sus padres, de manera respectiva, antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Al final de la sesión se proporcionó un informe cuidadoso. Los niños recibieron una compensación de 70 euros al finalizar el protocolo experimental.
2.4. Cortisol salival
Test de estrés psicológico (TSST-C). Para evaluar los niveles de cortisol en respuesta al TSST-C, se obtuvieron muestras de saliva 1 min antes y 1, 15, 30 y 60 minutos después del TSST-C con el dispositivo de muestreo “Salivette” (Sarstedt, Rommelsdorf, Alemania).
El CDD y perfil diurno corto. Un día antes de la visita de estudio (V1), los participantes recolectaron saliva en casa después de despertar y 30 y 45 minutos después de despertarse para el análisis de los niveles de cortisol por la mañana. Además, la saliva se muestreó a las 4 PM y 8 PM para poder determinar un perfil corto de cortisol diurno.
Todas las muestras se almacenaron a -20°C antes del análisis. Después de la descongelación, las muestras de saliva se centrifugaron durante 10 minutos a 4000 rpm. Las concentraciones de cortisol en saliva se analizaron con un ensayo de luminiscencia disponible de manera comercial (LIA, IBL Hamburgo, Alemania). Los coeficientes intra e interensayos para el cortisol estaban por debajo de 8%..
2.5. Cortisol capilar
Las hebras capilares (∼de 3 mm de diámetro) se obtuvieron en la V1 cerca de la piel cabelluda desde una posición de vértice posterior. Las concentraciones de cortisol capilar en el segmento del cabello proximal de 2 cm reflejan la secreción de cortisol integrada durante el período de 2 meses del muestreo del cabello. Las concentraciones de cortisol capilar se determinaron mediante espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida. Una descripción detallada del protocolo analítico puede encontrarse en otra parte.
2.6. Análisis de datos
2.6.1. Medidas acumulativas
Como medida de la respuesta del eje HHA al TSST-C, se calculó el cambio porcentual en el cortisol en saliva desde el inicio hasta el pico de cortisol de cada individuo después del TSST-C. A partir de las muestras de saliva recogidas durante todo el día, el CDD se calculó como área bajo la curva con respecto al suelo (AUC-G) desde el despertar hasta la medida de +45 min. El perfil corto de cortisol diurno se calculó como AUC-G a partir del despertar hasta las muestras de saliva a las 8 PM.
2.6.2. Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con JMP Pro 13 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) y el paquete quantreg versión 5.35 en R (Koenker, 2005). Se realizaron análisis de varianza (ANOVAs) y pruebas de χ2 para comparar las puntuaciones de edad, sexo y FBB-ADHS en los cuatro grupos. Cuando procedía, los ANOVA se siguieron por comparaciones post-hoc pareadas con la prueba de diferencia significativa de forma honesta Tukey-Kramer. Además, se compararon la puntuación POEM y el Índice SCORAD entre los grupos con EA y EA + TDAH con la prueba t. Los análisis de regresión cuantitativa lineal múltiple con los factores de EA, TDAH, el grupo comórbido (EA + TDAH) y el sexo (hombre/mujer) se llevaron a cabo para el cambio porcentual en el cortisol salival después del TSST-C, CDD, perfil corto de cortisol diurno y concentraciones de cortisol para el cabello. Se eligió un enfoque de regresión cuantitativa, ya que las variables dependientes no se distribuyeron de manera normal y se caracterizaron por un rango amplio de datos. Las regresiones cuantitativas no utilizan supuestos distributarios, son robustas contra los valores atípicos y permiten el análisis del impacto de la variable independiente en el resultado más allá de los simples cambios en la media, a saber, las relaciones estadísticas entre la variable independiente y dependiente dentro de un rango específico de la distribución de datos de la variable dependiente. Para probar las asociaciones entre la sintomatología del TDAH y la función del eje HHA entre individuos con y sin EA, se realizaron correlaciones no paramétricas (Tau-b de Kendall para ajustar los lazos) entre las puntuaciones de FBB-ADHS y el cambio porcentual en el cortisol salival después del perfil de cortisol TSST-C, CAR, corto diurno y cortisol en cada grupo.
