La frecuencia exacta de la anafilaxia no está bien establecida y a menudo se subestima, pero parece estar en aumento. Durante la última década, la incidencia de ingresos hospitalarios por anafilaxia aumentó, y llegó a ser hasta siete veces mayor en los últimos años. La prevalencia depende de la ubicación geográfica, el género, la atopia y los factores socioeconómicos. Los medicamentos constituyen la principal causa de anafilaxia, con una tasa de mortalidad estimada de 0.5-0.51 por millón de personas/año, como lo indica la guía de anafilaxia más reciente de la Organización Mundial de Alergia (WAO) publicada en 2020. A pesar de la tasa baja de mortalidad, el porcentaje de casos de anafilaxia fatales debidos a medicamentos se estima en alrededor de 60 % del total de casos de anafilaxia fatales. Los principales fármacos responsables de la anafilaxia son los antibióticos, incluidas las cefalosporinas y la penicilina, los agentes bloqueantes neuromusculares (NMBA), los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los agentes inyectables de radiocontraste, los anticuerpos terapéuticos y los agentes antineoplásicos.
La gravedad de un evento anafiláctico se puede evaluar con un sistema de puntuación conocido como la escala de gravedad de Brown. Esta escala consta de tres niveles: leve, rara vez fatal, caracterizado por síntomas leves como eritema generalizado y urticaria; moderado, que puede poner en peligro la vida si no se trata, con síntomas principales que incluyen disnea, sudoración y opresión en el pecho o la garganta; grave, con un riesgo alto de mortalidad debido al posible desarrollo de complicaciones graves o insuficiencia orgánica, donde los síntomas principales son cianosis, hipotensión y confusión. La variedad y las manifestaciones sistémicas de la anafilaxia reflejan la diversidad de mediadores y células efectoras implicadas en la reacción, aunque algunas de las vías activadas pueden superponerse. A pesar de los variados resultados y mecanismos, el diagnóstico de la anafilaxia en general depende de la medición de histamina y triptasa sérica durante la reacción. Sin embargo, estos biomarcadores pueden no alterarse en todos los casos, lo que impulsa una reconsideración y exploración de biomarcadores alternativos. La reacción anafiláctica resulta de forma predominante de una liberación de mediadores mediada por IgE iniciada por la interacción entre alérgenos, de forma típica proteínas, péptidos o fármacos y sustancias químicas haptenizadas, e IgE específica al alérgeno unida a receptores de alta afinidad (FcϵRI) en células efectoras, de forma principal basófilos y células cebadas. De hecho, las células cebadas desempeñan un papel crucial en el inicio de la anafilaxia. Los casos con “mastocitosis” (número alto de células cebadas) tienen una incidencia alta de anafilaxia. La interacción alérgeno-receptor condujo a la liberación de mediadores preformados y sintetizados nuevos. Los mediadores preformados incluyen histamina, heparina, triptasa, quimasa, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y catepsina G. Los mediadores recién formados incluyen factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandina D2 (PGD2), leucotrieno C4, citocinas y GM-CSF, así como quimiocinas. Si bien la liberación de mediadores mediada por IgE es el mecanismo predominante de anafilaxia, se documentaron otros mecanismos no mediados por IgE de activación de células diana y otras células diana como plaquetas y eosinófilos. Qué receptor específico se activa en qué células efectoras determina el tipo, la ubicación y la magnitud de la liberación del mediador y, en consecuencia, el tipo y la gravedad de las manifestaciones persisten como cuestiones que necesitan ser mejor evaluadas.
