miércoles, 6 de noviembre de 2024

Journal Club: Resultados reportados por el médico y el paciente para el angioedema de tipo hereditario: Datos de un estudio en mundo real

El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno genético raro, autosómico dominante, que afecta alrededor de 1 de cada 50,000 personas. El AEH se debe en su mayoria a la deficiencia del inhibidor de la esterasa de C1 (AEH tipo I) o a la disfunción de este inhibidor (AEH tipo II). Existe un tercer tipo más raro de AEH, que se caracteriza por niveles normales del inhibidor de la esterasa de C1 (AEH INH-C1n), pero con mutaciones en genes como el factor XII, angiopoyetina-1, plasminógeno, cininógeno, mioferlina y heparán sulfato-glucosamina 3-O-sulfotransferasa 6, además de otras causas aún desconocidas.

El AEH se caracteriza por ataques de hinchazón dolorosa en la piel y las membranas mucosas. Los episodios recurrentes que afectan la cara, las vías respiratorias superiores, las extremidades, los genitales y los órganos internos pueden llevar a situaciones mortales en potencia, como la obstrucción de las vías respiratorias y la asfixia. La frecuencia y la gravedad de los ataques son variables en gran medida entre los pacientes, pero pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida del paciente, sus actividades diarias y su productividad laboral, tanto durante como entre los ataques. La naturaleza impredecible de los ataques genera un miedo constante a episodios futuros, lo que contribuye a que los pacientes experimenten depresión y ansiedad.

Los tratamientos para el AEH incluyen terapias a demanda para los ataques agudos y profilaxis para la prevención. Entre los medicamentos aprobados para tratar los ataques agudos se encuentran el inhibidor de la esterasa de C1 de origen plasmático y recombinante, ecalantide (inhibidor de la calicreína plasmática recombinante) y el icatibant (antagonista del receptor B2 de la bradicinina). Aunque la mayoría de los estudios se centraron en los tratamientos diseñados para pacientes con AEH tipos I/II, también existen informes de casos y estudios de etiqueta abierta que indican la eficacia de estos tratamientos para pacientes con AEH INH-C1n.

La profilaxis a corto plazo se utiliza para reducir la probabilidad de hinchazón en un paciente que va a someterse a un procedimiento o situación de estrés que podría precipitar un ataque, con el inhibidor de la esterasa de C1 como tratamiento de elección. Para los pacientes con AEH INH-C1n, los datos sobre los tratamientos profilácticos a corto plazo son escasos, pero en aquellos con un diagnóstico confirmado, se puede adoptar un enfoque similar. La profilaxis a largo plazo se centra en disminuir el número, la gravedad y la carga de los ataques, y debe considerarse para todos los pacientes con AEH tipos I/II. Entre las primeras opciones terapéuticas se incluyen el inhibidor de la esterasa de C1 de origen plasmático, administrado por vía intravenosa o subcutánea, y el lanadelumab (inhibidor monoclonal de la calicreína plasmática). En pacientes con AEH INH-C1n, los estudios de etiqueta abierta sugirieron que la terapia hormonal y los antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, se utilizan con frecuencia como tratamientos profilácticos a largo plazo. Debido al papel predominante de los estrógenos en el AEH INH-C1n, la limitación del estrógeno exógeno en mujeres por medio de la terapia hormonal demostró ser beneficiosa. Aunque el lanadelumab no está aprobado para pacientes con AEH INH-C1n, se sugiere que puede ser una opción terapéutica eficaz para la profilaxis a largo plazo.

Los datos del mundo real son invaluables para pacientes y médicos, en especial en el caso de enfermedades raras como el AEH. Los objetivos del tratamiento del AEH incluyen lograr un control completo de la enfermedad y normalizar la vida de los pacientes al reducir la carga de la enfermedad. En la actualidad, los datos sobre las diferencias en la carga de la enfermedad según el tipo de AEH son limitados. Este estudio comparó los resultados en el mundo real de pacientes con AEH tipos I/II frente a aquellos con AEH INH-C1n y se utilizaron datos de resultados reportados tanto por médicos como por pacientes.

