Introducción
El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) son enfermedades heterogéneas clasificadas que implican
inflamación crónica del tracto respiratorio inferior. En general, las
principales características y fisiopatología difieren de manera sustancial
entre las dos, lo que permite a los médicos diferenciar cada entidad y
proporcionar tratamiento apropiado. Sin embargo, cada enfermedad es cada vez
más reconocida como un complejo de múltiples fenotipos, y cada uno de los
fenotipos tiene algo único en la historia natural, la gravedad y la respuesta
al tratamiento. Esta heterogeneidad hace un cambio en la optimización del
tratamiento, en especial para los pacientes que responden mal a las terapias
actuales. El solapamiento entre el asma y la EPOC es también cada vez más
evidente; el síndrome de solapamiento de asma-EPOC (ACOS) cada vez compensa un porcentaje
mayor de diagnósticos de enfermedad pulmonar obstructiva y se asocia con una carga
general de salud más alta.
En 1961, Orie et al propusieron que el asma y la EPOC son expresiones diferentes de una enfermedad pulmonar básica cuya expresión en los individuos se presenta diferente en función de una combinación de factores endógenos y exógenos (la hipótesis holandesa). Sugirieron que los médicos definan de manera cuidadosa el fenotipo de los pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias a fin de determinar la heterogeneidad del asma y la EPOC para definir aún mejor estas enfermedades y optimizar los tratamientos. Aunque persiste un debate en curso con respecto a los méritos relativos de la “hipótesis holandesa”, que propone de nuevo que el asma y la EPOC son diferentes expresiones de una enfermedad pulmonar básica y la “hipótesis británica”, que argumenta que son entidades distintas generadas por diferentes mecanismos, las estrategias de tratamiento que se dirigen a las causas subyacentes particulares de asma o EPOC podrían tener más éxito que las estrategias actuales que sólo disminuyen la inflamación y la obstrucción de las vías respiratorias sin erradicar las causas subyacentes de los procesos específicos de la enfermedad. Estudios genéticos recientes que incluyen los estudios de asociación genómica amplia (GWASs) identificaron con éxito muchos loci genéticos responsables de la susceptibilidad al asma, EPOC o ambas. Sin embargo, estos loci sólo explican una pequeña proporción de la herencia de estas enfermedades debido a que la heterogeneidad fenotípica del asma y la EPOC complica en gran medida el análisis genético. Un fenotipo específico es probable que se relacione de manera más estrecha con un mecanismo patogénico específico, y centrarse en un fenotipo en particular puede aumentar el poder de los estudios genéticos y por lo tanto conducir a una mejor comprensión de un endotipo definido por una combinación particular de fenotipos. De hecho, las GWASs más grandes identifican genes individuales se relacionan de manera más importante con algunos fenotipos de asma que con otros. Por ejemplo, se encontró de manera reciente una fuerte evidencia de que la sintasa hialuronato 2 (HAS2) se asocia con el asma, de manera específica entre los pacientes asmáticos no fumadores o los que tienen una historia de tabaquismo limitado de <10 paquetes por año. Por lo tanto, la predisposición genética a la desregulación de vías particulares puede ayudar aún más para definir subgrupos de asma y EPOC. Al final, este enfoque puede conducir a un diagnóstico de los pacientes sobre la base de, en parte, su composición genética, y a las nuevas perspectivas terapéuticas.
En 1961, Orie et al propusieron que el asma y la EPOC son expresiones diferentes de una enfermedad pulmonar básica cuya expresión en los individuos se presenta diferente en función de una combinación de factores endógenos y exógenos (la hipótesis holandesa). Sugirieron que los médicos definan de manera cuidadosa el fenotipo de los pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias a fin de determinar la heterogeneidad del asma y la EPOC para definir aún mejor estas enfermedades y optimizar los tratamientos. Aunque persiste un debate en curso con respecto a los méritos relativos de la “hipótesis holandesa”, que propone de nuevo que el asma y la EPOC son diferentes expresiones de una enfermedad pulmonar básica y la “hipótesis británica”, que argumenta que son entidades distintas generadas por diferentes mecanismos, las estrategias de tratamiento que se dirigen a las causas subyacentes particulares de asma o EPOC podrían tener más éxito que las estrategias actuales que sólo disminuyen la inflamación y la obstrucción de las vías respiratorias sin erradicar las causas subyacentes de los procesos específicos de la enfermedad. Estudios genéticos recientes que incluyen los estudios de asociación genómica amplia (GWASs) identificaron con éxito muchos loci genéticos responsables de la susceptibilidad al asma, EPOC o ambas. Sin embargo, estos loci sólo explican una pequeña proporción de la herencia de estas enfermedades debido a que la heterogeneidad fenotípica del asma y la EPOC complica en gran medida el análisis genético. Un fenotipo específico es probable que se relacione de manera más estrecha con un mecanismo patogénico específico, y centrarse en un fenotipo en particular puede aumentar el poder de los estudios genéticos y por lo tanto conducir a una mejor comprensión de un endotipo definido por una combinación particular de fenotipos. De hecho, las GWASs más grandes identifican genes individuales se relacionan de manera más importante con algunos fenotipos de asma que con otros. Por ejemplo, se encontró de manera reciente una fuerte evidencia de que la sintasa hialuronato 2 (HAS2) se asocia con el asma, de manera específica entre los pacientes asmáticos no fumadores o los que tienen una historia de tabaquismo limitado de <10 paquetes por año. Por lo tanto, la predisposición genética a la desregulación de vías particulares puede ayudar aún más para definir subgrupos de asma y EPOC. Al final, este enfoque puede conducir a un diagnóstico de los pacientes sobre la base de, en parte, su composición genética, y a las nuevas perspectivas terapéuticas.
