La urticaria crónica espontánea (UCE) es un trastorno inflamatorio cutáneo común, mediado por células cebadas, que afecta a más de 1 % de la población mundial. La UCE impone una carga sustancial tanto para los pacientes como para la sociedad en general, que afecta de manera marcada la calidad de vida de los pacientes y puede ser agotador de modo grave.
El objetivo más importante del tratamiento de la UCE es lograr un control completo de la enfermedad, basado en la información obtenida mediante medidas de resultados reportadas por los pacientes (PROMs), de forma principal por medio de la prueba de control de la urticaria (UCT). El objetivo es alcanzar una puntuación de 16 en la UCT y una mejora total en la calidad de vida (reflejada por las escalas CU-QoL o DLQI) con la terapia más segura y eficaz. La implementación de las PROMs se facilitó por el lanzamiento de CRUSE, la aplicación de autoevaluación de la urticaria crónica de UCARE, con versiones internacionales y nacionales disponibles para su descarga. La actualización más reciente de la Guía Internacional de Urticaria recomienda tratar la urticaria “hasta que desaparezca”, y hacerlo “tanto como sea necesario y con la menor cantidad posible”, mientras que alienta a los clínicos a ajustar el tratamiento de la UCE de acuerdo con los niveles de control de la enfermedad evaluados mediante la UCT.
La UCE es un trastorno autolimitado, con tasas altas de remisión espontánea dentro de 2 a 5 años. Por lo tanto, se necesitan ensayos que muestran los resultados de estrategias de reducción de tratamiento en pacientes con UCE controlada por completo, para evaluar si la enfermedad está en remisión espontánea o controlada por la terapia en curso. De manera actual, no existe un biomarcador establecido para discriminar entre estas dos situaciones. Además de la necesidad de verificar la remisión espontánea de la enfermedad, otros factores, como preocupaciones de seguridad, la carga del tratamiento, factores económicos, embarazo, aparición de otra enfermedad o la introducción de un nuevo tratamiento, pueden requerir la reducción del tratamiento de la UCE.
En las últimas décadas, se cuenta con avances significativos en el tratamiento de la urticaria. A medida que aumenta el conocimiento sobre la patogénesis de la enfermedad, se desarrollan nuevas opciones de tratamiento dirigidas, lo que hace que el futuro próximo del tratamiento de la UCE sea prometedor. No obstante, una vez que se logró un control completo de la enfermedad con cualquier terapia, siempre debe evaluarse la necesidad de continuar el tratamiento.
Aún existe una falta de guías claras sobre cuándo y cómo reducir el tratamiento en pacientes con UCE, y se necesita un consenso experto sobre los protocolos de reducción en terapias de primera, segunda y tercera línea. La red global de los Centros de Referencia y Excelencia en Urticaria (UCAREs), centros de referencia especializados en el diagnóstico y manejo de la urticaria, tiene como objetivo brindar una atención excelente a los pacientes y mejorar el conocimiento y conciencia sobre la urticaria. La vasta experiencia y pericia de los expertos en urticaria en los UCAREs puede contribuir al desarrollo de pautas para las estrategias de reducción del tratamiento en la UCE. Por lo tanto, el estudio “Bajando pasos UCE” (SDown-CSU) evaluó cuándo, por qué y cómo los médicos de los UCAREs de todo el mundo manejan la reducción del tratamiento de la UCE en su práctica clínica. De acuerdo con esta información, se desarrolló una guía para la reducción del tratamiento en la UCE y se definieron las necesidades no satisfechas en este campo.
2 | MATERIALES Y MÉTODOS
2.1 | Diseño del estudio y participantes
SDown‐CSU es un estudio internacional, multicéntrico, observacional, transversal y basado en encuestas, que se llevó a cabo como parte del Proyecto UCARE. Cada miembro de la red UCARE recibió una invitación para participar en el estudio, y todos los médicos que respondieron a la encuesta se convirtieron en participantes del estudio. Se obtuvo la aprobación ética del centro coordinador, la Universidad de Ciencias de la Salud, Hospital de la Ciudad de Kayseri.
2.2 | El cuestionario SDown‐CSU
Los miembros del comité directivo del proyecto SDown‐CSU diseñaron los objetivos, el alcance y el plan del proyecto, y se desarrolló el cuestionario. Después de una prueba piloto del cuestionario realizado por los miembros del comité directivo, se desarrolló la versión final en inglés y se compartió con los participantes UCARE. Las principales variables investigadas son: (1) las normativas locales sobre la reducción o discontinuación de los tratamientos de UCE, (2) las actitudes de los médicos frente a diferentes enfoques de reducción/discontinuación, (3) las actitudes de los médicos respecto a los tratamientos combinados, y (4) la evaluación de cuándo y cómo reducir el tratamiento de las diferentes etapas del manejo de la UCE. El cuestionario incluía 48 preguntas agrupadas en 4 secciones principales: (1) 19 preguntas sobre información general, (2) 9 preguntas sobre el manejo de omalizumab, (3) 5 preguntas sobre el manejo de ciclosporina, y (4) 15 preguntas sobre la discontinuación del tratamiento (Tabla Suplementaria S1).
