El asma es una enfermedad común; sin embargo, sólo entre 5 % y 10 % de los pacientes con asma presentan asma grave. De acuerdo con las guías de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Torácica Americana, el asma grave se define como aquella que requiere “tratamiento con corticoesteroides inhalados (CEI) en dosis altas, más un segundo controlador (y/o corticoesteroides sistémicos) para evitar que se convierta en ‘no controlada’, o que continúa como ‘no controlada’ a pesar de dicho tratamiento”. A pesar del creciente número de opciones terapéuticas eficaces, como la terapia biológica, no todos los pacientes logran un control sintomático adecuado y continúan con disnea y exacerbaciones.
Para identificar la terapia más adecuada, se requiere una fenotipificación precisa de cada paciente. Para ello, se consideran características individuales como biomarcadores, comorbilidades y el uso de esteroides. La selección del biológico se basa en el fenotipo asmático.
Factores externos, como el tabaquismo, también pueden influir en las características del paciente y, por ende, en su fenotipificación.
Sin duda, fumar afecta síntomas como la disnea o la tos. El tabaquismo activo se asocia con un mal control del asma, un mayor número de exacerbaciones y una mayor mortalidad. Dado que los pacientes con asma que fuman tabaco más de 10 paquetes-año (p-a) suelen excluirse de los ensayos clínicos sobre asma, se conoce poco acerca de este subgrupo específico de pacientes. Aún no está claro en qué medida el tabaquismo influye en las características clínicas de estos individuos.La Red Alemana de Asma (GAN) estableció un registro de pacientes con asma grave, mediante el cual se recopilan datos basales y de seguimiento a largo plazo con el objetivo de caracterizar la enfermedad, su evolución y la atención médica brindada. El objetivo de este análisis fue evaluar el impacto del tabaquismo sobre las características de los pacientes con asma grave dentro de esta cohorte en condiciones reales.
MÉTODOS
El registro de asma grave GAN incluye pacientes con asma grave provenientes de Alemania y Austria. Se realiza una visita basal inicial y visitas anuales de seguimiento, durante las cuales se aplican cuestionarios sobre síntomas, enfermedades previas y calidad de vida (QoL). Además, se recopilan datos sobre medicación, enfermedades subyacentes, frecuencia de exacerbaciones, parámetros de función pulmonar y parámetros de laboratorio. Para este estudio, todos los datos se obtuvieron a partir de la visita basal inicial. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión, conforme a la aprobación del comité de ética de cada centro participante. Esto se encuentra en concordancia con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki, como se estableció de forma previa.
Participantes
Los criterios de inclusión para el registro GAN incluyeron una edad ≥6 años y un diagnóstico de asma grave, según la definición ya mencionada. No existen criterios adicionales de exclusión, con el fin de garantizar la cohorte más amplia y representativa posible de pacientes. Para este estudio, se incluyeron todos los pacientes del registro GAN que contaban con información completa sobre su estado tabáquico.
Características de los pacientes
Se compararon los exfumadores y fumadores activos con los pacientes que nunca fumaron. Además, los exfumadores se dividieron en tres grupos según su historial tabáquico: menos de 10 paquetes-año (pa), entre 10 y 20 pa, y más de 20 pa. Se analizaron los datos demográficos y antecedentes de medicación, comorbilidades, control del asma, tasa de exacerbaciones, pruebas de función pulmonar y biomarcadores relacionados con el asma.
Análisis estadístico
Todos los análisis se realizaron con los datos de la visita basal de cada paciente. Las diferencias en las características basales se evaluaron mediante modelos lineales. Para cada criterio de valoración, el puntaje basal correspondiente se definió como la variable dependiente, y la edad, el sexo y el antecedente tabáquico, se agruparon en grupos (no fumadores, <10 paquetes-año, 10-20 paquetes-año y >20 paquetes-año) como variables explicativas. Además de la comparación entre los grupos de paquetes-año y los no fumadores, se calcularon las estimaciones de contraste para las diferencias entre los no fumadores y el promedio de los fumadores actuales o previos.
