La rinitis alérgica (RA) es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en todo el mundo, que afecta entre 2 % y más de 40 % de la población. Puede persistir durante toda la vida de una persona y perjudica de manera significativa la calidad de vida diaria, lo que lleva a una reducción de la función cognitiva y una peor calidad del sueño. A pesar de los considerables costos sanitarios asociados con la RA, sus costos indirectos, como la pérdida de productividad laboral, superan incluso los causados por el asma. Por lo tanto, la RA gana cada vez más atención tanto en los países desarrollados como en las naciones en rápido desarrollo como un problema crítico de salud pública. Sin embargo, a pesar de su alta prevalencia y la creciente carga sanitaria y económica, aún persisten importantes necesidades insatisfechas en el diagnóstico y tratamiento de la RA. El diagnóstico depende de la detección de anticuerpos IgE específicos por medio de pruebas cutáneas por punción (PPC) o pruebas séricas, combinadas con la historia clínica y la presentación. Este enfoque diagnóstico es limitado, ya que muchas personas con sospecha de RA siguen sin diagnosticarse debido a las limitaciones actuales de las pruebas.
En cuanto a las opciones de tratamiento, se emplean de manera más común corticoesteroides intranasales, antihistamínicos H1 orales e incluso antihistamínicos intranasales. Para pacientes con RA de moderada a grave, la inmunoterapia se considera un tratamiento modificador de la enfermedad que puede proporcionar un alivio más sostenido de los síntomas. Sin embargo, Paul Keith et al. encontraron que 60 % de los pacientes con RA en Canadá estaban insatisfechos con su tratamiento. La insatisfacción con los tratamientos actuales se relaciona de manera estrecha con la comprensión incompleta de los mecanismos inmunológicos y sus asociaciones con los procesos patológicos de RA, que aún no se comprenden de manera suficiente.
Para explorar posibles dianas terapéuticas y dilucidar los procesos patológicos de la RA, incluidos sus subtipos y su gravedad, los autores investigaron los perfiles de genes y proteínas asociados con la RA. Los metabolitos, compuestos de moléculas pequeñas que intervienen en los procesos fisiológicos de las enfermedades alérgicas, despertaron un interés creciente en los últimos años. La metabolómica, la detección, la identificación y la cuantificación sistemática de metabolitos de peso molecular bajo, demostró ser inestimable para el descubrimiento de biomarcadores relacionados con el diagnóstico y el pronóstico de enfermedades. Este enfoque tiene un potencial significativo para descubrir la patogénesis de diversas enfermedades. En particular, los estudios exploraron los perfiles metabolómicos en enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, lo que proporcionó nuevos conocimientos sobre dianas terapéuticas y caracterización de enfermedades mediante biomarcadores metabolómicos.
Algunos estudios examinaron las asociaciones entre metabolitos específicos, RA, inmunoterapia subcutánea (ITSC) y gravedad de la enfermedad, se utilizaron dos enfoques analíticos principales: espectrometría de masas (CL-EM) y resonancia magnética nuclear de protones (RMN-1H). El asma, que comparte numerosas similitudes mecanicistas con la RA, se estudió de manera amplia desde una perspectiva metabolómica, con una revisión sistemática que resume abundantes datos sobre los metabolitos del asma. Por el contrario, aún persiste una falta de revisiones sistemáticas integrales o metaanálisis sobre los perfiles metabolómicos en la RA. Este estudio tiene como objetivo dilucidar los perfiles metabolómicos de RA para obtener conocimientos más profundos sobre sus procesos patológicos.