Vías
comunes subyacentes de asma y EPOC
Un enfoque para explorar la hipótesis holandesa
es identificar los genes y mecanismos comunes al asma y la EPOC. Los estudios
genéticos indican que las vías moleculares comunes parecen ser la base de la
patogénesis del asma y la EPOC. Se buscaron de forma previa en PubMed todos los
genes de susceptibilidad para asma y todos los genes de susceptibilidad para EPOC
para identificar las superposiciones entre estos conjuntos de genes. Los genes
particulares y las vías moleculares muestran intersecciones en el conjunto de
genes de asma y EPOC. Se realizó otra búsqueda breve en la base de datos de
PubMed hasta septiembre de 2012 para identificar los genes que se encontraban asociados
con el asma, la EPOC, la tuberculosis o la hipertensión esencial en al menos
dos informes independientes de asociaciones de genes candidatos o en GWASs. Para
aprender cómo los genes identificados interactúan entre sí y otras proteínas
celulares, se realizó un análisis de vías con el programa Ingenuity Pathway
Analysis (Redwood City, CA, EE.UU.). Se identificaron 108 genes asociados con
el asma y 58 asociados con la EPOC. A continuación, se agruparon estos genes de
susceptibilidad en las redes de acuerdo a la anotación funcional y se
identificaron 12 redes para el asma y 11 para la EPOC. El análisis de las redes
para la superposición entre las dos enfermedades reveló que un solo complejo de
red que comprende la superposición de 229 moléculas podría surgir de estas 23
redes. Estas moléculas sobrepuestas se involucraron de manera significativa en
vías canónicas que incluyen la “vía de transmisión de señales del receptor de hidrocarburos de arilo”, “el
rol de las citocinas en la mediación de la comunicación entre las células
inmunes”, “la trasmisión de señales del receptor de glucocorticoides” y “la
transmisión de señales de la IL-12 y la producción en las vías de los macrófagos”.
La similitud del índice de Jaccard para una comparación entre el asma y la EPOC
era 0.81 en la comparación a nivel de red, y la razón de momios (OR) fue 3.62 (P < 0.0001) para el asma o la EPOC en
comparación con el par de tuberculosis/hipertensión esencial. El índice de
similitud de Jaccard es una medida del grado de asociación entre dos
enfermedades; este índice se determina según el número de moléculas en común
entre las enfermedades dividido por el número de moléculas únicas para una u
otra de las enfermedades. En consecuencia, para el cálculo de este índice para
asma y EPOC, de las 509 moléculas en las 23 redes, las 229 moléculas comunes a
ambas se dividieron por las 280 moléculas únicas para una u otra, y 190 y 90
moléculas fueron únicas para el asma y para EPOC, de manera respectiva. Por lo
tanto, una red particular de factores genéticos compartidos puede conducir al
asma cuando se combina con factores ambientales específicos en un momento
temprano en la vida, o, por el contrario, esta misma red puede conducir a la
EPOC cuando se combina con factores ambientales diferentes tempranos en la vida
o con factores similares del medio ambiente más tarde en la vida.
En los últimos años, el concepto del endotipo
tiene cada vez más importancia en el estudio de asma y la EPOC. Un fenotipo se
define como un grupo de características similares observables de forma clínica que
carecen de una relación etiológica directa documentada con un mecanismo
fisiopatológico distinto. En contraste, el término endotipo se utiliza para
describir “un subtipo de una enfermedad definida por un mecanismo funcional o
fisiopatológico único o distintivo”. De manera hipotética, la variación en el
medio ambiente influye en los genotipos individuales que pueden conducir a
endotipos heterogéneos de asma y EPOC. Varios fenotipos clínicos pueden
superponerse en un paciente, y el mismo fenotipo clínico podría resultar de
diferentes endotipos. Por lo tanto, es probable que las opciones terapéuticas
futuras apunten a endotipos individuales que se definen por un mecanismo
fisiopatológico distinto tales como inflamación tipo 2, infección viral, colonización
bacteriana o crecimiento desregulado de los pulmones (Tabla 1).