Para las variables categóricas, se aplicaron modelos de regresión logística binaria o logística ordinal. En estos casos, las estimaciones se expresan como razones de momios (OR).
Algunos de los modelos lineales se calcularon con el logaritmo del criterio de valoración con el fin de cumplir mejor con el supuesto de normalidad. En estos casos, los valores cero se definieron como la mitad del valor mínimo del resto de los datos, para que pudiera aplicarse el logaritmo. En todos los modelos lineales, se calcularon las estimaciones de contraste separadas para el efecto promedio del tratamiento en función del antecedente tabáquico correspondiente.
La interpretación de dichas estimaciones es la siguiente: en los modelos lineales, las estimaciones representan la diferencia entre cada grupo de paquetes-año y el promedio de los que nunca fumaron (por ejemplo, una diferencia de +1.5 indica un valor absoluto mayor en los fumadores que si fumaron). Si se utilizó el logaritmo, las estimaciones representan el factor de diferencia entre el grupo de paquetes-año y el promedio de los no fumadores (por ejemplo, un factor de 2 indica un valor dos veces mayor en los fumadores que si fumaron).
Para cada criterio de valoración, el modelo utilizado se especifica en las notas al pie de las tablas de resultados.
El nivel de significancia para todas las pruebas se definió como α = 0.05. Se hizo una diferenciación entre los criterios de valoración primarios y secundarios según su relevancia clínica. Los criterios de valoración primarios fueron la Prueba de Control de Asma (ACT), el número de exacerbaciones agudas (EA) en los últimos 12 meses, la dosis de corticoesteroides orales (CEO) (mg/día), IgE (UI/mL), el óxido nítrico exhalado fraccionado (FeNO) (ppb), el recuento de eosinófilos en sangre (BEC) (n/mL) y el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) (L). Se ajustó un modelo lineal como se describió de forma previa para el ACT, una regresión binomial negativa para las exacerbaciones agudas (EA) y modelos log-lineales para los demás criterios de valoración primarios. Las estadísticas de bondad de ajuste para los criterios de valoración primarios (R2) se proporcionan en la Tabla E1. Para corregir el problema de multiplicidad de pruebas, se aplicó una corrección de Bonferroni en las comparaciones principales entre fumadores y no fumadores, y se calcularon los intervalos de confianza de manera correspondiente. Dado que se presentan valores de P ajustados, el valor crítico es α = 0.05, y el nivel de confianza para los intervalos ajustados es de 1 − 0.05⁄7 = 99.3 %. Para las comparaciones post hoc entre grupos de paquetes-año versus nunca fumadores, se calcularon los valores de P y los intervalos de confianza ajustados mediante la prueba de Dunnett. Los resultados se interpretaron de forma jerárquica: sólo si el valor de P de la comparación inicial entre fumadores y no fumadores es menor que el valor crítico mencionado, se consideran significativos de forma estadística los resultados de las pruebas post hoc. Para los criterios de valoración secundarios, no se realizó corrección por pruebas múltiples; por lo tanto, todos los valores de P y los intervalos de confianza deben interpretarse de manera exploratoria, y no como evidencia confirmatoria.
Las diferencias basales entre los grupos según paquetes-año (pa) en cuanto a edad, índice de masa corporal (IMC) y edad al momento del diagnóstico se evaluaron mediante análisis de varianza (ANOVA) y pruebas post hoc de Tukey. Las diferencias relacionadas con el sexo y antecedentes de alergias se evaluaron mediante la prueba de independencia chi cuadrada (χ²). En ambos casos, se calculó un valor de P general para las diferencias en la historia de tabaquismo. Los valores de P post hoc correspondientes a las diferencias entre los grupos según pa se ajustaron con el método de Bonferroni-Holm. El análisis estadístico se realizó con el programa R (versión 4.2.2 o superior; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).