Métodos
Fuentes de datos y estrategia de búsqueda
Se registró el protocolo en PROSPERO (ID: CRD42022375353) y se realizó este estudio de acuerdo con la lista de verificación de metaanálisis de estudios observacionales en epidemiología (MOOSE). Se realizó una búsqueda exhaustiva en las bases de datos PubMed, Embase, Scopus y Web of Science para identificar estudios centrados en metabolitos humanos relacionados con RA, con una fecha límite de octubre de 2024. Los términos de búsqueda utilizados fueron: (“rinitis alérgica” O “enfermedades respiratorias alérgicas” O “rinoconjuntivitis” O “rinitis alérgicas”) Y (“cromatógrafo de líquidos de alta resolución*” O “cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento*” O “HPLC” O “cromatograma de líquidos*” O “cromatógrafo de líquidos de ultra alto rendimiento*” O “UPLC” O “cromatograma de gases*” O “lipidómica*” O “resonancia magnética nuclear de protones” O “H NMR” O “NMR de protones” O “metabolito*” O “metabonomía*” O “metabolómica*”).
Selección de estudios y criterios de elegibilidad
Dos revisores independientes realizaron una revisión por duplicado de los títulos y resúmenes para evaluar la elegibilidad. Después de esta revisión inicial, se evaluaron los textos completos de los estudios seleccionados en función de los criterios predefinidos de inclusión. Cualquier desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante un debate en profundidad y, si fue necesario, consulta con un tercer revisor hasta llegar a un consenso.
Se incluyeron los estudios que se centraban en los metabolitos en pacientes con RA e incluían grupos de control sanos o asintomáticos. Los criterios de exclusión incluyeron estudios realizados en líneas celulares, mujeres embarazadas, modelos animales, revisiones narrativas, estudios sobre rinosinusitis crónica o rinitis no alérgica, publicaciones duplicadas y estudios no originales, como revisiones y cartas.
Evaluación de la calidad
La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la Escala de Newcastle-Ottawa (NOS), que comprende nueve puntos divididos en tres categorías: selección, comparabilidad y exposición. Se consideró que un estudio con una puntuación total de ≥6 era de buena calidad.
Extracción de datos
Los datos extraídos de cada estudio seleccionado incluyeron lo siguiente: información del autor, país, métodos analíticos utilizados, fecha de publicación, medidas de control de calidad, tamaño de la muestra y características de los pacientes. También se resumieron los metabolitos identificados y sus datos estadísticos, como abundancia media, cambio de pliegue (FC) y valores p. La calidad de los datos se verificó de forma minuciosa durante todo el proceso de extracción. Los datos del perfil metabólico se estandarizaron con el uso de FC y error estándar (SE). Se emplearon los siguientes métodos de transformación de datos:
1. Para los estudios que informaron la mediana y el rango intercuartil (RIC): la media se estimó como la mediana y la desviación estándar (DE) se aproximó con el uso de DE = RIC/1.35. Luego, los datos estandarizados se calcularon con el uso de la fórmula: SE log (FC) = SE [log (m1/m2)] = √ S21/n1 x m21 + S22 /n2 x m22, donde FC = m1/m2, m es la media, s es la DE y n es el tamaño de la muestra.
2. Para los estudios que informan la media y los intervalos de confianza de 95 % (IC de 95 %): la DE se estimó con el uso de DE = √𝑛 × [(limite superior – limite inferior) ÷ 3.92], y los cálculos posteriores se realizaron como se describe de forma previa.
3. Para los estudios que informan la media y la desviación estándar: los cálculos se realizaron como se describe de forma previa.
4. Para los estudios con FC y valor p (ajustado o no ajustado): los valores p ajustados (valores q) se transformaron con el uso de: p = q x i/N, donde i es el rango y N es el número de elementos detectados. El error estándar de log FC se calculó con el uso de: SE[log(FC)] = log(FC)/z
donde la puntuación z se derivó del valor p/2.
Al final, se recopilaron n1, n2, SE y el log (FC) para el estudio.
Análisis estadístico
Se realizó un metaanálisis con el programa Review Manager 5.3. Se calcularon la diferencia de medias ponderada (DMP) y los intervalos de confianza (IC) de 95 %, y se consideró significativo de forma estadística un valor p < .05. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios mediante pruebas de chi-cuadrada e I2.
