Además de su coexistencia con el síndrome de Down y otros trastornos, se propusieron varios factores de riesgo para el queratocono en estudios previos, incluidos antecedentes familiares de queratocono, frotamiento de ojos, eccema, asma y alergias. El frotamiento de los ojos, que puede causar diversas complicaciones oculares, puede originarse por eventos alérgicos, como conjuntivitis alérgica, uso de lentes de contacto y síndrome del ojo seco. Sin embargo, la asociación entre queratocono y varias enfermedades alérgicas persiste como controversial. Un estudio previo confirmó la relación entre la dermatitis atópica y el queratocono, mientras que otros estudios no encontraron una asociación significativa entre la alergia o el frotamiento de los ojos y la gravedad del queratocono.
La rinitis alérgica (RA) es una de las enfermedades alérgicas más comunes, con una prevalencia estimada de 10-25 % en sociedades occidentales. Además de las complicaciones nasales, la RA es bien conocida por sus síntomas oculares frecuentes. Aunque la RA no representa un riesgo mortal, sus síntomas irritativos pueden afectar de modo significativo la calidad de vida de los pacientes. Alrededor de 64 % de los pacientes con RA en los Estados Unidos y 71 % en Europa reportaron síntomas oculares asociados que incluyen picazón, enrojecimiento y lagrimeo en los ojos. El posible mecanismo subyacente a esta asociación puede ser el de los “reflejos nasales oculares”. En otras palabras, cuando los alérgenos entran e inducen la liberación de mediadores inflamatorios en el área nasal, se inicia una respuesta refleja aferente, que conduce a síntomas oculares por medio de vías eferentes.
Dada la estrecha relación entre la RA y los síntomas oculares, así como la asociación conocida entre el queratocono y las enfermedades alérgicas, la posible correlación entre la RA y el queratocono ganó atención. Sin embargo, sólo unos pocos estudios abordaron este tema, con resultados equívocos. Por lo tanto, esta revisión sistemática y metaanálisis tuvo como objetivo determinar la asociación entre la RA y el queratocono.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Este estudio siguió las pautas de Elementos Preferidos de Informe para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) de 2020, así como las pautas de Metaanálisis de Estudios Observacionales en Epidemiología (MOOSE). En esta investigación no participaron pacientes ni miembros del público. Para este estudio no se requirió la aprobación de un comité de revisión institucional ni consentimientos informados.
Estrategia de búsqueda para la revisión sistemática
Se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed, Web of Science y la Biblioteca Cochrane para identificar publicaciones relevantes. Las búsquedas se realizaron el 22 de enero de 2023, con la siguiente lógica booleana: '(queratocono) Y ((rinitis alérgica) O (alergia) O (enfermedad alérgica)).' No se aplicaron restricciones de tiempo, país ni idioma.
Criterios de elegibilidad para la inclusión en el estudio
Se desarrolló un protocolo para este metaanálisis antes del comienzo de la investigación. Se incluyeron estudios observacionales originales que (1) abordaron la asociación entre RA y queratocono, (2) proporcionaron el número de pacientes con o sin queratocono y el número de pacientes con queratocono diagnosticados con o sin RA, y (3) proporcionaron detalles sobre cómo se diagnosticaron la RA y el queratocono. Se excluyeron los estudios duplicados encontrados en diferentes bases de datos y los estudios que involucraban sujetos no humanos.
Selección de estudios y extracción de datos
Dos investigadores revisaron de forma independiente los resultados de la búsqueda y extrajeron los datos de los estudios incluidos. El juicio inicial se basó en la selección del título y el resumen, seguida de una revisión del texto completo. Los desacuerdos se resolvieron mediante debates o consulta a un tercer revisor. Los datos extraídos incluyeron el número de pacientes, los criterios de inclusión y exclusión y los puntos finales del estudio.
Evaluación del riesgo de sesgo y calidad general de los datos
Dos investigadores evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios incluidos, se utilizó la Escala Newcastle-Ottawa (NOS, por sus siglas en inglés). Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. La NOS evalúa el riesgo de sesgo en función de tres categorías: selección, comparabilidad y exposición. El máximo de estrellas asignadas es de 4 para la selección, 2 para la comparabilidad y 3 para la exposición. Los estudios con puntuaciones NOS de 0 a 3, 4 a 6 y 7 a 9 estrellas se consideraron de calidad baja, moderada y alta, de manera correspondiente.