Un
endotipo caracterizado por inflamación tipo 2
Según estudios in vitro, Woodruff et al
encontraron tres genes expresados de maneradiferencial (CLCA1, SERPINB2 y POSTN)
que son regulados por la citocina tipo 2 IL-13. Cuando los pacientes se agrupan
de acuerdo a esta expresión tipo 2, sólo 50% de los pacientes con asma se
agrupan con el fenotipo tipo 2 alto, y los controles sanos no atópicos, se
agrupan con el fenotipo de asma tipo 2 bajo. Es importante destacar que el asma
tipo 2 alto se asoció con la clínica de características inflamatorias que
incluyen aumento de eosinófilos en sangre y vías respiratorias,
hiperreactividad de las vías respiratorias, engrosamiento de la membrana basal
subepitelial (SBM), niveles elevados de IgE y expresión de IL-5 e IL-13 en
tejidos. Es importante destacar que se encontró una clara asociación entre el fenotipo
tipo 2 y la respuesta a los corticoesteroides inhalados (ICS); el fenotipo tipo
2 alto se asoció con una mejoría del FEV1 con dosis medias de ICS,
mientras que el fenotipo tipo 2 bajo se asoció a una no mejoría a la misma dosis
de ICS.
Otro estudio realizado por Christenson et al identificó una firma genómica para
inflamación tipo 2 en la EPOC. Se observó la expresión génica derivada de las
vías respiratorias en una cohorte de asma y dos cohortes de EPOC y encontraron una
superposición significativa entre el asma y la EPOC con respecto a la expresión
génica específica para la inflamación tipo 2. Para los pacientes con EPOC, una
puntuación más alta de la firma genómica para la inflamación tipo 2 se asoció con
disminución de la función pulmonar, aumento del conteo de eosinófilos en la
pared de las vías respiratorias, porcentajes más elevados de eosinófilos en
sangre y respuestas a broncodilatadores de acción corta y ICS. Estos resultados
son compatibles con la hipótesis holandesa porque la característica fenotípica
de la inflamación tipo 2 eosinofílica predice una respuesta favorable al
tratamiento con ICS en los pacientes con asma y aquellos con EPOC.
Aunque no se estableció un corte específico de edad
para el asma de inicio temprano, para la mayoría de los adultos con asma que se
origina en la infancia temprana, la condición tiene un componente alérgico, y
la mayoría de las personas con el asma es probable que tengan este fenotipo tipo
2 alto. De hecho, la diversidad de endotipos aumenta a medida que aumenta la
edad de inicio, la enfermedad de aparición tardía es en realidad un factor
importante que difumina la frontera entre asma y EPOC. El autor propuso de
manera reciente un enfoque plausible para el uso de ICS y LABA/LAMAs en la
práctica clínica para los pacientes con EPOC que se basa tanto en el grado de
obstrucción del flujo aéreo y la presencia de un componente de asma o inflamación
eosinofílica de las vías respiratorias en la presentación de la EPOC; este
enfoque es un movimiento tentativo hacia un tratamiento personalizado. El recuento
de eosinófilos en esputo o sangre, la FeNo, la periostina o la capacidad de
respuesta de IgE podrían identificar dos subpoblaciones, una en la que los ICS podrían
tener efectos potencialmente nocivos y otra en que los ICS podrían ser benéficos.
Aunque se necesitan estudios clínicos adicionales para todos estos biomarcadores
candidatos, es probable que varios de ellos, solos o en combinación, sean de
utilidad en la identificación de pacientes con asma o EPOC que se beneficiarán
de terapias dirigidas al tipo 2. Dado el alto valor predictivo y la facilidad
de medición de los eosinófilos en la sangre, es probable que estas mediciones sirvan
como un biomarcador para predecir la respuesta inicial a los ICS y las
respuestas a agentes biológicos dirigidos a IL-4, 5 y 13. Mayor evidencia
clínica e investigación finalmente identificarán paneles de biomarcadores para
mejor predicción de las respuestas a estas terapias biológicas.