Análisis de vías y construcción de redes
Se realizó un análisis funcional de los metabolitos desregulados con el uso de dos enfoques de metaanálisis. Se realizaron análisis de enriquecimiento y de vías con el uso de la plataforma MetaboAnalyst (versión 5.0) para analizar los metabolitos relacionados con la RA. Para explorar los genes relacionados con los metabolitos, se construyó una red que comprendía metabolitos, genes y vías con el uso del módulo MetScape (versión 3.1.3) en Cytoscape (versión 3.9.1). También se resumieron la intermediación y la centralidad de grado de los metabolitos clave para determinar sus asociaciones funcionales.
Resultados
Selección de estudios
La búsqueda bibliográfica en PubMed, Embase, Scopus y Web of Science arrojó 2564 registros (PubMed: 279; Embase: 367; Scopus: 707; Web of Science: 1211), como se describe en la Figura 1. Después de eliminar los duplicados, quedaron 1829 estudios. Después de la revisión de títulos y resúmenes, se seleccionaron 186 estudios para la revisión de texto completo. Por último, 21 estudios independientes cumplieron con los criterios de inclusión para la revisión sistemática. Las características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1, mientras que las puntuaciones de la Escala Newcastle-Ottawa (NOS) para la evaluación de la calidad del estudio se presentan en la Tabla electrónica 2. Los tamaños de muestra de estos estudios variaron de 12 a 887 participantes. Entre ellos, 13 estudios con datos cuantitativos se incluyeron en el metaanálisis.
Metabolitos desregulados y metaanálisis de los metabolitos
Se identificaron 84 metabolitos diferenciales entre los pacientes con RA y los grupos de control en 21 estudios de casos y controles. Estos metabolitos se detectaron en diversos tipos de muestras, incluidos suero, orina, heces, condensado del aliento exhalado (CAE) y líquido de lavado nasal (LLN), como se resume en la Tabla 1. Para el metaanálisis, sólo se consideraron los metabolitos reportados en al menos dos estudios. Para garantizar una denominación uniforme, todos los metabolitos se estandarizaron con el uso del identificador de la base de datos del metaboloma humano (BDMH).
Se seleccionaron diez metabolitos reportados en al menos dos estudios para el análisis de datos estandarizados. Entre ellos, los niveles de adenosina en muestras de CAE fueron más altos en pacientes con RA en comparación con los controles (FC: 1.91; IC de 95 %: 1.78- 2.04; P < 0.00001; I²: 0 %). Además, cinco metabolitos: lisina (FC: 1.07; IC de 95 %: 1.02- 1.13; P : 0.008; I²: 0 %); glicina; (FC: 1.15; IC de 95 %: 1.04- 1.27; P : 0.005; I²: 0 %); triptófano; (FC: 1.43; IC de 95 %: 1.32- 1.56; P < 0.00001; I²: 0 %); leucina; (FC: 1.09; IC de 95 %: 1.00- 1.20; P : 0.05; I²: 24 %); valina; (FC: 1.07; IC de 95 %: 1.02- 1.11; P : 0.0003; I²: 0 %)—estaban elevados de forma significativa en muestras fecales y de suero de pacientes con RA.
Por el contrario, la prostaglandina D2 (PGD2) (FC: 1.98; IC de 95 %: 0.24-16.12; P: 0.52; I²: 98 %) y la prostaglandina E2 (PGE2) (FC: 1.66; IC de 95 %: 0.52-5.31; P: 0.39; I²: 98 %) mostraron alteraciones inconsistentes en diferentes tipos de muestras, en específico CAE y LLN (Figura 2).
Análisis de las vías metabólicas de los metabolitos de RA
Se realizó un análisis de enriquecimiento funcional de los metabolitos identificados a partir de 21 estudios con el uso de MetaboAnalyst (Figura 3). Los resultados destacaron varias vías metabólicas alteradas de forma significativa en la RA, como la “biosíntesis de aminoacil-RANt”, el “metabolismo del ácido araquidónico”, el “metabolismo del ácido linoleico”, la “biosíntesis de ácidos grasos insaturados”, la “biosíntesis de valina, leucina e isoleucina”, la “biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano” y el “metabolismo de glicina, serina y treonina”, con un umbral de valor p de < 0.05. Entre estas vías, se identificaron las tres más influyentes, según los índices de enriquecimiento, como el “metabolismo del ácido linoleico”, la “biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano” y la “biosíntesis de valina, leucina e isoleucina”. Estos hallazgos sugieren que el metabolismo de los lípidos y el metabolismo de los aminoácidos desempeñan un papel central en el perfil metabolómico y los procesos patológicos de la RA.