RESULTADOS
Cohorte de pacientes
Hasta la fecha de corte del análisis, el 16 de diciembre de 2022, un total de 2,499 pacientes se evaluaron para este estudio, de los cuales 21 se excluyeron por contar con datos incompletos sobre el antecedente de tabaquismo, lo que resultó en la inclusión final de 2,478 pacientes. La edad promedio fue 50.3 ± 17.1 años, con predominio del sexo femenino (56.5 %). Se incluyeron 195 pacientes (7.86 %) menores de 18 años. De la totalidad de pacientes, sólo una minoría (65; 2.6 %) eran fumadores activos, 1,005 (40.6 %) eran exfumadores, y la mayoría (1,408; 56.8 %) nunca fumaron.
Los pacientes con antecedente de tabaquismo activo o previo (n = 1,070) se subdividieron en tres grupos según su historia tabáquica, estratificada por paquetes-año (pa): 529 pacientes (21.3 % del total) tenían menos de 10 pa, 304 (12.3 %) tenían entre 10 y 20 pa, y 237 (9.6 %) tenían más de 20 pa.
Al momento de la evaluación, la mayoría de los pacientes presentaban un control inadecuado del asma (1,492; 60.2 %). Sólo 370 pacientes (14.9 %) tenían un buen control de los síntomas, mientras que 597 (24.1 %) mostraban un control parcial de su enfermedad.
Datos demográficos
Los pacientes con antecedente de tabaquismo presentaron un índice de masa corporal (IMC) mayor en comparación con los nunca fumadores, aunque en promedio todos se encontraban en el rango de sobrepeso (25 a 30 kg/m²) (por ejemplo, >20 pa: IMC +2.8 kg/m², P < .001). Además, los pacientes con antecedentes de tabaquismo y los nunca fumadores mostraron diferencias en sus características basales en cuanto a edad (nunca fumadores: −9.2 años, P < .001) y sexo (mujeres nunca fumadoras 59.7 % vs mujeres fumadoras con >20 pa 39.2 %). Los pacientes con mayor exposición tabáquica tendían a ser de mayor edad y del sexo masculino de forma predominante. Por lo tanto, estas dos variables se incluyeron como covariables explicativas en los modelos lineales (Tabla I).
El IMC sólo fue significativo de forma mayor en los pacientes con antecedente de tabaquismo superior a 20 paquetes-año. La edad al diagnóstico fue mayor de forma consistente en todos los grupos de fumadores comparados con los nunca fumadores (diferencias estimadas: +4.7 años [P < .001], +9.3 años [P < .001] y +15.4 años [P < .001]).
Variables principales de desenlace
Con respecto a las variables principales de desenlace predefinidas, los pacientes fumadores con más de 20 paquetes-año presentaron un peor control del asma en comparación con los nunca fumadores, según lo evaluado por el ACT (−1.76 [−2.76; −0.77] puntos, P < .001; véanse la Tabla II y la Figura 1). La tasa anual reciente de exacerbaciones (AE) no mostró diferencias significativas entre fumadores y nunca fumadores (3.4 ± 4.3 AE en nunca fumadores; razón de tasas 1.08 [0.98; 1.19] en fumadores; P = .13; véanse la Tabla II y la Figura 1). Asimismo, no se encontraron diferencias en la dosis de esteroides orales en tratamiento de mantenimiento (dosis equivalente de prednisolona: 14.0 ± 14.2 mg en nunca fumadores; razón de dosis 1.04 [0.87; 1.24] en fumadores; P = 1.0; véanse la Tabla II y la Figura 2).
En cuanto a los biomarcadores del asma, el recuento de eosinófilos en sangre periférica fue similar entre fumadores y nunca fumadores, independiente de los paquetes-año (nunca fumadores: 442.2 ± 1323.9; fumadores: razón 1.20 [0.83; 1.75]; P = 1.0). Los niveles séricos de IgE también fueron comparables entre ambos grupos (P = .49).
La fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) fue menor de modo significativo en los fumadores, con una estimación de 0.84 [0.73; 0.97] veces más baja en los nunca fumadores (P = .007); los análisis post hoc mostraron que esta diferencia fue evidente en el grupo con menos de 10 paquetes-año (véanse la Tabla II y la Figura 3).