Un endotipo caracterizado
por el aumento de la susceptibilidad a las infecciones virales
La infección viral respiratoria es una
característica común de algunas de las enfermedades de las vías respiratorias
humanas, tales como el asma y la EPOC. La exposición a los virus respiratorios
en los primeros años de vida es muy común, y tal exposición constituye un factor
independiente de riesgo para las alteraciones de la función pulmonar en la edad
adulta, en especial cuando la consecuencia de la infección infantil es infección
aguda grave en la vía respiratoria inferior (IRAB). La prevalencia y la carga del
rinovirus humano (HRV) aumentan durante la exacerbación de la EPOC, y los
pacientes con exacerbaciones frecuentes son más propensos a experimentar
infección por HRV. El primer GWAs para el asma identificó un nuevo locus
asociado con el asma en el cromosoma 17q12-q21 que abarca dos genes, ORMDL3 y GSDMB. Las variaciones en este locus se asocian con un aumento de aproximadamente
dos veces del riesgo de sibilancias recurrentes, asma, exacerbación del asma e
hiperreactividad bronquial desde la infancia temprana hasta la edad escolar,
pero no con un mayor riesgo de eccema, rinitis alérgica o sensibilización. Además,
el locus 17q21 se asocia con asma en los niños que tuvieron enfermedades con
sibilancias por HRV y con expresión de dos genes en este locus, lo que sugiere
un papel de las variantes de 17q21 en el desarrollo de sibilancias por HRV durante
la infancia temprana como un mecanismo subyacente que confiere susceptibilidad para
la aparición temprana del asma.
Otra GWAs de un fenotipo específico de asma
caracterizado por exacerbaciones graves, recurrentes que ocurren entre los 2 y
6 años de edad proporcionó una fuerte evidencia de un nuevo gen reconocido de
susceptibilidad, CDHR3, que codifica al
miembro 3 de la familia relacionada con la caderina y se expresa en gran medida
en el epitelio de las vías respiratorias. Comparado con el CDHR3 tipo salvaje, la
variante CDHR3 (Cys529→Tyr, rs6967330), que se vinculó a enfermedades con
sibilancias y hospitalizaciones por asma infantil según el análisis genético, exhibió
aproximadamente un aumento de 10 veces en la unión de HRV-C y el rendimiento de la
progenie HRV cuando se transfectó en células in vitro; estos resultados indican que la variante CDHR3 que se
asocia con susceptibilidad al asma facilita la entrada de HRV-C en las células del
huésped y que la variante podría ser un factor de riesgo para enfermedades con
sibilancias por HRV-C.
Los autores publicaron los resultados de un subanálisis
de una gran GWAS japonesa donde se identificaron cinco loci asociados a asma en
el genoma de un umbral significativo; todo el conjunto de datos fue de 7171
individuos adultos con asma y 27,912 sujetos control. En el subanálisis, para
identificar más loci asociados con el asma, se incluyeron sólo 240 pacientes
con asma y 734 controles sanos, todos reclutados de una misma región geográfica;
además, sólo se incluyeron los pacientes asmáticos no fumadores o los que tenían
una historia de tabaquismo limitado a <10 paquetes al año. Estos criterios
de inclusión quizá redujeron el número de participantes que tenían síntomas
similares al asma debidos a factores ambientales como el tabaquismo, y por lo
tanto aumentaron la capacidad para identificar los efectos genéticos específicos
para el asma. Con este enfoque, emergió la evidencia de que la sintasa hialuronato 2 (HAS2) se asocia
con el asma. Este gen codifica un glucosaminoglicano que está presente en la
matriz extracelular y se expresa de manera fuerte en los pulmones. Además, se
demostró que un SNP asociado con el asma afecta la regulación de la expresión
de ARNm HAS2. El hialuronato desempeña
un papel esencial en muchos procesos fisiológicos y patológicos, como la migración
celular, la morfogénesis, la regeneración de tejidos, la reparación de heridas
y el crecimiento y la invasión de células tumorales. La inflamación de las vías
asociada con el asma implica la acumulación de una matriz rica en hialuronato
después de la infección viral; la matriz de hialuronato degradada se elimina
por los leucocitos/macrófagos que entran en el tejido. En particular, la matriz
degradada de hialuronato actúa como una “señal de peligro” responsable para
iniciar las respuestas del huésped para el proceso de inflamación y participa en
la determinación de la respuesta a las infecciones virales.
Los niños que tienen trastornos del sistema
inmunológico a menudo experimentan infecciones graves. Los dos trastornos más
comunes del sistema inmune a tener en cuenta entre estos jóvenes y niños son
las deficiencias de IgA o de unión a la manosa lectina (MBL). De hecho, los
pacientes con asma tienen más probabilidades de tener un diagnóstico de
deficiencia selectiva de IgA (SIGAD)/inmunodeficiencia común variable (IDCV)
que los individuos no asmáticos. Además, el alelo en MBL2 rs1800450 se asocia con niveles séricos menores de MBL y es un
factor de riesgo para desarrollar sibilancias.