Es muy difícil mejorar el conocimiento sobre los mecanismos inmunológicos de la anafilaxia en humanos. Predecir la aparición de una reacción anafiláctica no es sencillo y sólo hay unos pocos estudios clínicos debido a las preocupaciones éticas sobre la provocación de la anafilaxia. En los últimos años, se desarrollaron enfoques multiómicos de alto rendimiento para identificar posibles biomarcadores de la anafilaxia, incluidos genes, transcripciones, proteínas y metabolitos. Sin embargo, los mecanismos ya conocidos no explican por completo toda la variedad de presentaciones clínicas e inmunológicas. Esto sugiere que, además de las reacciones mediadas por IgE que involucran a células cebadas y basófilos, es probable que otras células diana y mediadores contribuyan de forma significativa a la reacción. Un documento de posición reciente en 2022, el Grupo de trabajo de la EAACI “Tecnologías ómicas en la investigación alérgica”, analizó la aplicabilidad de las ómicas y los avances de estas técnicas en la investigación de las alergias. Estas tecnologías ómicas de alto rendimiento pueden permitir comprender mejor los mecanismos y proporcionar firmas moleculares de la anafilaxia. A pesar de esta evidencia, sólo se publicaron un número restringido de estudios ómicos en las últimas décadas. El objetivo de este trabajo fue realizar una revisión sistemática de los estudios proteómicos y metabolómicos publicados hasta ahora, con el objetivo de identificar posibles nuevos objetivos celulares, mediadores y mecanismos de activación y liberación celular. Este enfoque busca mejorar la comprensión e identificar posibles nuevos biomarcadores para la anafilaxia.
2 Materiales y métodos
2.1 Criterios de elegibilidad
Se realizó una búsqueda bibliográfica hasta mayo de 2023 con las palabras clave “Proteoma y Anafilaxia” y “Metaboloma y Anafilaxia”. Los criterios de inclusión comprendían: 1) artículos originales publicados en inglés; 2) estudios sobre pacientes que experimentaron anafilaxia; o estudios mecanísticos experimentales con modelos animales en un contexto de anafilaxia; 3) análisis de proteoma o metaboloma realizados en varios tipos de muestras. Los criterios de exclusión incluyeron: 1) artículos de revisión y publicaciones en idiomas distintos del inglés; 2) ausencia de datos sobre proteoma o metaboloma, y datos no centrados de forma exclusiva en el momento de la anafilaxia.
2.2 Extracción de datos
La extracción de datos siguió una estructura organizada, que incluía la siguiente información cuando estaba disponible: autor, año, región geográfica, tipo de muestra, fenotipo y número de casos, fenotipo y número de controles, objetivo principal, método de estudio y hallazgo principal. Dos investigadores (AAG, RS) realizaron evaluaciones separadas de los títulos y resúmenes de todas las citas encontradas durante la búsqueda bibliográfica. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante consenso.
2.3. Análisis de enriquecimiento funcional y de vías
Realizaron un análisis de enriquecimiento de proteínas que muestran niveles de expresión diferencial relacionados con la anafilaxia con la herramienta Flame (v2.0). Se incluyeron datos de todos los estudios humanos (pacientes e in vitro ) y se excluyeron los datos de los estudios con modelos animales. En la interpretación biológica, se consideraron los resultados con un valor P < 0.05 en las categorías de proceso biológico de ontología génica (GO-BP), función molecular de ontología génica (GO-MF) y términos de vía (KEGG y REACTOME).
3 Resultados
3.1 Anafilaxia y proteoma
3.1.1 Resultados de la búsqueda bibliográfica
El primer enfoque de búsqueda “anafilaxia y proteoma” arrojó 98 citas. Después de excluir 91 estudios, siete permanecieron elegibles para su inclusión en esta revisión. (Figura 1 y Tabla complementaria 1). Entre ellos, cuatro evaluaron el proteoma en estudios humanos y tres evaluaron el proteoma con un modelo animal (Tabla 1).