Estructura de la red de vías metabólicas y genes de metabolitos alterados en RA
Con el uso del módulo MetScape dentro de Cytoscape, los autores construyeron una estructura de red de vías metabólicas y genes para explorar las relaciones entre metabolitos, vías y genes desregulados en la RA (Figura 4). Se analizaron la centralidad y la intermediación de metabolitos clave, como L-tirosina, glicina y 15(S)-HETE, y se resumen en la Tabla 2. Este análisis de red reveló asociaciones críticas entre las vías metabólicas y sus funciones en la fisiopatología de RA.
Discusión
El perfil de metabolitos es una técnica poderosa para descubrir firmas de metabolitos específicos de la enfermedad y comprender las respuestas biológicas a los tratamientos. Esta revisión sistemática y metaanálisis identificó numerosos metabolitos con asociación potencial con la rinitis alérgica en humanos. Este estudio abarcó todos los datos metabolómicos de RA disponibles identificados entre varias bases de datos, y se centró en los metabolitos expresados de forma diferencial en humanos sobre todo mediante espectrometría de masas (EM) y resonancia magnética nuclear de protones (RMN-1H). Dada la complejidad de los resultados multivariables en los metaanálisis metabolómicos, se hizo referencia a metodologías relevantes de la literatura.
Para consolidar los hallazgos existentes sobre los metabolitos de la RA y evaluar el estado actual de la investigación, se realizó este estudio. Hasta donde se conoce, éste representa el primer metaanálisis de los perfiles de metabolitos relacionados con RA en humanos.
La adenosina, un mensajero extracelular, desempeña un papel en varias enfermedades, como los trastornos cardiovasculares, las enfermedades psiquiátricas, el cáncer y las afecciones neurodegenerativas. Además, la adenosina es conocida por su impacto en las respuestas inflamatorias y el sistema inmunológico. Los receptores de adenosina, que modulan las citocinas, la desgranulación de las células cebadas y la síntesis de mediadores lipídicos, surgen como posibles objetivos terapéuticos para las reacciones alérgicas. Al interactuar con cuatro receptores distintos (A1, A2A, A2B, A3), la adenosina influye en el equilibrio inmunológico Th1/Th2, a menudo con sesgo hacia un perfil dominante Th2, que es característico de la inflamación alérgica. En específico, la activación de los receptores A2A y A2B suprime las respuestas Th1 al tiempo que mejora las reacciones inmunes impulsadas por Th2. El aumento observado en los niveles de adenosina en muestras del condensado de aire exhalado (CAE) de pacientes con RA sugiere un papel en la modulación del entorno inmunológico nasal local, lo que podría contribuir a la fisiopatología de la RA, en consonancia con los hallazgos de investigaciones anteriores.
La lisina, la glicina, el triptófano, la valina y la leucina mostraron aumentos consistentes en las muestras fecales y séricas, lo que indica una tendencia metabólica compartida entre estos tipos de muestras. La metabolómica fecal destaca las interacciones entre el huésped y el microbioma, mientras que la metabolómica sérica refleja el estado metabólico sistémico. La consistencia de estos hallazgos subraya la interconexión de las interacciones entre el huésped y el microbioma y los procesos metabólicos del huésped, en particular en lo que respecta a la lisina, la glicina, el triptófano, la valina y la leucina.