Análisis estadístico
Este metaanálisis se realizó con el programa RevMan versión 5.4, proporcionado por la Colaboración Cochrane. Se calculó la razón de probabilidad combinada de queratocono en pacientes con RA donde se usaron predictores dicotómicos por medio del método de Mantel-Haenszel con un modelo de efectos aleatorios. Para validar los hallazgos, se realizó un análisis de sensibilidad con las razones de probabilidad ajustadas informadas en los estudios incluidos con el método de varianza inversa genérica con el modelo de efectos aleatorios. Los resultados se presentaron con intervalos de confianza (IC) de 95 %. Los valores de P < .05 se consideraron significativos. La heterogeneidad se cuantificó con la estadística I2. Se construyeron gráficos de embudo para evaluar el posible sesgo de publicación.
RESULTADOS
Cribado y extracción de datos
En la búsqueda en la base de datos se identificaron de manera inicial 425 artículos. Después de eliminar 79 duplicados, quedaron 346 artículos para la revisión del título y el resumen. De estos, se excluyeron 310 artículos por su relevancia, lo que dejó 36 artículos para la evaluación de la elegibilidad del texto completo. Por último, se excluyeron 16 estudios debido a que el diseño del estudio era irrelevante y 12 estudios se excluyeron porque no informaban el número de pacientes con RA o queratocono. Además, se excluyó un estudio porque representaba la misma población que otro estudio más reciente. Al final, se incluyeron 7 estudios en el metaanálisis.
Resumen y evaluación de la calidad de los estudios incluidos
Los 7 estudios incluidos en el metaanálisis se publicaron entre 2015 y 2021. Los diseños de los estudios consistieron en 1 estudio transversal y 6 estudios de casos y controles, con tamaños de muestra que oscilaron entre 2411 y 662,644 participantes. Estos estudios se llevaron a cabo en Israel, los Países Bajos, Taiwán, Corea del Sur, Dinamarca, Irán y los Estados Unidos. En total, se analizaron 775,574 participantes, incluidos 29,082 participantes con queratocono. Según la evaluación de calidad de NOS, 6 estudios se consideraron de calidad alta y 1 de calidad moderada.
Razón de probabilidades de queratocono en pacientes con RA
La razón de probabilidad agrupada de aparición de queratocono en pacientes con RA fue 1.71 (IC de 95 %: 1.36-2.15; P < .001; I2 = 96 %). Todos los estudios, excepto dos proporcionaron razones de probabilidad ajustadas. En estos estudios, la razón de probabilidades ajustada agrupada fue 1.72 (IC de 95 %: 1.23-2.40; P = .001; I2 = 97 %). Los gráficos de embudo sugirieron un posible sesgo de publicación en la razón de probabilidades agrupada y la razón de probabilidades ajustada agrupada.
DISCUSIÓN
Este metaanálisis confirmó la asociación significativa entre la RA y el queratocono, y los pacientes con RA tienen una probabilidad aumentada de desarrollar queratocono en comparación con aquellos sin RA. Si bien estudios anteriores exploraron la relación entre el queratocono y varias enfermedades alérgicas, pocos se centraron de forma específica en la RA. Hasta donde se sabe, ésta es la primera revisión sistemática y metaanálisis que investiga de forma rigurosa esta asociación.