1. Estudios en humanos:
Dos estudios evaluaron el cambio del proteoma en la anafilaxia en pacientes. En el primer estudio, los autores intentaron identificar biomarcadores específicos en el plasma para predecir individuos con mastocitosis con un riesgo mayor de experimentar anafilaxia. El estudio incluyó a 19 pacientes, con 11 pacientes con asma alérgico como grupo de control y 13 voluntarios sin atopia. Con el ensayo de extensión de proximidad con paneles Olink Proseek Multiplex, se analizaron un total de 248 proteínas plasmáticas. Entre ellas, cuatro proteínas mostraron diferencias significativas entre los pacientes con mastocitosis y anafilaxia en comparación con los que no la sufrieron. De forma específica, la galectina-3 (Gal-3) aumentó su expresión, mientras que la alergina-1 (MILR1), la triptasa (TPSAB1) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPPA) disminuyeron su expresión. En el segundo estudio realizado por Nunez-Borque et al. en 2021, el enfoque se centró en evaluar las vesículas extracelulares como un marcador potencial de anafilaxia. Se purificaron vesículas de 43 pacientes en la fase inicial de la anafilaxia y en condiciones normales. En total, 83 proteínas aumentaron de forma significativa y 16 disminuyeron durante la fase aguda de la anafilaxia en comparación con el valor inicial. Se seleccionaron tres proteínas, a saber, el ciclo de división celular 42 (CDC42), la ficolina-2 (FCN2) y la proteína transportadora de calcio S100 A9 (S100A9), y se replicaron en otra cohorte con más muestras. Otros dos estudios, realizados in vitro con células humanas, demostraros cambios en el proteoma en la anafilaxia. El primer estudio demostró alteraciones en el patrón de expresión de proteínas de las células endoteliales (CE) microvasculares humanas con cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas. En este estudio, las CE se expusieron a sueros de individuos que experimentaron anafilaxia (CE-anafilaxia) o de control (CE-control) durante dos horas, y las respuestas celulares se analizaron de forma posterior. Las reacciones anafilácticas en los pacientes se desencadenaron por antibióticos o AINE. Un total de 1,069 proteínas exhibieron diferencias significativas entre los grupos CE-anafilaxia y CE-control. En particular, 47 proteínas mostraron las diferencias más sustanciales, con 38 aumentadas y 9 disminuidas. El análisis de enriquecimiento funcional indicó la participación de estas proteínas en la coagulación sanguínea, la cascada del complemento, el transporte y los procesos de la matriz extracelular. En el segundo estudio, el objetivo fue dilucidar el mecanismo de Tween-80 en la reacción anafilactoide con células cebadas LAD2. Las células se estimularon con Tween-80 durante 30 minutos y, luego, se realizó proteómica basada en LCMS/MS sin etiqueta. El análisis bioinformático reveló que 313 proteínas aumentaron su expresión, 111 proteínas disminuyeron su expresión en el grupo de Tween-80 y se identificaron 882 proteínas adicionales de forma exclusiva en células tratadas con Tween-80. Estas proteínas estaban implicadas en diferentes procesos biológicos, incluidos procesos celulares, regulación biológica y procesos metabólicos, entre otros. Además, se identificaron varias vías KEGG implicadas en las reacciones anafilactoides, como la endocitosis, las moléculas de adhesión celular (CAM), la vía de transmisión de señales NF-κB y la vía de transmisión de señales del calcio
2. Estudios con modelos animales:
La alteración del proteoma en condiciones de anafilaxia se evaluó en dos estudios con un modelo animal. El primer estudio se centró en la reacción anafilactoide a la inyección de Xuesaitong (XSTI), que es un compuesto natural utilizado en la medicina tradicional china, con un modelo de rata. Las muestras se recogieron después de 30 minutos de la inyección de XSTI en dos experimentos independientes. El análisis del proteoma permitió identificar 13 proteínas expresadas de forma diferente en el grupo XSTI. Entre estas, F13b, Prdx2, Gpx1, Pklr, Ass1 y Asl aumentaron su expresión, mientras que F12, Cndp1, MYLPF, DCD, Kng1, C2 y C6 disminuyeron su expresión en el grupo XSTI. Estos hallazgos sugieren que XSTI desencadena una reacción anafilactoide mediante la estimulación directa, la activación del complemento y la participación de la vía calicreína-cinina. En el segundo estudio, el objetivo fue descubrir biomarcadores proteicos asociados con la alergia alimentaria en ratones sometidos a exposición a ovomucoides (OVM). Mediante electroforesis en gel de diferencia bidimensional, se reconoció que tres proteínas Hp, SAA2 y PrxII aumentaron su expresión durante la anafilaxia inducida por OVM. Aunque estas proteínas se detectaron durante la anafilaxia, los autores proponen que i) pudieron estar elevadas antes del desafío, es posible que debido a las repetidas sondas durante la sensibilización y ii) aún no se sabe si estas proteínas están implicadas en el mecanismo de la anafilaxia o si son proteínas no específicas asociadas con la lesión de los espectadores.