Dado que factores en la vida temprana, como las
infecciones virales, aumentan el riesgo de EPOC, estos resultados genéticos
pueden indicar la existencia de un endotipo caracterizado por susceptibilidad mayor
a las infecciones virales que es la verdadera razón de algunos fenotipos de
asma y EPOC.
Un endotipo
caracterizado por colonización bacteriana en las vías respiratorias
Las vías respiratorias inferiores están todas colonizadas
con la microbiota de las vías respiratorias, y el microbioma de las vías
respiratorias en pacientes con asma o EPOC difiere del de sujetos sanos. Aunque
se desconoce si las diferencias son la causa o la consecuencia de las
enfermedades o los tratamientos respectivos, es probable que colonización
bacteriana relacionada con la enfermedad impacte de manera negativa en un curso
clínico al incrementar los síntomas (tos crónica y expectoración), acelerar la
disminución la tasa del VEF1, promover la aparición de
exacerbaciones o alguna combinación de los mismos. Ghebre et al realizaron análisis en grupos y factorial de mediadores
inflamatorios en esputo que generó agrupaciones clínicamente significativas
dentro de su muestra de pacientes con asma o EPOC. Un grupo de predominio de asma
con inflamación eosinofílica y aumento de mediadores de inflamación tipo 2 fue
distinto de un grupo de predominio de EPOC con células mixtas eosinofílicas y
neutrofílicas y un aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias. Un
tercer grupo mixto que comprende los diagnósticos de asma y EPOC se asoció de
manera clínica con bronquitis crónica, predominio de neutrófilos, colonización
bacteriana y aumento de los niveles de IL-1β y TNF-α. Por otra parte, los recién
nacidos de un mes de edad con colonización bacteriana en la región de la
hipofaringe (Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o una combinación) tienen un
riesgo mayor de sibilancias recurrentes y asma de inicio temprano, y este
aumento del riesgo es independiente de la atopia. Estos hallazgos indican que
la colonización bacteriana tiene un papel en algunos fenotipos de la
enfermedad, en especial aquellos fenotipos con inflamación neutrofílica. Es
importante destacar que estos pacientes se encuentran de manera consistente como
altamente refractarios para el tratamiento con ICS y por lo tanto tienen menos
opciones de tratamiento que otros grupos.
De manera previa, se informó que los genes que
codifican CCL5/RANTES, factor tisular (TF), proteína clara de células
secretoras (CC16) o catalasa (CAT) se asocian con asma del adulto/de inicio
tardío en una población japonesa. Al asumir que diferenciar el asma sobre la
base de la edad al inicio de la enfermedad aumenta el poder de los estudios
genéticos y mejorará la comprensión de la patogénesis del asma, se realizó un
GWAs que se centró en el asma de inicio tardío (edad de inicio ≥ 40 años) en
estudio de asociación genética de 2 etapas de 4933 adultos japoneses. Un metaanálisis
que combina los datos de tres estudios, dos descubrimientos y una replicación,
mostró frecuencias incrementadas de los alelos C en rs2523870 y rs2517548 en el
grupo de asma de inicio tardío (meta-P
= 3.77 x 10-7 y 3.98 x 10-7, de manera respectiva). Estos
SNP son cercanos uno del otro; ambos se encuentran entre el grupo 22 del complejo HLA (HCG22) y la mucina 22 (MUC22) y están en ajustado desequilibrio
de vinculación. Las asociaciones de genes de SNP para estos dos SNPs obtenidos
por análisis de la expresión de rasgos cuantitativos de los loci (eQTL) indicaron
que la expresión de mRNA HCG22 en las
líneas celulares linfoblastoides correlacionan de manera fuerte con el número
de alelos C, los alelos de susceptibilidad para asma en cualquiera rs2523870 o
rs2517548 (P = 8.54 x 1087
o 3.23 x 1084, de manera respectiva). Cuando se trazó el OR para la
asociación entre rs2523870 y los subtipos específicos de la edad de inicio del
asma, el OR aumentó de manera gradual a medida que el corte de la edad inicio
se incrementó hasta la categoría de los 50 años o más (Fig. 1); este hallazgo
indica de forma clara que la contribución genética de rs2523870 se incrementa a
medida que aumenta la edad de inicio del asma.
De manera interesante, HCG22 se identificó de forma original como un gen candidato para la
panbronquiolitis (DPB) en la región del MHC clase I en el cromosoma 6p21.3. La
DPB es una enfermedad inflamatoria idiopática caracterizada por bronquiolitis
neutrofílica crónica y rinosinusitis que causa hipersecreción de moco y obstrucción
del flujo aéreo. La edad media de inicio de DPB es de alrededor 40 años, y dos
tercios de los afectados son no fumadores. El HCG22 tiene características
similares a la mucina, con repeticiones en tándem que consisten en serina y péptidos
ricos en treonina. El HCG22, un gen
novedoso similar a la mucina, forma un grupo de genes semejantes a la mucina
junto con MUC22, MUC21 y DPCR1. La expresión de HCG22 se incrementa en los tejidos del
pulmón.