La valina y la leucina, como aminoácidos de cadena ramificada (AACR), se conocen por sus funciones en los efectos antiobesidad, la homeostasis de la glucosa, la síntesis de proteínas y las vías de transmisión de señales sensibles a los nutrientes, como la vía de la fosfoinosítido 3-cinasa-proteína cinasa B (PI3K-AKT) (donde promueven la activación) y la vía de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR). Se demostró que la inhibición de la vía PI3K/AKT reduce las respuestas inmunitarias Th2 y la inflamación eosinofílica en la RA. Éste podría ser el papel clave de la leucina y la valina en la RA.
El triptófano y sus metabolitos relacionados pueden activar el sistema inmunitario. La posición dominante Th2 es la manifestación típica de la RA, que se acompaña de la inhibición de las citocinas Th1, por ejemplo, el interferón-γ (IFN-γ). El IFN-γ es un activador de la indolamina 2,3 dioxigenasa-1 (IDO-1), que reduce el triptófano. La disminución de la expresión de la respuesta inmunitaria tipo Th1 puede explicar los niveles más elevados de triptófano de este metaanálisis.
En cuanto a la lisina, Katharina Schröcksnadel et al, encontraron que la aplicación intranasal de lisina, como complemento de los corticoesteroides nasales y los antihistamínicos orales, podría reducir los niveles de RA en pacientes con síntomas, características endoscópicas y células inflamatorias.
La glicina suprime la inflamación al inhibir las citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-6, mientras que la lisina favorece la proliferación y la función de las células inmunitarias, lo que contribuye al control de la inflamación. Ambas pueden modular las respuestas inmunitarias, lo que podría reducir la inflamación alérgica. Los cambios diferenciales observados en los niveles de glicina y lisina en la rinitis alérgica (RA) pueden reflejar la respuesta metabólica adaptativa del cuerpo para controlar la inflamación. Esto sugiere un ciclo de retroalimentación, donde los cambios metabólicos en respuesta a la inflamación ayudan a regular las respuestas inmunitarias, lo que destaca una relación bidireccional entre el metabolismo y la inflamación en las enfermedades alérgicas. Este concepto es crucial para comprender cómo la regulación metabólica influye en las afecciones alérgicas.
La prostaglandina D2 (PGD2), liberada por las células cebadas degranuladas, desempeña un papel central en la inflamación alérgica y se asocia con el asma grave. Por el contrario, la prostaglandina E2 (PGE2) endógena exhibe propiedades broncoprotectoras en condiciones alérgicas. Los resultados inconsistentes para los niveles de PGD2 y PGE2 en muestras de CAE y LLN observados en este estudio pueden reflejar diferencias en los entornos metabólicos de la cavidad nasal y todo el tracto respiratorio. Las muestras de CAE, derivadas de múltiples regiones de los tractos respiratorio y gastrointestinal, enfatizan la necesidad de un análisis de muestra local además del perfil metabolómico sistémico.
Este análisis de la vía de metabolitos agrupados reveló siete vías alteradas de forma significativa (valor p < 0.05). Por medio del análisis de enriquecimiento, se identificaron las tres vías metabólicas más afectadas como “metabolismo del ácido linoleico”, “biosíntesis de valina, leucina e isoleucina” y “biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano”. Cabe destacar que el “metabolismo del ácido linoleico” y la “biosíntesis de fenilalanina, tirosina y triptófano” se vincularon de forma previa a diferentes fenotipos de asma, como el asma eosinofílica (AE) y el asma paucigranulocítica (AGP). Liu Y. et al. encontraron que la frecuencia de exacerbación grave era mayor de forma estadística en el asma eosinofílica (AE), un hallazgo consistente con otros informes. Los procesos patológicos y los objetivos terapéuticos para el asma varían en función de si la afección se caracteriza por un perfil con predominio eosinofílico o no. Estas vías metabólicas, que demostraron tener un impacto en el asma, pueden tener una influencia similar en la RA debido a las similitudes en los mecanismos de la enfermedad y las respuestas inmunes.