Por último, en un estudio de Hao et al en 2022, se investigó el posible efecto anafiláctico de las saponinas con células de rata RBL-2H3. El estudio investigó las proteínas expresadas de forma diferencial causadas por varias saponinas, utilizadas en la medicina china y que poseen distintas capacidades anafilácticas, tras una incubación de 30 minutos con células. Los resultados indicaron que la reacción anafilactoide de las saponinas con fuertes capacidades anafilácticas se asoció a procesos biológicos que respondían a compuestos cíclicos orgánicos y componentes celulares del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, que se relacionan con las reacciones anafilactoides. Se identificaron de forma única cuatro proteínas que disminuyeron su expresión como expresadas de forma diferencial en los grupos anafilácticos fuertes, lo que sugiere sus posibles funciones clave en las reacciones anafilactoides de estas células. Estas proteínas incluyen A0A0G2JWQ0 (Gtf2h1), D3ZL85 (Hccs), D4A5G8 (Pdha1l1) y Q8K3F0 (UniProtKB sin revisar/TrEMBL).
3.1.2 Metaanálisis de datos del proteoma
Sólo los cuatro estudios humanos se incluyeron en este análisis. Se encontraron 118 proteínas con diferentes niveles significativos de expresión en al menos dos estudios (Figura 2 y Tabla 2), de las cuales, dos proteínas se encontraron alertadas en tres estudios, Fibronectina (FINC, Nombre del gen = FN1), Integrina beta-1 (ITB1, Nombre del gen = ITGB1). Para el Análisis de Enriquecimiento Funcional se usó Flame y mostró 96 GO_BP enriquecidos de forma significativa (Tabla Suplementaria 2). La Figura 3 muestra una red integrada que contiene los diez términos enriquecidos principales conectados a sus proteínas superpuestas. Está involucrado en “GO:0002283~ activación de neutrófilos involucrada en la respuesta inmune, GO:0002446~inmunidad mediada por neutrófilos, GO:0043312~desgranulación de neutrófilos, GO:0002576~desgranulación de plaquetas”. De la misma manera, este análisis muestra 21 GO_MF enriquecidos de forma significativa (Tabla complementaria 2). La Figura 4 visualiza las conexiones entre los diez términos enriquecidos principales y sus proteínas. Se incluye “GO:0003723~unión de ARN, GO:0045296~unión de cadherina, GO:0004866~ actividad inhibidora de endopeptidasa, GO:0003697~unión de ADN monocatenario, GO:0050543~unión de ácido icosatetraenoico, GO:0050544~unión de ácido araquidónico”. Además, el análisis de vías identificó el enriquecimiento de las vías relacionadas con el sistema inmunológico innato y adaptativo, la desgranulación de neutrófilos y la activación plaquetaria (Figura 5). La Tabla complementaria 2 presenta las vías enriquecidas, incluidos los genes asignados a cada vía y sus respectivos grados de significancia.
3.2 Anafilaxia y metaboloma
3.2.1 Resultados de la búsqueda bibliográfica
El primer enfoque de búsqueda “anafilaxia y metaboloma” arrojó 39 citas, y después de excluir 34 estudios, cinco permanecieron elegibles para su inclusión en esta revisión. (Figura 1 y Tabla complementaria 3) Entre ellos, uno evaluó el metaboloma en estudios humanos y cuatro en modelos animales (Tabla 3).