Las pruebas de función pulmonar en relación con el VEF1 fueron comparables entre nunca fumadores (2.07 ± 0.8 L) y fumadores (diferencia: −0.02 [−0.08; 0.05] L; P =0.61; véanse la Tabla II y la Figura 4).
En conclusión, el tabaquismo se asoció con un peor control del asma y niveles más bajos de FeNO, mientras que otros biomarcadores, como la tasa de exacerbaciones, el uso de esteroides orales y el VEF1, no mostraron diferencias significativas.
Tratamiento farmacológico
En cuanto al tratamiento inhalado, la gran mayoría de los pacientes (n = 2005; 80.9 %) recibía terapia inhalada dual combinada con corticoesteroide inhalado (CEI) y agonista β de acción prolongada (LABA); 437 pacientes (17.6 %) utilizaban un inhalador único con CEI, y 50 pacientes (2.0 %) recibían una triple terapia en un solo inhalador (CEI/LABA/LAMA). Según las razones de momios (OR), la probabilidad de uso de CEI/LABA, LABA, LABA/LAMA y combinaciones fijas triples fue similar en todos los grupos.
La dosis media equivalente de dipropionato de beclometasona (BPD) correspondió a una terapia con CEI de dosis alta en todos los grupos, con un aumento significativo en los fumadores con menos de 10 y entre 10 y 20 paquetes-año (<10 pa: 1.17 veces la dosis, P = .005; 10–20 pa: 1.23 veces, P = .003).
Además, la probabilidad de uso de LAMA en inhalador único (OR: 2.0) y de broncodilatadores duales de rescate (agonista β de acción corta/antagonista muscarínico de acción corta, OR: 2.17) fue mayor en los pacientes con >20 paquetes-año (véase la Tabla III).
La frecuencia de uso de esteroides orales en tratamiento de mantenimiento fue similar entre los grupos (31.0 % en nunca fumadores; OR: 1.17, P = .089; Tabla III). No obstante, en los fumadores con >20 pa, los efectos secundarios inducidos por esteroides fueron más frecuentes (OR: 0.72 para ausencia de efectos secundarios por esteroides, P = .024; Tabla IV).
Todos los grupos de pacientes presentaron una tasa similar de uso de terapia biológica, que incluyó la frecuencia de uso de cada agente específico, excepto omalizumab, cuyo uso fue menos frecuente en los fumadores (Tabla III).
Los fumadores con >20 pa tenían 2.12 veces más probabilidad de recibir tratamiento con β-bloqueadores (P < .001); las frecuencias del resto de los tratamientos fueron similares.
Síntomas y control del asma
Los pacientes respondieron tres cuestionarios específicos de la enfermedad, dos de los cuales se utilizaron para evaluar el control del asma: Prueba de Control del Asma (ACT) y Cuestionario de Control del Asma-5 (ACQ-5), además de un cuestionario relacionado con la calidad de vida en salud, el Mini Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma (mini-AQLQ).
El ACQ-5 también mostró un control peor del asma en los pacientes con antecedente de tabaquismo en comparación con los nunca fumadores (>20 paquetes-año: +0.33 puntos, P = .005; véase la Tabla IV). Asimismo, al estratificar el control del asma conforme a la Iniciativa Global para el Asma (GINA), se observó que los fumadores con <20 paquetes-año tenían mayor probabilidad de presentar asma no controlada, en comparación con asma controlada o parcial controlado , frente a los nunca fumadores (OR: 1.54, P = .005).
Además, los fumadores tenían una peor calidad de vida (mini-AQLQ: –0.24 puntos, P < .001), deterioro que fue más marcado conforme aumentaba la carga tabáquica (10–20 paquetes-año: –0.26 puntos, P = .007; >20 paquetes-año: –0.31 puntos, P = .004; véase la Tabla IV).
No se observaron diferencias significativas en cuanto a hospitalizaciones durante los últimos 12 meses (OR: 1.18, P = .12; Tabla IV).
En conclusión, los pacientes con antecedente de tabaquismo presentaron un peor control del asma y una menor calidad de vida, de forma más acentuada conforme aumentaba el consumo acumulado de tabaco; sin embargo, no se observaron diferencias en la tasa de exacerbaciones.