3. Resultados
3.1. Características de los participantes
Las características de los participantes se resumen en la Tabla 1. Los análisis de los datos no indicaron diferencias entre los grupos de edad. Sin embargo, se encontró una diferencia significativa de grupo en el porcentaje de niños y niñas (p = 0.26), lo que refleja la prevalencia más alta de manera típica de EA y TDAH en los niños. Como lo indicaron la puntuación POEM y el índice SCORAD, los participantes con EA mostraron una actividad leve y a veces incluso casi nula de la enfermedad. Lo que es más importante para el diseño del estudio, los grupos EA y EA +TDAH no difirieron con respecto a la gravedad de los síntomas de EA (p = 0.209 y 0.622 para la puntuación POEM y el índice SCORAD, de manera respectiva). Según el diseño del estudio, la sintomatología del TDAH (puntuación de la FBB-ADHS y todas las puntuaciones de subescala) fue más pronunciada en los grupos de TDAH y EA+TDAH, que no difirieron entre sí, pero difirieron de manera significativa tanto del EA como del grupo CS. Sin embargo, en comparación con el grupo de CS, los niños con EA mostraron valores más altos de manera significativa en FBB-ADHS en la impulsividad, la falta de atención y las puntuaciones totales, lo que indica una sintomatología similar al TDAH más pronunciada en los niños con EA que cae entre el grupo de CS y los grupos de TDAH y EA+TDAH.
3.2. Función del eje HHA
Los indicadores de la función del eje HHA por grupo se resumen en la Tabla 2. En cuanto al cambio porcentual en el cortisol salival después del TSST-C, la diferencia en los valores de cambio porcentual entre los grupos de TDAH y CS se incrementó con el aumento de los cuantiles, y se observó una diferencia significativa para el cuantil 0.8 (β = -366.38, p = 0.034) con una respuesta de cortisol menos pronunciada en el grupo de TDAH en comparación con el grupo de control de CS (Tabla 3 y Figs. 1 y 2). Un patrón similar se observó para el grupo EA + TDAH, donde la respuesta de cortisol al TSST-C fue más pequeña de manera significativa tanto en el cuantil 0.7 como en el 0.8 en comparación con el CS (β = -241.50, p = 0.042 y β = -466.94, p = 0 ..007, de manera respectiva; Tabla 3 y Fig. 1 y 2). Mientras que para el cuantil 0.8, el coeficiente fue más pronunciado de manera numérica en el grupo de EA+ TDAH en relación con el grupo de TDAH, la interacción entre EA y TDAH no fue significativa (0.8 cuantil: p = 0.373; interacción no mostrada en la tabla). No se encontraron efectos significativos para los cuantiles más bajos en los grupos de TDAH y EA + TDAH o en todos los cuantiles del grupo de EA. Los análisis de CDD, perfil diurno de AUC-G y cortisol capilar no mostraron diferencias entre los grupos EA, TDAH y EA + TDAH en relación con CS (Tabla 3 y Fig. 1).
3.3. Asociación entre la función del eje HHA y los síntomas del TDAH
En niños con EA (con o sin un diagnóstico adicional de TDAH), los puntajes FBB-ADHS de impulsividad, falta de atención y las puntuaciones totales se correlacionaron de manera negativa con el cambio porcentual de cortisol salival en respuesta al TSST-C (r = -.21, p = 0.031, r = .29, p = .004, y r = -.23, p = 0.020, de manera respectiva). Estas asociaciones no se observaron en niños sin EA (r = -.06, p = 0.515, r = -.16, p = 0.069 y r = -.12, p = 0.150, de manera respectiva; Tabla 4). Ninguna otra relación entre las puntuaciones FBB-ADHS y los indicadores de la actividad del eje HHA fue significativa (Tabla 4).