La vía de biosíntesis de valina, leucina e isoleucina desempeña un papel fundamental como precursora de la síntesis de glutamato, lo que contribuye a la producción de energía e influye en diversos procesos fisiológicos. La investigación de Luo et al. indicó que la biosíntesis de valina, leucina e isoleucina se encuentra entre las principales vías implicadas en el asma. Además, la conexión entre metabolitos, genes y vías relacionadas sugiere que una mayor exploración de las interacciones entre genes y metabolitos podría profundizar la comprensión del perfil metabolómico de la RA. Los metabolitos de alta centralidad, como la L-tirosina y la glicina, surgieron como componentes clave en esta red, lo que destaca su posible importancia en estudios futuros.
Este estudio representa el primer metaanálisis exhaustivo de los metabolitos relacionados con la RA, con el objetivo de resumir sus relaciones con las vías metabólicas y el equilibrio inmunológico Th1/Th2, un sello distintivo de la fisiopatología de la RA. Se mostró cómo los metabolitos como los AACR, el triptófano y la adenosina activan las respuestas inmunitarias dominantes Th2, mejoran la secreción de citocinas e impulsan la progresión de la RA (Figura 5). Sin embargo, se encontró una limitación clave debido al número pequeño de estudios disponibles, lo que dificulta la realización de metaanálisis específicos para los tipos de muestra. El objetivo inicial era realizar metaanálisis separados para diferentes tipos de muestra; sin embargo, la falta de datos consistentes limitó la capacidad para hacerlo. Además, otras variables como la etnia, la edad, el estado de sensibilización y las variaciones estacionales también pueden influir en los perfiles metabolómicos, lo que destaca aún más la necesidad de estudios más completos y estandarizados. A pesar de estas limitaciones, se centró en identificar metabolitos desregulados en diversas muestras, con énfasis en las tendencias que se mantuvieron constantes sin importar del tipo de muestra.
Si bien este estudio proporciona una descripción general inicial de las alteraciones metabolómicas relacionadas con la RA, se deben reconocer ciertas limitaciones. La variabilidad en el estado del tratamiento en los distintos estudios y la disponibilidad limitada de datos para comparaciones con otras afecciones, como el asma o la sinusitis infecciosa, pueden influir en la interpretación de los hallazgos. Además, el enfoque en las células Th2 refleja el énfasis histórico en la investigación, mientras que los mecanismos más nuevos que involucran a las ILC2 y la disfunción de la barrera epitelial siguen sin explorarse en el contexto de la metabolómica.
Además, muchos estudios no proporcionaron conjuntos de datos completos, lo que limitó aún más el metaanálisis. Se emplearon cuatro tipos de transformaciones estadísticas para lograr coherencia en los datos recolectados, pero la escasez de datos cuantificables persistió como un desafío importante. Las investigaciones futuras deberían priorizar la provisión de conjuntos de datos completos para facilitar una mejor integración y comparación entre los estudios.
Para obtener información significativa, es fundamental consolidar y sintetizar los hallazgos de varios estudios metabolómicos dentro de una enfermedad específica, como lo ejemplifica la manera en que la investigación sobre afecciones como el asma y la diabetes agregó con éxito diversos datos metabolómicos para producir análisis más completos e impactantes. Sin embargo, cabe destacar que el volumen de investigación actual sobre metabolómica en RA es mucho menor en comparación con otras enfermedades. Además, las investigaciones que involucran muestras locales, como el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) en el asma y el humor acuoso en el glaucoma primario de ángulo abierto (POAG), son mucho más escasas en la RA.
En conclusión, esta revisión sistemática y este metaanálisis brindan información valiosa sobre las alteraciones metabólicas y los procesos patológicos asociados con la RA. Si bien estos hallazgos ofrecen una base para comprender los posibles biomarcadores y objetivos terapéuticos, es esencial realizar más estudios clínicos con datos brutos completos. Los metabolitos como los AACR, el triptófano y la adenosina son prometedores como biomarcadores, pero su validación clínica requiere investigaciones metabolómicas específicas con cohortes de pacientes más grandes y bien definidas.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villareal Profesor
Dr. Laura Elena León Islas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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