Pruebas de función pulmonar
Las pruebas de función pulmonar mostraron algunas diferencias entre los que alguna vez fumaron y los nunca fumadores. Aunque no se observaron diferencias significativas en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), valores más bajos de flujo espiratorio máximo a 50 % (MEF50) y a 75% (MEF75) indicaron una obstrucción central y periférica más pronunciada conforme aumentaba la carga tabáquica. En los exfumadores con más de 20 paquetes-año, el MEF50 fue 1.4 ± 1.1 L/s y se estimó un 18 % más bajo que en los nunca fumadores (P < .001, Tabla V), mientras que el MEF75 fue un 20 % más bajo (P < .001, Tabla V).
La hiperinsuflación, medida por el volumen residual (aumento de +0.31 [0.09; 0.54] L en el grupo con >20 paquetes-año, P = .006) y la capacidad pulmonar total (+0.45 [0.2; 0.7] L en el grupo con >20 paquetes-año, P < .001), fue mayor de modo significativo en los exfumadores (véanse Tabla V y Figura 4). Además, se observó una reducción en la capacidad de difusión pulmonar (capacidad de difusión de monóxido de carbono [DLCO]: –0.66 [–0.91; –0.42] mmol/min/kPa en exfumadores respecto a nunca fumadores, (P < .001), con una disminución más marcada en aquellos con mayor carga tabáquica (>20 paquetes-año: DLCO –11.8 % [–15.6; –8.0] vs nunca fumadores; véanse Tabla V y Figura 4).
La reversibilidad del VEF₁ tras broncodilatador (BDR) fue similar en todos los grupos, sin diferencias significativas entre exfumadores y nunca fumadores (Tabla V).
En conclusión, los fumadores mostraron un daño pulmonar relacionado con el tabaquismo más pronunciado; sin embargo, los valores absolutos de VEF₁ y su reversibilidad no mostraron diferencias significativas.
Comorbilidades
La frecuencia de las comorbilidades más relevantes no difirió de forma significativa entre los pacientes que alguna vez fumaron y aquellos que nunca lo hicieron (ver Tabla VI). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue más común entre los fumadores (OR: 5.86, p < 0.001), con una correlación directa con el número de paquetes-año (OR: 1.9 vs 6.2 vs 16.7). No obstante, sólo 199 pacientes (8.0 %) presentaban antecedentes documentados de EPOC.
El reflujo gastroesofágico (OR: 1.36, p < 0.001) y la depresión (OR: 1.88, p < 0.001) también fueron más frecuentes en los fumadores. Asimismo, los fumadores mostraron mayor probabilidad de presentar inmunodeficiencias (OR: 3.62, P = 0.0065).
Las comorbilidades alérgicas fueron más frecuentes entre los fumadores; sin embargo, tras aplicar modelos ajustados por edad y sexo, esta asociación sólo se mantuvo en aquellos con menos de 10 paquetes-año.
Las frecuencias de rinosinusitis crónica y de rinosinusitis crónica con pólipos nasales no mostraron diferencias significativas.
DISCUSIÓN
Los pacientes con más de 10 paquetes-año (pa) de antecedente tabáquico suelen excluirse de los ensayos clínicos sobre asma; por ello, sus características fueron menos estudiadas. El principal motivo para excluir a los pacientes con >10 pa es eliminar de forma definitiva la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como diagnóstico diferencial relevante. Esto se vuelve cada vez más complejo conforme aumenta la carga tabáquica, debido a la remodelación de la vía aérea, la obstrucción fija y la coexistencia de comorbilidad por EPOC junto con el diagnóstico de asma. No obstante, este grupo representa una proporción significativa de pacientes en la práctica clínica real, por lo que adquirir información sobre este colectivo resulta importante.