Métodos

Población del estudio

Los médicos se reclutaron por agencias locales de trabajo de campo y se les compensó por participar en el Programa Específico de la Enfermedad de AEH (DSP™) de Mundo Real Adelphi, según tarifas de mercado justas, de acuerdo con el tiempo requerido. Los médicos elegibles eran responsables de tomar decisiones de tratamiento y del manejo de al menos un paciente con AEH, y debían ser especialistas en alergología/inmunología, neumología, dermatología, hematología u otorrinolaringología. Los pacientes se reclutaron a mediante sus médicos tratantes. La encuesta se completó de acuerdo con las pautas de la Asociación Europea de Investigación de Mercados Farmacéuticos (2022) y se presentó al Consejo de Revisión Institucional Pearl, donde se otorgó la exención de la revisión. Los pacientes proporcionaron su consentimiento informado.

Diseño del estudio

Los datos del mundo real se obtuvieron del DSP™ entre julio y noviembre de 2021. El DSP™ es un estudio transversal en el mundo real que describe el manejo actual de la enfermedad, la carga de la enfermedad y los efectos asociados con el tratamiento, desde las perspectivas del médico y del paciente. Los médicos participantes proporcionaron datos clínicos de sus pacientes por medio de formularios de registro en línea para 1-10 de sus pacientes con AEH. Los pacientes para los que se completaron los formularios de registro tuvieron la opción de completar de manera voluntaria un formulario de autocompletación si dieron su consentimiento informado. Este formulario contenía preguntas sobre perspectivas y resultados reportados por los pacientes.

Se capturó una muestra representativa desde el punto de vista geográfico de médicos de todo Estados Unidos, sin restricciones sobre el lugar donde ejercían los médicos. Los médicos tratantes de AEH se identificaron por agentes locales de trabajo de campo y se utilizaron paneles de médicos y listas disponibles de manera pública, y se invitaron a participar si cumplían con los criterios de inclusión primarios descritos en la población del estudio y aceptaban adherirse a todas las reglas y regulaciones de la encuesta. Los centros de tratamiento clave para el AEH se seleccionaron debido a la naturaleza rara de la enfermedad y la densidad de pacientes que se tratan en estos; sin embargo, no se impusieron restricciones al respecto y se contrataron médicos de cualquier hospital o consultorio.

Se utilizaron los resultados informados por médicos y pacientes para comparar varias medidas entre pacientes con AEH tipos I/II y AEH INH-C1n. Esta encuesta se completó de acuerdo con las directrices de la Asociación Europea de Investigación del Mercado Farmacéutico (2022), y la encuesta se presentó a la Junta de Revisión Institucional de Pearl (Pearl IRB, LLC., Indianápolis, IN), una Junta de Revisión Institucional central, donde se concedió la determinación de la exención. Los pacientes dieron su consentimiento informado. Todos los datos recopilados de pacientes y médicos se anonimizaron antes de su recepción.

Resultados informados por el médico. Los médicos registraron los datos demográficos de los pacientes, incluido el sexo, la edad, el tipo de AEH, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de AEH y los antecedentes familiares de AEH, así como el tipo y el tiempo de tratamiento en la recopilación de datos. La actividad y la gravedad de la enfermedad se evaluaron según el criterio del médico y se documentaron en la consulta más reciente de los pacientes (recopilación de datos) y en el momento del diagnóstico. El historial de ataque reciente de los pacientes se caracterizó como la tasa de ataque durante los 12 meses anteriores a la recopilación de datos, la gravedad del ataque y las hospitalizaciones asociadas.