Cuando se investigó el impacto genético de rs2523870
en el desarrollo de DPB (N = 108) o EPOC
(N = 307) con 4044 adultos sanos como
controles, el alelo C en rs2523870 (el alelo de riesgo para el asma de inicio
tardío) también se asoció con DPB (P
= 3.06 x 10-4; OR = 1.65) y con EPOC (P = 6.14 x 10-3; OR = 1,28). Las asociaciones genéticas
encontradas en los pacientes con DPB o EPOC y las personas con asma de inicio
tardío junto con el hallazgo de que tanto rs2523870 y rs2517548 correlacionan
mucho con el aumento de la expresión de HCG22 indican de manera fuerte que
estos SNPs confieren mayor riesgo de asma de inicio tardío y sugieren que un mecanismo
patogénico común o un endotipo específico es la verdadera causa del asma de
inicio tardío, EPOC y DPB.
La hipersecreción de moco es una característica
común de las enfermedades crónicas de las vías respiratorias tales como asma,
EPOC y DPB. La acumulación y la activación de los neutrófilos en las vías
respiratorias son también importantes en estas enfermedades, y los neutrófilos
activados reclutados en las vías respiratorias desempeñan varias funciones
clave en la hipersecreción de moco. La alteración de la inmunidad de la mucosa asociada
con una mayor susceptibilidad a la infección podría ser la base de algunos de
los distintos fenotipos de asma y EPOC. La terapia con macrólidos a largo plazo
es muy efectiva en el tratamiento de DPB. Además, los antibióticos macrólidos
demostraron ser eficaces en el tratamiento de la EPOC propensa a exacerbación y
del asma neutrofílica grave. Los macrólidos como la eritromicina, la claritromicina
y la azitromicina no sólo tienen propiedades antimicrobianas, también tienen efecto
antiinflamatorio e inmunomodulador amplio. Sin embargo, el uso crónico de macrólidos
se asocia con la aparición de bacterias resistentes a macrólidos en la flora
comensal de la faringe de pacientes individuales y también induce el riesgo de
un aumento de la resistencia a los antibióticos a nivel de la población. Una
nariz electrónica, que es una nueva tecnología no invasiva capaz de distinguir
compuestos orgánicos volátiles (COV) impresos en el aliento exhalado, puede
identificar la presencia de colonización bacteriana de las vías respiratorias en
pacientes con EPOC clínicamente estables. La investigación adicional
determinará la utilidad de impresiones de aliento para el diagnóstico de un
endotipo que puede ser sensible de manera particular a la terapia con macrólidos.
Un
endotipo caracterizado por función pulmonar reducida
David Barker propuso una hipótesis original que indica
que el desarrollo fetal es una influencia importante en el desarrollo de la
enfermedad en adultos, y esta hipótesis es relevante para el asma y la EPOC. Los
factores adversos que afectan el desarrollo pulmonar durante la vida fetal y en
la infancia temprana reducen la función pulmonar máxima y aceleran la
disminución de la función pulmonar durante la edad adulta; por lo tanto, estos
factores adversos predisponen a los individuos a una función pulmonar reducida
y aumento de la morbilidad respiratoria, en particular asma y EPOC, durante
toda la vida. El TSLP es un locus
probable de susceptibilidad para asma, y se encontró que las variantes de TSLP se asocian con una menor función
pulmonar en individuos sanos, lo cual es compatible con la tesis que los
determinantes genéticos tienen influencia en la función pulmonar y la
susceptibilidad al asma. Hasta la fecha, los GWAs sobre la función pulmonar
[por ejemplo, el predicho del porcentaje del volumen espiratorio forzado en 1 s
(% FEV1) y la relación entre el volumen espiratorio forzado en 1 s y la
capacidad vital forzada (FEV1/FVC)] identificaron un número de loci de riesgo
en poblaciones multiétnicas. Aunque la GWAs anterior no identificó a los SNPs
asociados con la función pulmonar a nivel de todo el genoma de importancia en
una población japonesa, eso demuestra que la herencia de la función pulmonar
puede explicarse por efectos aditivos de múltiples SNPs comunes, lo que
proporciona evidencia convincente de una fuerte influencia genética sobre
VEF1/CVF. Además, los hallazgos indican que los genes identificados de función
pulmonar en la GWAs anterior en cuanto a las poblaciones que no son japoneses representan
4.3 a 12.0% de la totalidad de la herencia estimada de FEV1/FVC en una
población japonesa. Por lo tanto, se construyó una puntuación de riesgo
genético de múltiples SNP (GRS) de reducción de FEV1/FVC con la información del
genotipo para los 16 genes asociados con menor FEV1/FVC en una GWAs de
poblaciones japonesas, así como en la GWAs anterior de poblaciones que no son
japonesas. La GRS, que combina los efectos modestos de múltiples SNPs en una
sola variable, se calcula como la suma ponderada del número de los alelos de
riesgo alto. Tanto el crecimiento pulmonar reducido y la disminución acelerada de
la función pulmonar conducen a niveles bajos de la función pulmonar en adultos,
pero las GRS calculadas con los 16 SNPs no ese asocian con disminución de la
función pulmonar anual en los participantes sanos; por lo tanto, se cree que
estos 16 SNPs (o vías de genes que afecten a estos 16 SNPs) pueden estar
implicados en el crecimiento o el desarrollo pulmonar desregulado en lugar de la
disminución acelerada de la función pulmonar.