En esta cohorte de vida real, se encontró que los pacientes con asma grave y antecedente de tabaquismo presentaban ciertas diferencias en las características basales en comparación con los nunca fumadores de la población del registro GAN. En particular, mostraron un peor control del asma, mayor daño pulmonar relacionado con el tabaquismo y niveles más bajos de FeNO. No obstante, otros parámetros clave como el recuento de eosinófilos en sangre (BEC), los niveles de IgE, la dosis de mantenimiento de corticoesteroides orales (CEO) y la tasa de exacerbaciones fueron similares en todos los grupos. Esto puede tener implicaciones relevantes para el curso clínico de la enfermedad y para la toma de decisiones terapéuticas.
Con un total de 2,478 pacientes incluidos, la población analizada en este estudio es de gran tamaño, y dado que el registro GAN incluye a todos los pacientes con asma grave sin importar sus comorbilidades, es probable que sea representativa. La proporción de fumadores activos (2.6 %) y exfumadores (40.6 %) concuerda con lo reportado en otros registros internacionales (por ejemplo, datos europeos del registro de Asma Grave Heterogénea, centrado en el Paciente: 0%-9.5 % de fumadores activos, 10.8 %-41.3 % de exfumadores).
En términos de control de la enfermedad, la cohorte mostró un control peor del asma y una calidad de vida (QoL) más baja entre los fumadores actuales y exfumadores. Las puntuaciones en el ACT y el ACQ-5 fueron más desfavorables en este grupo en comparación con los nunca fumadores, y el peor control se correlacionó con un mayor número de paquetes-año. Cabe señalar que, si bien las diferencias en todas las pruebas fueron más significativas, no superaron la diferencia mínima importante.
Está bien documentado que el tabaquismo se asocia con un peor control del asma y el abandono del hábito tabáquico se recomienda en las guías GINA con evidencia de nivel A. Por lo tanto, la disminución en la calidad de vida (medida por el mini-AQLQ) con un mayor número de paquetes-año también parece coherente.
Debido a que los pacientes con más de 10 p-a se excluyeron de los ensayos fundamentales con biológicos, la eficacia de estos tratamientos en este grupo no está bien establecida. Sin embargo, en estos casos en particular, podría considerarse el uso de biológicos debido al peor control del asma. Un recuento elevado de eosinófilos en sangre en pacientes con asma constituye un factor de riesgo para exacerbaciones y se asocia con obstrucción del flujo aéreo y mayor pérdida de función pulmonar.
Los hallazgos sobre el recuento de eosinófilos en sangre (BEC) en pacientes fumadores anteriores y actuales con asma en comparación con los nunca fumadores son inconsistentes. Klein et al. sugirieron que el efecto se concentra en los fumadores actuales.
El impacto del tabaquismo en el ambiente inflamatorio en pacientes con asma es un tema de investigación, pero en la cohorte no se encontró diferencia significativa en el BEC entre los fumadores y los nunca fumadores. Es poco probable que influya el uso de corticoesteroides orales (CEO), ya que fue similar en todos los grupos. Las dosis más altas de corticoesteroides inhalados (CEI) en exfumadores y fumadores activos con menos de 20 p-a pudieron reducir el BEC. Como sólo se incluyeron algunos fumadores activos en este estudio, no se pueden extraer conclusiones sobre la influencia del tabaquismo activo en el BEC.
Los niveles de IgE sérica no fueron diferentes de forma significativa entre los fumadores y los nunca fumadores. Estudios previos encontraron resultados diversos, como que el tabaquismo podría inducir IL-4 e incrementar la permeabilidad de las vías respiratorias a los alérgenos. Un estudio epidemiológico con seguimiento de hasta 20 años encontró que los niveles de IgE en los nunca fumadores disminuían de manera continua desde la adolescencia hasta la vejez, pero esto no ocurrió en los fumadores, lo que resultó en niveles de IgE más altos de forma relativa con la edad. Debido a la relación dosis-respuesta de los niveles de IgE y el número de p-a, los autores sugirieron causalidad. En contraste, otros encontraron que los niveles de IgE específica frente a los alérgenos aéreos perennes clásicos estaban incluso reducidos en exfumadores y fumadores actuales. En general, estos hallazgos contradictorios enfatizan la importancia de considerar las alergias relevantes y evidentes, más allá de la sensibilización tipo I, al realizar el fenotipado o al elegir los biológicos. Los niveles elevados generales de IgE podrían indicar un fenotipo alérgico en este grupo de pacientes. En la cohorte GAN, los fumadores recibieron terapia dirigida contra IgE (omalizumab) con menor frecuencia.