Resultados informados por los pacientes. Los pacientes respondieron vía el Nivel Europeo de Calidad de Vida 5 Dimensión 5 (EQ-5D-5L; US tarance) y la escala visual analógica EQ-5D (EQ-5D-VAS), así como el cuestionario de Calidad de Vida del Angioedema (AE-QoL) para evaluar su estado de salud y CV. Se calcularon las puntuaciones medias de EQ-5D-5L en cinco dominios, como movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor o malestar, y ansiedad o depresión. Los pacientes autoevaluaron su salud general por medio del EQ-VAS en una escala de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas significaron un mejor estado de salud. Los pacientes calificaron las preguntas de AE-QoL de 1 (menor impacto) a 5 (mayor impacto adverso); a continuación, se calcularon los totales de cada uno de los cuatro dominios (funcionamiento, fatiga o estado de ánimo, miedos o vergüenza y nutrición) y se transformaron en un rango de 0 a 100, en el que las puntuaciones más altas indicaban una peor calidad de vida. Además, se utilizó el cuestionario de Productividad Laboral y Deterioro de la Actividad para medir el impacto del AEH en el trabajo y otras actividades de los pacientes. El deterioro se evaluó en cuatro dominios (ausentismo, presentismo, productividad laboral general y actividad no relacionada con el trabajo), y las puntuaciones más altas indicaron un mayor impacto en el paciente.

Análisis estadístico

Se reportaron estadísticos descriptivos, como número (n), media ± desviación estándar (DE) y porcentajes (%) cuando correspondiera. Los datos faltantes no se imputaron; por lo tanto, la base de pacientes para el análisis puede variar de una variable a otra y se informa por separado para cada análisis. La significación estadística de las diferencias observadas se evaluó mediante las pruebas t de Student, exacta de Fisher o U de Mann-Whitney.

RESULTADOS

Población de estudio

De los 368 pacientes encuestados, 340 (92.4 %) tenían AEH tipo I/II y 28 (7.6 %) tenían AEH INH-C1n según los datos reportados por 67 médicos. Aunque no hubo requisitos de pruebas para el tipo de AEH, los médicos que informaron datos sobre pacientes diagnosticados con AEH INH-C1n citaron las siguientes pruebas para el diagnóstico: niveles de INH-C1 (79 %), examen físico (75 %), función de INH-C1 (75 %), niveles de proteínas del complemento C4 (71 %), revisión de antecedentes familiares (68 %), niveles de proteínas del complemento C1q (57 %) y exámenes genéticos (43 %). Los datos demográficos y las características clínicas de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Una mayor proporción de pacientes con AEH INH-C1n fueron mujeres (64.3 % frente a 47.6; p = 0.1154) y mayores de manera sutil (media ± DE, 37.6 ± 15.1 años frente a 33.8 ±14.6 años; p = 0.1818) frente a los pacientes con AEH tipos I/II. Los pacientes con AEH INH-C1n tuvieron un tiempo medio más corto desde el diagnóstico de AEH (media ± DE: 3.7, ± 3.1 años frente a 5.1, ± 6.3 años, p = 0.4005), mientras que los porcentajes de pacientes con antecedentes familiares de AEH fueron similares en ambos grupos (p = 1.000). Las proporciones de pacientes con AEH INH-C1n y AEH tipos I/II, que recibieron tratamiento profiláctico (78.6 % y 78.5 %) o a demanda (92.9 % y 86.8 %), de manera respectiva en el momento de la recogida de datos, fueron comparables entre los dos grupos de pacientes. Sin embargo, en promedio, los pacientes con AEH INH-C1n recibieron tratamientos profilácticos y a demanda durante más tiempo que los pacientes con AEH tipos I/II (p = 0.0371 y p = 0.0002, de manera respectiva). Los derivados del INH-C1 del plasma fueron los tratamientos profilácticos con mayor frecuencia prescritos en pacientes con AEH INH-C1n (36.4 %) y pacientes con AEH tipo I/II (49.4 %) (Tabla 1). Los INH-C1 recombinantes fueron los tratamientos a demanda con mayor frecuencia prescritos en pacientes con AEH INH-C1n (34.6 %; p = 0.0004) e inhibidores de bradicinina en pacientes con AEH tipos I/II (44.1 %) (Tabla 1).