Esta GRS para la disminución de FEV1/FVC se
asoció de manera consistente con el inicio del asma (P = 9.6 x 10-4) en dos poblaciones japonesas
independientes, así como con la aparición de la EPOC (P = 0.042). La prueba de tendencia Cochran-Armitage muestra que la
prevalencia de asma aumenta conforme aumentan los valores GRS (P = 0.0059). En contraste, la
prevalencia de la condición atópica no cambia de acuerdo con los valores GRS (P = 0.46), lo que indica que la asociación
entre la GRS y la presencia del asma es independiente del estado atópico. La
agrupación de pacientes con asma basada en los valores indica que un aumento de
GRS puede ser responsable para el desarrollo de un fenotipo particular de asma,
un fenotipo que se caracteriza por inicio temprano, atopia y obstrucción más
grave del flujo aéreo. En un análisis de regresión logística multinomial, la
asociación más fuerte entre los valores de GRS y el asma se encuentra en este clúster
particular (P = 3.6 x 10-5).
De hecho, también se identificó un clúster similar que se caracteriza por la
aparición temprana de asma atópica con limitación avanzada del flujo aéreo.
En general, estos datos ponen de manifiesto aún
más el potencial de aplicación de la genómica en el desarrollo de nuevas
estrategias para medicina de precisión que puede mejorar la función respiratoria
a largo plazo para mejores resultados en los niños con una menor función
pulmonar. Tales estrategias pueden permitir la identificación temprana de un
riesgo en los bebés y de las vías específicas implicadas con la patogénesis de
la enfermedad en los casos individuales, esto permitirá intervenciones más
tempranas y más específicas para lograr una mayor salud respiratoria después
del desarrollo alterado del pulmón en la infancia temprana.
Relaciones de
los endotipos al género, los factores ambientales y la epigenética
La acumulación de datos epidemiológicos
demuestra las diferencias de sexo con respecto a la prevalencia y la progresión
de las enfermedades de las vías respiratorias, como el asma y la EPOC. Se
examinó una amplia serie de factores para explicar las diferencias sexuales
observadas en el asma y la EPOC, como las influencias hormonales, la predisposición
genética, las diferencias anatómicas, las diferencias en la respuesta inmune, los
factores ambientales y las comorbilidades. Las variantes de TSLP que desempeñan un papel importante
en el endotipo de inflamación tipo 2 se asocian con el asma en un modo específico
al sexo. Además, una diferencia significativa en la metilación del ADN entre masculinos
y femeninos es evidente en la región promotora del gen 17q12-q21, que subyace
en el endotipo de mayor susceptibilidad a las infecciones víricas. Este
hallazgo sugiere que la metilación del ADN dependiente del sexo puede servir
como un modificador de predisposición para el asma. Por consiguiente, los
endotipos descritos aquí son probablemente de manera significativa influenciados
por la diferencia de sexo.
La progresión la enfermedad en la vida temprana afecta
a población pediátrica y por último la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en
la edad adulta implica complejas interacciones genéticas, epigenéticas y
medioambientales. En términos del endotipo caracterizado por el deterioro de la
función pulmonar, las variantes genéticas que se identificaron en los adultos al
asociarse con la función pulmonar no se asociaron con la función pulmonar
neonatal, pero se asocian con el desarrollo de las medidas de la función
pulmonar durante la infancia temprana. Estos hallazgos sugieren que existe una
ventana de oportunidad para las intervenciones que se dirigen a estos mecanismos
genéticos. De hecho, las mejoras a largo plazo en la calidad del aire se
asocian con efectos positivos significativos en la estadística y de manera clínica
sobre el crecimiento de la función pulmonar en los niños. La medición de la
función pulmonar temprano en la vida, por lo tanto, puede ayudar en la
prevención de la reducción de la función pulmonar y en el mantenimiento de la
salud respiratoria entre niños. Con respecto al endotipo caracterizado por
colonización bacteriana, los últimos conocimientos sobre el microbioma de la
vía aérea sugieren posibles efectos en las vías respiratorias por un microbioma
aberrante en pacientes con asma o EPOC en la patobiología de la enfermedad. Los
niños que viven en las granjas se exponen a una amplia gama de microbios a
diferencia de los niños que no viven en las granjas, y esta exposición explica
una fracción sustancial de la relación inversa entre el asma y crecer en una
granja. Estos hallazgos indican que la diversidad de la microbiota ambiental
puede influir en la salud y la enfermedad pulmonar. La detección de
colonización por bacterias puede permitir una intervención temprana mediante la
exposición de individuos susceptibles a una amplia gama de microbios, que
pueden ayudar a mejorar o prevenir inflamatoria crónica enfermedades pulmonares
en la vida posterior.