Se encontró que el FeNO era más bajo en los fumadores en comparación con los nunca fumadores, en concordancia con hallazgos previos, lo que muestra incluso un efecto dependiente de la dosis. Los niveles de FeNO también pueden alterarse por el uso de CEI. Sin embargo, las diferencias sólo fueron significativas en el subgrupo de menos de 10 p-a, y las diferencias absolutas en los niveles medios de FeNO fueron pequeñas. Una revisión de 2019 mostró que los niveles de FeNO son más bajos en los asmáticos fumadores que en los nunca fumadores, pero aún más altos que en los fumadores no asmáticos.
De forma interesante, 2 estudios encontraron resultados diferentes al investigar el impacto del tabaquismo previo sobre la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias: los fumadores mostraron biomarcadores más altos (BEC, IgE y FeNO) que los nunca fumadores, pero el tamaño de las muestras con 39 y 111 fumadores, de forma respectiva, fue pequeño.
Klein et al. postularon que el tabaquismo induce inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, que no se normaliza con la terapia con CEO debido a la insensibilidad a los CEO.
Otros mecanismos inflamatorios parecen desempeñar un papel importante, en particular en la vía de los neutrófilos. De cualquier manera, la inflamación crónica de las vías respiratorias contribuye al daño epitelial y a la remodelación, lo que afecta de forma negativa el asma incluso después de la cesación del tabaco.
Dado que la gran muestra de pacientes no muestra biomarcadores elevados de inflamación tipo 2 en los fumadores (en especial exfumadores), no hay evidencia consistente de una inducción a largo plazo de la inflamación tipo 2 por el tabaquismo en pacientes con asma. Más bien, se sospecha que, en vista del historial de tabaquismo, los fumadores se caracterizaron y diagnosticaron con asma grave y comorbilidades de forma cuidadosa, lo que los hace parecerse más a los pacientes nunca fumadores con asma. En la vida real, los pacientes tienen un historial significativo de tabaquismo con alteraciones relacionadas con el tabaco, además del diagnóstico de asma, lo que enfatiza la necesidad de una buena caracterización del paciente.
En esta cohorte, el uso y las dosis de corticoesteroides orales de mantenimiento fueron similares entre los fumadores y los nunca fumadores. Los fumadores con >20 p-a fueron más propensos a tomar bloqueadores β, debido a una mayor tasa de comorbilidad por EPOC (sospechada) y comorbilidades cardiovasculares asociadas con el tabaquismo.
La tasa de uso de terapias biológicas no difirió entre los grupos, excepto en el caso del omalizumab. Los fumadores con >20 p-a mostraron un uso aún menor de omalizumab (Tabla III). Los estudios previos sobre terapia biológica en pacientes fumadores con asma muestran una respuesta terapéutica comparable de forma independiente de la comorbilidad de EPOC o el historial de tabaquismo. Además, el ensayo BOREAS mostró una respuesta terapéutica positiva para dupilumab en pacientes con EPOC y con inflamación tipo 2 indicada por el BEC. Esto resalta la importancia de comprender y fenotipar la inflamación subyacente de las vías respiratorias, mucho más que la estricta distinción entre EPOC y asma.
Con respecto a los corticoesteroides inhalados (CEI), la dosis equivalente de budesonida (BPD) fue mayor en los exfumadores con menos de 10 o entre 10 y 20 paquetes-año, aunque todos los grupos recibieron en promedio una dosis alta de CEI. Los pacientes con diagnóstico confirmado de asma no deben privarse del tratamiento con CEI en dosis altas cuando sea necesario, de manera independiente de la presencia concomitante de EPOC. Sin embargo, existen estudios que indican una menor sensibilidad a los corticoesteroides inhalados y sistémicos (CEI y CEO) en pacientes con asma que fuman de forma activa.