1. Estudios en humanos
Sólo un estudio investigó los cambios en el metaboloma de pacientes con anafilaxia, centrado en las reacciones desencadenadas por alimentos o medicamentos. Se recogieron muestras de suero de pacientes adultos en tres intervalos de tiempo distintos: T1 al inicio de la reacción, T2 de 2 a 4 horas después y T0 después de un período de 2 a 3 meses que sirvió como estado basal. Las alteraciones metabólicas se midieron con cromatografía líquida de ultra rendimiento acoplada a espectrometría de masas (UPLC-MS) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones (H-NMR). Los perfiles metabolómicos rastrearon la evolución temporal de la anafilaxia al comparar metabolitos en los diferentes puntos temporales y examinaron la gravedad de la respuesta en los puntos temporales. Sólo la anafilaxia inducida por alimentos exhibió alteraciones metabólicas discernibles en T1 frente a T2, con una notable estratificación de pacientes en el análisis de componentes principales. Se identificaron un total de 73 metabolitos alterados con significancia, involucrados en vías relacionadas con los fosfolípidos. También se informó un aumento notable de acetato, fenilalanina, lisina, creatina y glutamina en T1.
En cuanto a la asociación con la gravedad, este estudio identificó alteraciones metabólicas más pronunciadas en pacientes con reacciones moderadas en T1 en comparación con T2. De hecho, los individuos con reacciones moderadas mostraron niveles elevados de colina, lactato, acetato, arginina, glutamina, isoleucina, leucina, valina, fenilalanina, prolina y creatinina y niveles reducidos de fosfatidilcolinas (PC) y fosfatidiletanolaminas (PE) en T1. Por el contrario, se observó un aumento de los metabolitos de PE y PC entre los pacientes con reacciones graves en T1.
Además, el estudio investigó las diferencias en los perfiles de metabolitos entre dos niveles de gravedad en el estado basal T0 y en T1. La comparación de los grupos grave y moderado mostró una alteración de siete metabolitos en T1 y diez metabolitos en T0. De modo independiente al punto temporal, los niveles de lípidos y glucosa se elevaron en el grupo grave; el cortisol aumentó en T1 y disminuyó en el estado basal T0.
2. Estudios con modelos animales
Cuatro artículos exploraron los cambios en los perfiles metabólicos en modelos animales de anafilaxia. El primer estudio evaluó el perfil del metaboloma en la anafilaxia inducida por la inyección de Qingkailing (QKLI-IA) en un modelo de rata. QKLI-IA es una medicina tradicional china empleada para el tratamiento de la inflamación del tracto respiratorio superior. El análisis metabolómico se realizó en la fase temprana (10 minutos), intermedia (30 minutos) y tardía (120 minutos) de la reacción anafiláctica con cromatografía líquida de ultra rendimiento acoplada a espectrometría de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo en modos de iones positivos y negativos. Los resultados revelaron 58 metabolitos alterados durante las etapas iniciales de la reacción, y 14 de ellos fueron los candidatos mejor clasificados por el análisis estadístico, incluido el análisis de componentes principales y las curvas características del operador del receptor. Entre ellos se encuentran la creatina, el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), la lisoPC (18:1), la esfingosina 1-fosfato (S1P), el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE), el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE), el ácido araquidónico, el ácido palmítico, la lisoPC (20:4), el PC (16:0/22:6), el PC (18:2/16:0), el PC (18:0/22:6), el PC (18:0/20:3) y el diglicérido (DG) (20:4/15:0/0:0) con una sensibilidad y una especificidad superiores a 0,85 para cada uno. Estos metabolitos desempeñan funciones en las vías del ácido araquidónico, el glicerofosfolípido, los ácidos