Resultados informados por los médicos

En las Figs. 1 y 2 se muestran la actividad y la gravedad de la enfermedad del AEH en el momento del diagnóstico y en el momento de la recogida de datos entre los pacientes con AEH INH-C1n y aquellos con los tipos I/II. Una mayor proporción de pacientes con AEH INH-C1n en comparación con los pacientes con AEH tipo I/II tenían actividad y gravedad altas de la enfermedad en el momento del diagnóstico (46.2 % frente a 19.1 % [p = 0.0021] y 55.6 % frente a 21.5 % [p = 0.0009], de manera respectiva), según informaron sus médicos. La proporción de pacientes con actividad alta de la enfermedad se redujo 3.6 % en los pacientes con AEH INH-C1n y 3.5 % en los pacientes con los tipos I/II (Fig. 1). La proporción de pacientes con enfermedad grave se redujo 3.6 % en los pacientes con AEH INH-C1n y 1.2 % en los pacientes con los tipos I/II (Fig. 2). La actividad y la gravedad moderadas de la enfermedad se mantuvieron más altas en los pacientes con AEH INH-C1n frente a los pacientes con AEH tipo I/II (64.3 % frente a 18.2 % [p < 0.0001] y 71.4 % frente a 26.2 % [p < 0.0001], de manera respectiva). Cuando se les preguntó sobre los factores que contribuyeron a la selección de la gravedad de la enfermedad por parte del médico, se informaron: gravedad de los ataques (72 %), frecuencia de los ataques (61 %), ubicación de los ataques (48 %), duración de los ataques (41 %) y respuesta al tratamiento (28 %).

Los pacientes con AEH INH-C1n experimentaron una media de ± DE de 3.0 ± 2.9 ataques relacionados con AEH durante los 12 meses anteriores a la recopilación de datos, comparable con 2.8 ± 2.7 ataques entre aquellos con AEH tipos I/II (p = 0.5571). Las proporciones de pacientes con AEH INH-C1n cuyo ataque más reciente fue grave y se hospitalizaron durante su ataque más reciente fueron casi ocho y seis veces mayores, de manera respectiva, que las de los pacientes con AEH tipos I/II (p = 0.0001 y p < 0.0001, de manera respectiva) (Fig. 3). En comparación con los AEH tipo I/II, el número de pacientes con AEH INH-C1n hospitalizados en los 12 meses anteriores a la recogida de datos fue más del doble (p = 0.0379) y casi el doble de pacientes ingresaron en la unidad de cuidados intensivos durante su hospitalización más reciente (p = 0.6138) (Fig. 3). Para los pacientes con AEH INH-C1n, los médicos informaron que el área del cuerpo con mayor frecuencia afectada por el ataque de AEH más reciente que llevó a la hospitalización incluyó las vías respiratorias superiores y el abdomen (45.5 % cada uno) (Fig. 1 suplementaria). El ataque grave de AEH más reciente (con o sin hospitalización) en los pacientes con AEH INH-C1n afectó con mayor frecuencia al abdomen (33.3 %) (Fig. 2 suplementaria). Los pacientes con AEH INH-C1n informaron que la cara, los ojos y los labios eran las áreas del cuerpo con mayor frecuencia afectadas por el ataque más reciente en general (42.9 % [12/28]). Para los pacientes con AEH tipo I/II, los médicos informaron que el área del cuerpo con mayor frecuencia afectada por el ataque más reciente que llevó a la hospitalización fue la vía aérea superior (61.9 %) (Fig. 1 suplementaria). La vía aérea superior también fue el área del cuerpo con mayor frecuencia afectada por el ataque grave más reciente (con o sin hospitalización) en los pacientes con AEH tipo I/tipo II (71.4 %) (Fig. 2 suplementaria). Los pacientes con AEH tipo I/II también informaron que la cara, los ojos y los labios eran las áreas del cuerpo con mayor frecuencia afectadas por el ataque más reciente en general (48.6 % [152/313]).