2.3 | Evaluación del control de la enfermedad mediante PROMs
En el cuestionario del estudio SDown‐CSU, se formularon preguntas sobre el control de la enfermedad basadas en los puntos de corte de la UCT. La UCT = 16 define la UCE controlada de manera completa, 16 > UCT ≥12 define la UCE bien controlada, y UCT <12 define la UCE no controlada.
2.4 | Análisis de datos
Debido a la naturaleza descriptiva del estudio, solo se presentó la distribución de las respuestas a las preguntas, sin realizar comparaciones estadísticas.
3 | RESULTADOS
3.1 | Características generales de los participantes UCAREs
De 103 médicos de 81 UCAREs (Tabla S2 del suplemento), provenientes de 34 países y 6 continentes (Figura 1), 59 % son alergólogos y 41 % dermatólogos. Casi todos (97 %) los participantes trataron pacientes adultos y 52 % dieron tratamiento a niños con UCE. Cuarenta y 17.5 % de los médicos brindaron atención a más de 50 y más de 100 pacientes con UCE al mes, de manera respectiva. Los UCAREs con un mayor número de pacientes por mes se encontraron en Turquía, Corea del Sur e Italia, y todos trataron pacientes adultos.
3.2 | Las guías nacionales sobre urticaria proporcionaron orientaciones heterogéneas e insuficientes sobre la reducción del tratamiento de la UCE
Un 78 % de los participantes informó que existía una guía específica para el manejo de la urticaria por parte de una sociedad profesional nacional, pero no existían guías nacionales en España, Sudáfrica, Eslovenia, Omán, Qatar, Kuwait, Italia, Irán, Irlanda y Ecuador. Tres de cada cuatro (72 %) de estas guías no proporcionaron información detallada sobre cuándo y cómo debe discontinuar el tratamiento de la UCE una vez alcanzado el control de la enfermedad (Tabla 1). De manera específica, 82 %, 78 % y 86 % de las guías no ofrecen orientación detallada sobre cuándo y cómo reducir antihistamínicos, omalizumab y ciclosporina, de forma respectiva (Figura 2).
3.3 | Las guías emitidas por los ministerios de salud o instituciones de seguridad social son raras y la mayoría no proporciona orientaciones sobre la reducción del tratamiento de la UCE
Sólo 28.2 % de los participantes informó contar con una guía regulatoria emitida por el ministerio de salud y/o instituciones de seguridad social (Figura 2). Todos los participantes de Rusia, Dinamarca, Italia, Macedonia del Norte y Georgia respondieron de manera afirmativa a esta pregunta. De los participantes que reportaron tener una guía regulatoria, ~60 % indicaron que estas guías no contienen información detallada sobre cuándo y cómo se debe discontinuar el tratamiento de la UCE una vez alcanzado el control de la enfermedad. En particular, falta orientación sobre la reducción de antihistamínicos en 83 % de las guías, sobre omalizumab en 52 % y sobre ciclosporina en 86 % (Tabla 1).
3.4 | Manejo de omalizumab y ciclosporina por los UCAREs
Todos (99 %) los médicos evaluaron la respuesta de los pacientes al omalizumab después de al menos 6 meses de tratamiento, y tres de cada cuatro (76 %) la realizaron dentro de los primeros 3 meses. En pacientes con UCE controlada de manera completa (UCT = 16), más de 90 % de los médicos reportaron tomar decisiones de reducción del tratamiento dentro de los primeros 6 meses después de lograr un control completo y sostenido. En pacientes con UCE bien controlada (16 > UCT ≥12), 90 % de los médicos indicaron que continuaron el tratamiento con omalizumab, y sólo 5 % reportaron reducir el tratamiento en este momento (4 % no respondió a esta pregunta). En pacientes con UCE no controlada (UCT <12) tratados con omalizumab, 46 % y 39 % de los médicos cambiaron la terapia dentro de los 3 y 6 meses, de forma respectiva.
Entre todos los médicos, 70 % reportó aumentar la dosis de omalizumab por encima de 300 mg cada 4 semanas, mientras que 20 % informó que las regulaciones locales no permitieron aumentar la dosis. De aquellos que incrementaron la dosis de omalizumab, 78 % y 18 % prefirieron 600 y 1200 mg cada 4 semanas, de manera respectiva, como dosis máxima.