grasos, los ácidos grasos insaturados y los aminoácidos. En la fase intermedia, se identificaron 59 biomarcadores potenciales. En particular, 13 de ellos exhibieron distinciones significativas entre ratas alérgicas y de control, incluyendo triptófano, esfinganina, PC (18:3/19:1), PC (22:6/18:0), tiramina, LysoPC (18:4), fosfocolina, SM (d18:1/24:1), y DG (18:0/20:4), clasificándose como los principales candidatos con una sensibilidad y especificidad superiores a 0.80. Estos metabolitos se asociaron con el metabolismo de los glicerofosfolípidos, los esfingolípidos, el triptófano, la tirosina, el ácido alfa-linolénico y las vías del ácido linoleico. En la fase tardía de QKLI-IA, se identificaron 41 biomarcadores potenciales, vinculados a las vías de los glicerofosfolípidos, el ácido linoleico, el ácido alfa-linolénico y el ácido araquidónico. Un análisis comparativo en las tres etapas descubrió 24 metabolitos asociados con el metabolismo del ácido araquidónico. Xu et al. evaluaron las respuestas a la ovoalbúmina y al compuesto 4880 en ratas después de 30 minutos de inyección. El estudio informó cambios en las concentraciones de ácido araquidónico, leucotrieno A4 (LTA4), leucotrieno B4 (LTB4), 5-HPETE y 5-oxoETE. Además, se observaron cambios significativos en las concentraciones de adenosina, histamina, N-acetilhistamina, N(α)-γ-glutamilhistamina, malato y xantina.
En otro estudio, los mismos autores buscaron dilucidar las reacciones anafilactoides desencadenadas por la inyección de un medicamento a base de hierbas, la inyección de Xuesaitong (XSTI). Identificaron 28 metabolitos con niveles aumentados de histamina, adenosina, adenina, ácido úrico, glutatión, leucotrieno B4 (LTB4), ácido cítrico, ácido hipúrico, N-acetilhistamina, N(α)-γ-l-glutamilhistamina, valina, 3-metilhistidina, isocitrato, oxalosuccinato, fumarato y malato, y niveles disminuidos de alanina, arginina, triptófano, serina, ácido aspártico, ácido araquidónico, ácido α-cetoglutárico, ácido octadecanoico, LTA4, ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), ácido indolacrílico y ácido 1-pirrolina-2-carboxílico en el grupo XSTI. Estos metabolitos están implicados en los metabolismos de histidina, purina y energía. Los metabolitos analizados por cromatografía de gases-espectrometría de masas se evaluaron en la anafilaxia alimentaria con cobayos desafiados durante una hora. El estudio incluyó tres grupos: control, sensibilizados a la ovoalbúmina y sensibilizados a la albúmina de ganado. Un total de 22 metabolitos mostraron diferencias significativas en la albúmina de ganado, mientras que 19 difirieron en el grupo de ovoalbúmina en comparación con el control. Nueve variables se alteraron de manera consistente en ambos grupos tratados. Cabe destacar que seis se identificaron de forma provisional. La glucosa, el ácido fumárico, el L-arabitol disminuyeron y el ácido n-pentadecanoico, el ácido (R)-3-hidroxibutírico y el mioinositol aumentaron en los grupos tratados. Estos hallazgos sugieren un posible vínculo entre la anafilaxia, el metabolismo energético y los procesos de transmisión de señales.
3.2.2 Metaanálisis de datos del metaboloma
Se analizaron las variaciones en los metabolitos en los cinco estudios identificados al tener en cuenta la heterogeneidad del tipo de modelo, el desencadenante (alimento o fármaco) y los diferentes puntos temporales de muestreo, lo que dio como resultado la identificación de 13 metabolitos comunes (Tabla 4). En su mayoría, observaron una regulación negativa constante en los estudios de Perales-Chorda C et al. y Gao X. et al. de un metabolito, LysoPC(18:0) lisofosfatidilcolinas. Además, también se encontró una regulación positiva en ambos estudios de Xu Y et al. para los metabolitos implicados en el ciclo de Krebs, incluidos isocitrato, oxalosuccinato, fumarato y malato.