La inmunoglobulina E (IgE) es un mediador
central de la inflamación tipo 2. Una encuesta de asociaciones epigenéticas del
genoma entre las concentraciones séricas de IgE y metilación en loci concentrada en las islas CpG en 95
genealogías nucleares encontró que los tres loci
superiores representaron 13% de la variación de IgE, lo que explica la varianza
10 veces más alta encontrada en comparación con la que se derivó de un gran SNP
GWAs. Este estudio, realizado para la identificación de nuevas dianas
terapéuticas y biomarcadores para la estratificación de los pacientes en las
enfermedades alérgicas, pone de relieve la potencial importancia de las
respuestas epigenéticas a factores ambientales que subyacen al endotipo con
inflamación tipo 2. Otro estudio examinó la genómica en la respuesta
epigenética de las células epiteliales de la vía aérea (CEA) a la IL-13 y mostró
que una sola exposición de IL-13 de manera selectiva puede inducir cambios de
metilación del ADN de larga duración en las vías respiratorias asmáticas que
alteran las vías específicas de células epiteliales y contribuir a fenotipos/endotipos
de asma.
Un
enfoque orientado al endotipo de asma y EPOC
Los pacientes con asma, EPOC o ACOS representan
un grupo heterogéneo en cuanto a la patogenia, presentación clínica, curso y
pronóstico de la enfermedad; esta heterogeneidad indica una amplia gama de
mecanismos de la enfermedad. La caracterización fenotípica cuidadosa de
subpoblaciones de pacientes por lo tanto es necesaria para llevar a cabo
mejoras en el tratamiento de estas enfermedades heterogéneas. Los clústeres de
fenotipos es probable que abarquen endotipos específicos, subgrupos de estas
enfermedades, cada uno con distintos mecanismos moleculares. Aquí, se habló de
lo que aparentan ser cuatro endotipos importantes que parecen ser la base de la
susceptibilidad para el asma y la EPOC, cada endotipo se define en la
actualidad por una característica: la susceptibilidad a la inflamación de tipo
2, la susceptibilidad a infecciones virales, la colonización bacteriana o
problemas del desarrollo del pulmón.
Hasta ahora, la inflamación eosinofílica tipo 2
es el endotipo más estudiado debido a que la mayoría de los nuevos tratamientos
para el asma se orientan a esta vía tipo 2. Un esfuerzo concertado es ahora necesario
para subclasificar al asma y la EPOC más allá de las estratificaciones basadas
en las vías tipo 2 y usar biomarcadores adecuados que puedan identificar a los
pacientes propensos para responder a los biológicos específicos respectivos. La
aplicación de tecnologías modernas para el estudio de alteraciones genómicas
asociadas con la infección viral, la colonización bacteriana o el crecimiento
de los pulmones pueden facilitar el desarrollo objetivo de nuevas opciones de
tratamiento para pacientes con anormalidades moleculares específicas. En
realidad, el asma y la EPOC no sólo son enfermedades heterogéneas, sino también
se asocian con condiciones médicas complejas; por lo tanto, las características
moleculares diferentes asociadas pueden ocurrir en diferentes endotipos a
diversas proporciones, en cualquier paciente dado. Incluso en la actualidad, la
información multidimensional (por ejemplo, número de eosinófilos en esputo y/o
en sangre periférica, FeNO, IgE sérica, anticuerpos IgE específicos de
alérgeno, obstrucción del flujo aéreo, exacerbación anterior, edad al inicio,
enfisema, hipertensión pulmonar y colonización bacteriana) puede ayudar a proporcionar
a los médicos la información procesable necesaria para verdaderos tratamientos
personalizados de un paciente determinado; sin embargo, la especificidad y la
eficacia de los tratamientos para las personas pueden mejorar con una mejor
comprensión de los endotipos y los mecanismos del endotipo de la enfermedad
específica.
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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