4. Discusión
El objetivo de este estudio fue probar si el eje HHA se altera en niños con EA, TDAH y EA comórbida + TDAH en comparación con CS y si la función alterada del eje HHA se relaciona con un comportamiento similar al TDAH. Con este fin, se evaluó la secreción basal (CDD, perfil diurno corto), estimulada (actividad del eje HHA después de un estrés psicosocial agudo, es decir, TSST-C), y se evaluó la secreción acumulativa de cortisol (cortisol capilar). Los resultados muestran una actividad alterada de manera significativa del eje HHA en niños con TDAH y EA-TDAH, como lo indica una respuesta de cortisol más pequeña a un factor de estrés psicosocial agudo (TSST-C) en comparación con CS.. Este hallazgo fue más pronunciado de manera numérica en niños con EA + TDAH comórbido que aquellos con TDAH solo. Sin embargo, esta diferencia numérica no fue significativa. La observación de una secreción suprimida de cortisol en respuesta al estrés en el grupo de TDAH está en línea con estudios previos que muestran respuestas disminuidas del eje HHA en niños con TDAH en respuesta a factores de estrés mental o al estrés por venopunción. Además, se reportaron reactividad atenuada después del tratamiento con dexametasona, niveles basales más bajos de cortisol y un perfil de cortisol diurno aplanado.
Un eje HHA hiporreactivo con niveles bajos de cortisol es consistente con la teoría de la inhibición conductual disfuncional en sujetos con TDAH. La inhibición conductual se refiere a una respuesta activada por estímulos de amenaza o castigo que permite a un individuo retrasar una respuesta determinada, centrar la atención en las señales ambientales relevantes y planificar actividades para evitar consecuencias adversas. Se encontró que la inhibición conductual se asocia con el aumento de la actividad del eje HHA y la inhibición conductual deficiente se describió como un síntoma central del TDAH. Los niveles bajos de cortisol circulante, sobre todo en situaciones difíciles, podrían reflejar la desinhibición del comportamiento y podrían contribuir al comportamiento mal adaptativo en los niños con TDAH. No se encontró evidencia de una actividad basal alterada concomitante del eje HHA en el grupo de TDAH por medio de CDD, perfil diurno corto y cortisol capilar en comparación con los niños con CS. La falta de un CDD alterado en pacientes con TDAH está en línea con los hallazgos anteriores. Sin embargo, los datos son mixtos y los estudios reportaron un aumento así como un CDD aplanado en pacientes con TDAH.
No se encontró evidencia de una alteración de la función del eje HHA en niños con EA, que contradice el trabajo previo de este grupo y de otros grupos que demuestran respuestas aplanadas de manera significativa del cortisol al estrés tanto en niños como en adultos con EA. De acuerdo con estos hallazgos anteriores, se postuló que debido a las propiedades antiinflamatorias de los glucocorticoides, la incapacidad de los pacientes con EA para ejercer una respuesta adecuada del eje HHA al estrés puede ser relevante de manera patológica y puede aumentar el riesgo de una respuesta inflamatoria exagerada (alérgica) que conduce a la manifestación y la exacerbación de los síntomas del EA. Sin embargo, este estudio difería de investigaciones anteriores en que debido a los requisitos establecidos por el comité de ética, los pacientes con EA mostraron sólo síntomas leves o muy leves de EA, que pudieron obstaculizar la detección de posibles efectos que se observarían en muestras con una gravedad más pronunciada de los síntomas. En apoyo de esta idea, Haeck y colaboradores reportaron una reducción significativa de los niveles de cortisol sólo en adultos con EA grave pero no moderada. En consecuencia, otros encontraron que los niveles atenuados de cortisol en la EA grave se normalizaron con la mejora de la enfermedad.
Como segunda conclusión clave, en niños con EA pero no en aquellos sin EA, los cambios en los niveles de cortisol después del TSST-C se relacionaron con síntomas de TDAH (clínicos y subclínicos). A mayor sintomatología del TDAH, menor respuesta del cortisol al estrés (r = .21, .29 y .23, para la impulsividad, la falta de atención y la gravedad general de los síntomas del TDAH, de manera respectiva). Este patrón específico del cortisol en pacientes con EA con incremento en el comportamiento similar al TDAH de tamaño pequeño de efecto coincide con las alteraciones del eje HHA descritas con anterioridad en este grupo de pacientes con TDAH, lo que sugiere que distintos rasgos del TDAH, a saber, impulsividad y/o falta de atención, pueden relacionarse de manera particular con la desregulación del eje HHA incluso en ausencia de una manifestación clínica de TDAH. Este hallazgo subraya la importancia de centrar estudios futuros en el eje HHA para investigar las manifestaciones de TDAH en niños con enfermedades atópicas.