4. Discusión
Esta revisión sistemática identificó solo doce publicaciones elegibles, que abarcan siete estudios que evalúan el análisis del proteoma en el contexto de la anafilaxia, así como cinco publicaciones que investigaron la asociación entre la anafilaxia y el metaboloma. En un estudio realizado por Yuste-Montalvo A. et al. en 2021, se identificaron patrones de proteínas en el modelo de células endoteliales después de la exposición al suero de pacientes durante la fase aguda de una reacción anafiláctica. El estudio arroja luz sobre la importancia de los sistemas de coagulación, fibrinolítico y del complemento en la anafilaxia humana. De forma específica, la activación de los sistemas de coagulación y fibrinolítico ocurre con frecuencia de forma simultánea con la activación del sistema del complemento, lo que sirve como desencadenante de la anafilaxia. Otro estudio sugiere que el alérgeno, como el Tween-80, podría desencadenar la liberación de mediadores después de la endocitosis. Este proceso de internalización activa la desgranulación por medio de las vías de la fosfoinosítido fosfolipasa Cγ (PLCγ)/proteína cinasa C (PKC), e induce la entrada de calcio y la liberación de mediadores inflamatorios mediante la vía NF-κB. De hecho, la endocitosis se reconoce como un mecanismo importante para la internalización de agentes alérgicos o estimulantes por las células cebadas. La endocitosis mediada por receptores en las células cebadas involucra varios receptores, como FcϵRI, receptores acoplados a proteína G relacionados con Mas X2 (MRGPRX2) y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La activación de las células cebadas conduce a: i) aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular, facilitando así la comunicación y el reclutamiento de otras células durante la inflamación y la hipersensibilidad, ii) la liberación de mediadores inflamatorios tanto preformados como recién sintetizados. La translocación nuclear, que involucra la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la vía del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB), desempeña un papel crucial en la síntesis de nuevos mediadores inflamatorios.
A pesar de las variaciones en los protocolos de investigación, tipos de alérgenos, modelos de estudio y análisis bioinformáticos en los estudios humanos incluidos en esta revisión, se identificaron 118 proteínas presentes en al menos dos estudios independientes. Los procesos biológicos involucrados en este conjunto de proteínas se centran en la respuesta inmune y la función de los neutrófilos. Los datos de diversos estudios sugieren que las reacciones anafilácticas no pueden atribuirse sólo a las células cebadas y los basófilos como los principales contribuyentes celulares. La activación de los neutrófilos y los macrófagos también se asoció con reacciones alérgicas graves, en especial aquellas inducidas por alérgenos alimentarios. Do et al. publicaron un estudio transcriptómico y epigenómico en el que encontraron cuatro grupos de CpG y genes, asociados con las actividades de macrófagos y neutrófilos en la inmunidad, en relación con la gravedad de las reacciones al maní. De hecho, la activación de los neutrófilos puede iniciarse por el reconocimiento de antígenos alimentarios mediante la unión de IgG a los receptores Fc gamma, lo que resulta en la liberación de PAF. Este mecanismo implica a los neutrófilos en la patogénesis de la anafilaxia. Jönsson F. et al. proporcionan evidencia que respalda el papel de la vía PAF neutrófilos IgG en la anafilaxia provocada por agentes bloqueantes neuromusculares en humanos. Esta vía puede exacerbar la anafilaxia junto con la vía IgE o ser la base de la anafilaxia en situaciones en las que no está presente una IgE específica. Cuando se activan, los neutrófilos pueden ser capaces de desencadenar síntomas anafilácticos debido a su rápida liberación de potentes mediadores lipídicos y proteicos. Además, pueden expulsar su ADN nuclear y mitocondrial, en forma de Trampas Extracelulares de Neutrófilos (NET) por medio de un proceso llamado NETosis. Además, este análisis reveló que entre las funciones moleculares más significativas enriquecidas dentro de las proteínas comunes se encuentran la unión del ácido icosatetraenoico y la unión del ácido araquidónico (AA). Además, el