Resultados informados por los pacientes

Los pacientes con AEH INH-C1n informaron una media ± ataques de AEH con DE 2.7 ± 1.0 en los últimos 12 meses, comparable con una media de ± DE 3.1 ± 2.9 entre aquellos con AEH tipos I/II (p = 0.7481). Cuando se les preguntó “¿Está experimentando algún problema con su tratamiento para el AEH?”, la mayoría de los pacientes con AEH INH-C1ninformaron que su tratamiento no resolvió sus ataques de AEH (85.7 %) o no previno los ataques (71.4 %), y los pacientes con AEH tipos I/II informaron que no previene sus ataques (32.1 %) (Fig. 3 suplementaria). Además, cuando se les preguntó sobre la base de algunas consideraciones “cuánto tiempo toma su(s) medicamento(s) según lo aconsejado por su médico”, la mayoría de los pacientes con AEH INH-C1n (85.7 %) respondieron “todo el tiempo”, mientras que sólo 33.7 % de los pacientes con AEH tipo I/II tomaron su(s) medicamento(s) según lo recomendado todo el tiempo (Fig. 4 suplementaria). Los pacientes con AEH INH-C1n informaron puntuaciones medias más bajas de ± DE EQ-5D-5L (0.54 ± 0.15 frente a 0.85 ± 0.12; p < 0.0001) y puntuaciones EQ-5D-VAS (57.1 ± 28.4 frente a 73.6 ± 13.2; p = 0.004), lo que indica una CV relacionada con la salud más baja que los pacientes con AEH tipos I/II. Las puntuaciones medias de ± DE AE-QoL fueron mayores para los pacientes con AEH INH-C1n (55.9 ± 25.9) que para los pacientes con AEH tipos I/II (27.5 ± 15.5; p < 0.0001), indicó también una peor CV. En la Fig. 4 se muestran las puntuaciones medias de los dominios individuales de AE-QoL para ambos grupos. En promedio, los pacientes con AEH INH-C1n reportaron un mayor porcentaje de tiempo perdido en el trabajo (p = 0.0101) y un mayor deterioro durante el trabajo (p = 0.0282) y durante otras actividades (p = 0.0004) que los pacientes con AEH tipo I/II (Fig. 5).

DISCUSIÓN

Este estudio proporciona datos del mundo real sobre la carga de enfermedad por tipo de AEH. Aunque la carga de AEH es sustancial en todos los tipos de AEH, el análisis de estos datos sugiere que los pacientes con AEH INH-C1ntienen una mayor actividad y gravedad de la enfermedad que los pacientes con AEH tipos I/II. Tanto los grupos de pacientes con AEH de tipo I/II como con AEH INH-C1n experimentaron reducciones drásticas en la actividad y la gravedad de la enfermedad desde el diagnóstico hasta el momento de la recopilación de datos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con AEH INH-C1n aún experimentan actividad y gravedad de la enfermedad de moderadas a altas. Las razones reportadas por los pacientes para el control parcial de los síntomas incluyeron la falta de tratamiento efectivo y prevención de los ataques de AEH, a pesar de que la mayoría de los pacientes informaron que tomaron sus medicamentos según lo aconsejado por su médico la mayor parte del tiempo. Para los pacientes con AEH INH-C1n, la gravedad del ataque y la tasa de hospitalización durante el ataque más reciente fueron casi ocho y seis veces más altas, de manera respectiva, en comparación con los pacientes con AEH tipos I/II. En consecuencia, los pacientes con AEH INH-C1n informaron experimentar un mayor grado de deterioro en su calidad de vida, trabajo y funcionamiento diario que los pacientes con AEH tipos I/II.