Al considerar las limitaciones del estudio, deben discutirse varios aspectos que pueden influir o limitar estos datos. En primer lugar, el número de niños incluidos en el estudio es bastante pequeño. En cuanto a la naturaleza no unitaria del TDAH, sería necesario un tamaño más grande de muestra para diferenciar entre los subtipos de TDAH, lo que permitiría un examen detallado de la función del eje HHA en diferentes dimensiones del TDAH. En segundo lugar, el comité local de ética solicitó limitar la inscripción de participantes con EA a casos muy leves a leves, y la gravedad baja de los síntomas pudo obstaculizar la detección de alteraciones en la función del eje HHA que serían visibles con una sintomatología más pronunciada del EA. Se requieren estudios futuros que incluyan un espectro más amplio de gravedad de los síntomas con respecto al EA y consideren la gravedad de los síntomas como un factor en los análisis (por ejemplo, al contrastar a las personas con presentaciones de EA leves, moderadas y graves). Además, el reclutamiento de sujetos con EA con diferente gravedad de la enfermedad o de diferente tipo (atópico, no atópico) permitiría aclarar aún más el impacto del estado inflamatorio en la actividad del eje HHA y las dimensiones del TDAH. Dichas investigaciones deben incluir evaluaciones de marcadores inflamatorios para completar la idea. En tercer lugar, hay factores potenciales de modulación que no se evaluaron en este estudio, pero que serán interesantes de considerar en investigaciones futuras. Por poner un ejemplo, los cambios tanto en la calidad del sueño como en la cantidad representan una característica compartida del EA y del TDAH que se relacionan con irregularidades en el eje HHA. Por último, la investigación transversal proporciona sólo datos correlativos. Las investigaciones futuras, incluidos los enfoques experimentales, tales como el estudio de los efectos de la estimulación o la supresión del eje HHA en el TDAH (y el EA), pueden ayudar a proporcionar información sobre posibles relaciones causales. La fuerza del trabajo actual reside en la muestra mixta de niños, incluido un grupo de niños con ambos diagnósticos y una evaluación cuidadosa de los diferentes indicadores de la actividad del eje HHA que representan diferentes aspectos de la función del eje HHA relevantes para su papel en la vida cotidiana, incluida la actividad basal y la reactividad a los factores ambientales, así como los diferentes períodos de evaluación (minutos después de despertar, a meses), lo que permite una investigación de un perfil de la función del eje HHA en lugar de evaluar un solo indicador.
En conjunto, este estudio reveló que en niños de 6 a 12 años, un diagnóstico de TDAH (con o sin EA comórbida) se asocia con una respuesta reducida del eje HPA a un estresor agudo. En este estudio, no se detectó una actividad alterada de manera significativa del eje HHA en el EA ni una interacción significativa entre el EA y el TDAH, que se analizó a la luz de la variación limitada de la gravedad de los síntomas de EA en esta muestra. Sin embargo, en niños con EA, la función del eje HHA se vinculó a la sintomatología (clínica y subclínica) del TDAH con un impacto específico en la falta de atención y la impulsividad, mientras que no se observaron tales asociaciones en niños sin EA. Este hallazgo subraya el papel clave potencial de la función del eje HHA en la coexistencia de ambas enfermedades. Se requieren estudios futuros para aprovechar los hallazgos reportados y explorar más a fondo el papel separado y conjunto de la función del eje HHA en la fisiopatología del TDAH y del EA.
Altered hypothalamus-pituitary-adrenal axis function: A relevant factor in the comorbidity of atopic eczema and attention deficit/hyperactivity disorder?
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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