La etiología del queratocono aún no se comprende en su totalidad; sin embargo, se identificaron varios factores posibles de riesgo, incluidos los antecedentes familiares de queratocono, frotamiento de ojos, eccema, asma y alergias. En una revisión sistemática de 8 estudios de casos y controles que incluyeron 1158 casos y 1398 controles, el frotamiento de los ojos se asoció de forma consistente con el queratocono. Se planteó la hipótesis de que el queratocono requiere una predisposición genética, así como un desencadenante ambiental, como frotarse los ojos, que actúa como un “segundo golpe” que conduce a la progresión del queratocono. Frotarse los ojos puede ocasionar traumatismo en el epitelio corneal, aumentar la temperatura corneal y aumentar la secreción de citocinas proinflamatorias y proteinasas en la película lagrimal. Estudios previos demostraron que las citocinas y las proteinasas, como la interleucina IL-6, la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) y el factor de necrosis tumoral (TNF-α), aumentan su expresión en las lágrimas y la córnea de pacientes con queratocono. El aumento de expresión de las IL’s y el TNF-α promueve el ligando Fas, lo que induce la apoptosis en los queratocitos y conduce a anomalías estructurales. La densidad de receptores de IL-1 en los queratocitos del queratocono es 4 veces mayor que en los queratocitos normales, y los pacientes con queratocono tienen más células apoptóticas en el estroma anterior de sus córneas. El aumento de la expresión de IL´s y MMP produce una mayor degradación de la matriz extracelular, lo que en última instancia contribuye al desarrollo del queratocono. Estos mecanismos sugieren que el adelgazamiento epitelial del queratocono es resultado de procesos inflamatorios, lo que desafía la creencia tradicional de que se trata de un trastorno no inflamatorio. Por desgracia, el frotamiento de los ojos es común entre las personas con RA debido a la inflamación e irritación ocular, como el prurito y la sequedad ocular, que se asocian con la RA, lo que exacerba aún más las respuestas inflamatorias.
Además del frotamiento de los ojos, la inflamación ocular puede dar lugar a una deformación de la estructura ocular. Se planteó la hipótesis de que el aumento de los niveles de proteasa, la actividad de la proteasa y las moléculas inflamatorias en las lágrimas desempeñan una función en el desarrollo del queratocono. Las alergias oculares y el frotamiento de los ojos contribuyen en conjunto a la patogenia del queratocono. Un estudio transversal previo realizado entre 807 pacientes con queratocono encontró que la conjuntivitis alérgica, la blefaritis crónica o la queratoconjuntivitis primaveral aumentaron de manera importante las probabilidades de aparición de queratocono (razón de probabilidad: 6.0, IC 95 %: 4.0 - 9.2, P < .001).
Como la RA y la conjuntivitis alérgica son enfermedades alérgicas mediadas por IgE vinculadas a la inflamación local, la RA se asocia de manera cercana con la conjuntivitis alérgica y otras complicaciones oculares, como lo demuestran múltiples estudios. En dos estudios transversales, 64 % de 447 pacientes con RA en los Estados Unidos y 71 % de 1,482 pacientes con RA en Europa informaron síntomas oculares asociados. Otros dos estudios informaron que 61 % y 52 % de los pacientes con RA presentaron síntomas oculares.
Una posible explicación de la asociación entre la RA y los síntomas oculares tiene que ver con la anatomía y la fisiología del conducto nasolagrimal, que puede servir como vía natural que conecta las regiones nasal y ocular. Los alérgenos y los mediadores inflamatorios pueden viajar entre las regiones nasal y ocular a través del conducto nasolagrimal. Además, la exposición a alérgenos en la región nasal no sólo causa una respuesta alérgica nasal local, sino que también induce la producción de citocinas inflamatorias que circulan de manera sistemática, lo que da lugar a reacciones inflamatorias sistémicas y complicaciones oculares posteriores.
Otra hipótesis, el “reflejo nasoocular”, propone que cuando los alérgenos desafían la región nasal, se liberan mediadores inflamatorios como la histamina, e inician un reflujo aferente que se propaga a las fosas nasales contralaterales, las conjuntivas bilaterales y los senos maxilares por medio de las vías eferentes, y causan síntomas oculares. Este mecanismo se respaldó por un estudio doble ciego controlado con placebo, en el que una prueba de provocación con antígeno nasal ocasionó síntomas oculares, como ojos llorosos y picazón, así como un aumento de estornudos y secreción por la fosa nasal contralateral. Estos síntomas se aliviaron con un aerosol nasal de furoato de fluticasona.
Respecto a enfermedades alérgicas distintas de la RA y su asociación con el queratocono, Sahebjada et al investigaron diversos factores de riesgo como las alergias, el asma, el eccema y la artritis reumatoide, y su asociación con la gravedad del queratocono, y demostraron que sólo el asma se asoció de manera significativa con la gravedad del queratocono. Moleiro et al exploraron la asociación entre la historia de atopia y el grosor coroideo en pacientes con queratocono, encontraron una coroides más gruesa en pacientes con queratocono atópico en comparación con aquellos con queratocono no atópico, lo que sugiere una contribución de la atopia en el perfil coroideo del queratocono. Una revisión sistemática y un metaanálisis sugieren una asociación entre la dermatitis atópica y la conjuntivitis, el queratocono y el herpes simple ocular. Si bien estos estudios sugieren una asociación positiva entre las reacciones alérgicas y el queratocono, esta asociación no fue significativa en algunos estudios. Se requieren más investigaciones para dilucidar la relación entre el queratocono y las enfermedades alérgicas, así como su posible patogénesis inmunomediada.