El tratamiento a largo plazo del AEH se centra en lograr un control total de la carga de la enfermedad mientras se intenta minimizar la carga del tratamiento y los efectos adversos. La frecuencia, la duración y la gravedad de los ataques no son las únicas consideraciones a tener en cuenta a la hora de monitorizar a los pacientes para el control del AEH. La calidad de vida es un factor importante en la salud de un paciente porque contribuye a su bienestar físico, mental y social. El uso de los resultados informados por el médico y el paciente proporciona una visión general completa del tratamiento del AEH de un paciente, incluida la actividad y la gravedad de la enfermedad, así como una estimación de la calidad de vida, la productividad y el deterioro laboral. Aunque este estudio no tuvo como objetivo vincular los resultados clínicos o el tratamiento con la CV informada, demuestra la importancia de medir la CV en paralelo con el tratamiento clínico para garantizar una atención centrada en el paciente.

Para los pacientes con sospecha de AEH, las guías internacionales recomiendan analizar los niveles sanguíneos de la función del INH-C1, la proteína del INH-C1 y C4, con pruebas repetidas para confirmar un diagnóstico de AEH tipos I/II. El examen de los antecedentes familiares y las pruebas genéticas para identificar posibles mutaciones en el factor XII, la angiopoyetina1, el plasminógeno, el cininógeno 1, la mioferlina y la heparán sulfato-glucosamina 3-O-sulfotransferasa 6 no se incluyeron en este estudio, pero se recomiendan para pacientes con niveles y función normales de INH-C1. La identificación del tipo de AEH es importante debido que los hallazgos de este estudio muestran una mayor carga de enfermedad e impacto en la calidad de vida, así como un mayor deterioro del funcionamiento diario para los pacientes con AEH INH-C1n en comparación con los tipos de AEH I/II. La importancia de la tipificación del AEH es relevante para garantizar los cursos de tratamiento adecuados y gestionar los resultados de los pacientes.

Una limitación de este estudio es el tamaño poblacional pequeño, en especial en el grupo AEH INH-C1n; ésta es una consecuencia inherente de las enfermedades raras. Además, un diagnóstico preciso de AEH INH-C1n puede ser un desafío. Este estudio no solicitó resultados confirmatorios de exámenes genéticos ni información sobre antecedentes familiares. Es posible que algunos pacientes no tengan ninguno de los dos y, por lo tanto, puedan ser pacientes idiopáticos no histaminérgicos. Además, este estudio no confirmó una falta de respuesta al tratamiento con antihistamínicos en dosis altas o anticuerpos monoclonales antiinmunoglobulina E para descartar el angioedema mediado por antihistamínicos. Sin embargo, sus médicos les diagnosticaron AEH INH-C1n y gestionaron su atención en función de ese diagnóstico. No obstante, esto es un reflejo de la atención en el mundo real.

CONCLUSIÓN

El análisis de estos datos del mundo real sugiere que, de manera independiente del tipo de AEH, los pacientes tuvieron reducciones en la actividad y la gravedad de la enfermedad desde el diagnóstico hasta el momento de la recopilación de datos. Además, los pacientes con AEH INH-C1n parecían tener una mayor actividad y gravedad de la enfermedad, y experimentar un mayor grado de deterioro de la CV, el trabajo y el funcionamiento diario en comparación con los pacientes con AEH tipos I/II. Se requieren análisis estadísticos potentes para confirmar estos hallazgos.

Anderson J, Soteres D, Mellor J, Connolly H, Wynne-Cattanach K, Earl L, Schultz BG, Juethner S. Physician- and patient-reported outcomes by hereditary angioedema type: Data from a real-world study. Allergy Asthma Proc. 2024 Jul 1;45(4):247-254. doi: 10.2500/aap.2024.45.240021.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario ¨Dr. José Eleuterio González¨ UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Med. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor

Dra. Hefzi Aranza Jiménez Luna Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor


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