En relación con las pruebas de función pulmonar, el historial de tabaquismo se asoció con signos de daño pulmonar relacionado con el tabaquismo. Sin embargo, la alteración de la capacidad de difusión no fue muy pronunciada, incluso en el grupo de >20 pa (DLCO: 62.2 % ± 21.0 %). Además, el VEF1 y el VEF1 BDR fueron similares en todos los grupos. Milger et al. encontraron que la falta de BDR no se asoció con comorbilidad por EPOC en el registro GAN, ya que la ausencia de BDR fue frecuente y la comorbilidad por EPOC rara. En cambio, los pacientes con asma grave y un largo historial de enfermedad no controlada pueden sufrir remodelación de las vías respiratorias, lo que conduce a obstrucción fija de las vías respiratorias y hace que la distinción entre asma y EPOC o asma con comorbilidad por EPOC sea aún más compleja. Una tomografía computarizada (TC) pulmonar podría ser una herramienta útil para cuantificar el enfisema y diferenciarlo de la (hiper)inflación dinámica en el asma. El enfisema pulmonar se asocia con un descenso más rápido en el VEF1 en la EPOC, pero la EPOC también puede asociarse con poco o ningún enfisema pulmonar. Por lo tanto, la TC es un componente útil en el diagnóstico diferencial, pero no un criterio definitivo para distinguir el asma de la EPOC. Si el enfoque se centra en tratar la inflamación subyacente de las vías respiratorias, la distinción estricta entre asma y EPOC puede ser de importancia secundaria.
No obstante, los resultados de este estudio son coherentes con la presencia predominante de un componente asmático de la enfermedad de las vías respiratorias en esta cohorte de pacientes. Incluso en este subgrupo con un alto historial de tabaquismo, las características clave del asma fueron similares a las de los nunca fumadores.
Como se esperaba, la EPOC es más común como comorbilidad en los fumadores, lo que también se correlaciona con el número de paquetes-año. Aparte de las enfermedades que se relacionan con el tabaquismo, no hubo diferencias fundamentales en las comorbilidades entre fumadores y nunca fumadores.
Por lo tanto, las características cruciales del fenotipo asmático son comparables entre fumadores y nunca fumadores dentro de la población.
Limitaciones
La principal fortaleza de este estudio es el gran tamaño de muestra compuesto por pacientes con asma auténtica y datos de la vida real. Sin embargo, al tratarse de un estudio de registro, algunos datos se obtuvieron de manera retrospectiva, y cierta información fue autodeclarada, por lo que podría carecer de precisión. Debido al conocimiento aún insuficiente de todos los mecanismos fisiopatológicos del tabaquismo y su impacto, en especial en lo que respecta a la inflamación, existen resultados contradictorios en la literatura sobre el efecto del tabaquismo en el fenotipo asmático y la inflamación tipo 2. Sería útil contar con información adicional proveniente de tomografías computarizadas y mediciones de la capacidad de difusión pulmonar (DLCO); sin embargo, estos datos no están disponibles en el registro.
Resumen
El tabaquismo en pacientes con asma se asocia con un peor control de la enfermedad, niveles reducidos de FeNO, daño pulmonar relacionado con el tabaco y comorbilidades asociadas al tabaquismo. A pesar de estas diferencias, las características clave del asma como el conteo de eosinófilos en sangre (BEC), los niveles de IgE, la dosis de corticoesteroides orales de mantenimiento, la tasa de exacerbaciones y el VEF₁, se mantienen similares. Esto puede atribuirse a una caracterización precisa del asma en el registro GAN, incluso en fumadores con más de 10 paquetes-año. Los pacientes con asma grave y antecedentes de tabaquismo pueden presentar comorbilidades particulares; sin embargo, la mayoría de los rasgos fundamentales del asma son comparables a los de los nunca fumadores. Por lo tanto, estos pacientes también podrían ser candidatos para tratamientos dirigidos, y estudios futuros evaluarán si la respuesta a dichos tratamientos difiere en comparación con la de los nunca fumadores.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dr. Yoezer Zammir Flores Sayavedra Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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