AA se alteró en dos estudios después de 10, 30 y 120 minutos de iniciación de la reacción anafiláctica a QKLI-IA. El AA actúa como la sustancia inicial para producir eicosanoides, poderosos mediadores de la inflamación asociados con el desarrollo de diversas enfermedades. Los eicosanoides se producen por medio de las acciones enzimáticas de la ciclooxigenasa (también conocida como prostaglandina endoperóxido sintasa), responsable de generar prostaglandinas y tromboxano, así como la 5-lipoxigenasa, lo que lleva a la síntesis de leucotrienos que pueden contribuir a los síntomas de la anafilaxia, como la broncoconstricción y la permeabilidad vascular aumentada. En el contexto del fármaco QKLI-IA, se iluminó la dinámica de los cambios metabólicos en diferentes etapas, y los biomarcadores específicos exhibieron una alta capacidad predictiva. Estos marcadores también revelan conocimientos sobre las vías metabólicas de los glicerofosfolípidos, los esfingolípidos y el triptófano. También se encontraron niveles alterados de triptófano en otro estudio en reacciones anafilácticas al fármaco XSTI. El triptófano, un aminoácido aromático indispensable, se metaboliza mediante tres vías principales: la conversión directa por la microbiota intestinal, la vía de la quinurenina en varias células inmunes y epiteliales, y la transformación en serotonina. Es importante señalar que el diagnóstico de la anafilaxia se basa en los síntomas clínicos, ya que no hay biomarcadores definitivos disponibles. Los biomarcadores como la triptasa sérica y la histamina pueden apoyar el diagnóstico, pero no se alteran en todos los casos y tienen limitaciones en sensibilidad y especificidad. A pesar de su potencial, la metabolómica aún se subutiliza en la investigación de la anafilaxia humana debido a la imprevisibilidad de los eventos anafilácticos y las limitaciones éticas en entornos controlados.
En conjunto, esta revisión sistemática enriquece la comprensión de las reacciones anafilácticas, revela biomarcadores potenciales y subraya la intrincada interacción entre las manifestaciones clínicas y los procesos metabólicos subyacentes, lo que allana el camino para un mejor diagnóstico, prevención y manejo de las reacciones alérgicas. Sin embargo, es importante reconocer varias limitaciones en esta revisión y análisis. En primer lugar, el número de estudios publicados disponibles para el análisis fue pequeño. En segundo lugar, los estudios exhiben diseños distintos en cuanto a tipos de muestra (por ejemplo, suero del paciente, diferentes cultivos celulares), desencadenantes alergénicos (por ejemplo, alimentos, antígenos de fármacos) y análisis bioinformáticos (por ejemplo, diferentes herramientas, configuraciones, umbrales). En tercer lugar, la mayoría de estos estudios utilizaron tamaños pequeños de muestra y sus resultados no se replican. En estudios futuros, los modelos de red de biología de sistemas que pueden integrar múltiples tipos de datos ómicos podrían guiar la interpretación de los cambios proteómicos y metabolómicos asociados con la anafilaxia en su contexto metabólico. Por ejemplo, Yuste-Montalvo et al construyeron una red de interacciones proteína-proteína a partir de datos proteómicos de células endoteliales en pacientes con anafilaxia y controles. Este análisis de enriquecimiento funcional identificó la coagulación sanguínea y la cascada del complemento como las principales vías alteradas en la anafilaxia.
5 Conclusión
La anafilaxia es una respuesta alérgica compleja y multifacética que involucra a varios mediadores y vías, y la investigación en este campo continúa el descubrimiento de nuevos conocimientos. Esta revisión sistemática enfatiza las alteraciones en el proteoma y el metaboloma en condiciones anafilácticas. Se destacaron varias vías patogénicas, incluida la activación de neutrófilos, la desgranulación plaquetaria y la unión del ácido araquidónico. Sin embargo, estos hallazgos, derivados de un número limitado de publicaciones, requieren confirmación en estudios humanos más amplios y podrían contribuir al desarrollo de nuevos biomarcadores para la anafilaxia.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Silvia Rosario Avilés Vargas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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