La principal ventaja de este estudio fue su riguroso proceso de búsqueda y criterios de inclusión, junto con una evaluación del riesgo de sesgo. Para mejorar la credibilidad, se demostraron probabilidades mucho mayores de queratocono en pacientes con RA, validadas por la razón ajustada de probabilidades, lo que proporciona datos sólida de la relación entre la RA y el queratocono.
Sin embargo, este metaanálisis tuvo ciertas limitaciones, incluida una heterogeneidad alta, tal vez debido a diferencias en el diseño del estudio, los métodos de diagnóstico para RA y queratocono, los criterios de inclusión y los métodos de selección y emparejamiento. Además, los estudios variaron de manera sustancial en informar el porcentaje de RA entre los pacientes con queratocono (0.3 % a 78 %) y sin queratocono (rango de 0.2 % a 63 %). Además, los estudios no proporcionaron información sobre la elevación corneal o el cambio de espesor. A pesar de estas variaciones, la tendencia que indica un mayor riesgo de queratocono asociado con RA se observó de manera consistente en todos los estudios, como se muestra en el diagrama de bosque. También existía la posibilidad de sesgos de publicación, indicados por la asimetría del gráfico de embudo. Sin embargo, se hicieron esfuerzos para mitigar este sesgo al incluir todos los estudios a gran escala y de calidad alta realizados a nivel nacional, sin considerar si informaron resultados positivos o negativos. Dada la rareza de los estudios sobre este tema, sólo se agruparon 7 estudios en este metaanálisis, lo que redujo su poder estadístico y contribuyó a la heterogeneidad. Además, en algunos de los estudios incluidos, el diagnóstico de RA puede no preceder al diagnóstico de queratocono, lo que justifica una mayor investigación prospectiva sobre la asociación causal entre RA y queratocono.
Los pacientes con RA tienen probabilidades más altas de forma significativa de desarrollar queratocono que aquellos sin RA. Posibles mecanismos incluyen el frotamiento de los ojos y la inflamación causada por la RA. El frotamiento de los ojos, un factor de riesgo conocido para el queratocono es un síntoma común de la RA y puede actuar como mediador entre la RA y el queratocono. La RA también puede causar inflamación ocular mediante diversos mecanismos, lo que deteriora el microambiente ocular y contribuye al desarrollo del queratocono. Los médicos, incluidos los médicos generales y los alergólogos, deben revisar de manera cuidadosa las historias clínicas y los registros de visión de los pacientes, incluidos los síntomas como visión borrosa o distorsionada, halos alrededor de la luz y cambios frecuentes de prescripción. Una historia familiar de queratocono y antecedentes de enfermedades atópicas o enfermedades del tejido conectivo también deben registrarse. Las pruebas básicas de agudeza visual, como la tabla de Snellen, o preguntas de detección del queratocono pueden considerarse. Cualquier hallazgo sospechoso debe motivar la derivación a un oftalmólogo o un optometrista médico para la detección del queratocono. El diagnóstico precoz del queratocono permite un tratamiento individualizado y puede prevenir la progresión en pacientes asintomáticos. A los pacientes jóvenes que presentan progresión del queratocono, a pesar de tener una visión satisfactoria con gafas, se les recomienda someterse a una cirugía de reticulación corneal. El diagnóstico temprano del queratocono también evita que los pacientes se sometan a cirugía refractiva corneal, que puede desencadenar la progresión del queratocono. Sin embargo, dada la alta prevalencia de RA, las derivaciones y exámenes de detección de rutina pueden resultar en costos innecesarios y cargas de atención médica. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para determinar cuándo se justifica la derivación o el examen de detección de pacientes con RA, al tener en cuenta factores como la gravedad y la presencia de otros factores de riesgo.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dra. Haruka Fátima Vargas Watanabe Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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