Los médicos de 4 de los 34 países (Sudáfrica, Irán, Canadá y Reino Unido) informaron que la duración inicial del tratamiento con omalizumab se encontró limitada a un máximo de 6 meses en sus países (según los médicos, este límite era sólo para evaluar el control de la enfermedad, y en caso de respuesta o recaída tras la discontinuación, tienen criterios de renovación) (Tabla 2).
Los pacientes tratados con ciclosporina se evaluaron por sus niveles de control de la enfermedad por 53 % y 92 % de los médicos dentro de los 1 y 3 meses, de manera respectiva. Ochenta y dos por ciento de los UCAREs respondió que la duración del tratamiento con ciclosporina no se encontró limitada a una duración máxima predefinida en su país.
3.5 1 Cómo reducen los UCAREs los pasos del tratamiento de la UCE
En pacientes con UCE controlada de forma completa (UCT = 16) bajo tratamiento con dosis altas de antihistamínicos, 90 % de los médicos iniciaron la reducción del tratamiento dentro de los 3 meses, y 97 % lo hizo de manera gradual en lugar de interrumpirlo de manera abrupta (Figura 3).
En pacientes con UCE controlada de forma completa bajo tratamiento estándar con omalizumab y antihistamínicos en dosis altas, casi todos los médicos (95 %) iniciaron la reducción del tratamiento con omalizumab dentro de los primeros 6 meses de control sostenido completo (mediana de 3 meses [IQR: 1–3 meses]). La mayoría de los médicos (54 %) prefirieron reducir los antihistamínicos, mientras que otros (43 %) optaron por reducir el omalizumab.
En pacientes con UCE controlada de forma completa con ciclosporina y antihistamínicos en dosis altas, 42 %, 23 % y 3 % de los médicos reportó discontinuar la ciclosporina después de 6, 12 y 24 meses de tratamiento, de manera respectiva, mientras que un tercio (32 %) reportó no tener un límite estricto y tratar a los pacientes el tiempo necesario.
La mayoría de los médicos (72 %) optó por reducir primero la ciclosporina antes que los antihistamínicos, y 89 % optaron por una reducción gradual. En caso de recaída tras la discontinuación de todas las terapias, 79 % respondió que reiniciaron los antihistamínicos antes que el omalizumab.
4 | DISCUSIÓN
Este estudio, con participación a nivel mundial, demostró una necesidad global de recomendaciones sobre la reducción gradual del tratamiento en la Urticaria Crónica Espontánea (UCE), ya que las guías actuales, tanto internacionales como nacionales, proveen una orientación insuficiente. Los hallazgos abordan la necesidad y proponen un algoritmo de reducción gradual del tratamiento en la UCE, que refleja la experiencia de los expertos en urticaria de UCAREs. Estrategias efectivas para la reducción gradual pueden ayudar a evitar intentos fallidos de suspensión, optimizar el uso de fármacos y mejorar el tratamiento en general.
La Guía Internacional de Urticaria proporciona un algoritmo de escalada para lograr un control completo de la enfermedad, pero no incluye un algoritmo de reducción gradual. De hecho, los resultados demuestran que existe muy poca orientación y asesoramiento sobre cómo reducir el tratamiento en pacientes con UCE una vez que se logra un control completo de la enfermedad. No todos los médicos cuentan con guías nacionales sobre el manejo de la urticaria, y menos de un tercio de los que las tienen disponen de guías nacionales reguladoras. Cuando estas guías existen, casi nunca ofrecen una orientación sobre cuándo y cómo reducir las terapias recomendadas, ya sea tratamiento con antihistamínicos, omalizumab o ciclosporina. Esto debe cambiar, y se establece un llamado al panel de expertos internacionales en urticaria para considerar incluir una orientación sobre la reducción gradual del tratamiento en la próxima actualización y revisión de la guía.
El omalizumab es el primero y el único anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de la UCE. En la UCE, el omalizumab demostró una buena eficacia y seguridad a largo plazo. Más de 80 % de los participantes indicaron que no existen limitaciones para la duración del tratamiento con omalizumab en sus países, lo que sugiere que las decisiones de reducción gradual se basan de forma principal en la evaluación del control de la enfermedad logrado con el tratamiento. Casi todos los participantes indicaron que se evaluó el estado del control de los pacientes dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con omalizumab, y 95 % tomó la decisión de reducir de manera gradual dentro de los 6 meses desde el primer estado de control completo. Esto indica que, una vez que los pacientes obtienen un control completo, los médicos son proactivos en reducir o discontinuar la terapia con omalizumab para minimizar la carga del tratamiento y los costos, y mantener al mismo tiempo el control a largo plazo de los síntomas.
La UCE controlada de manera completa se define por la ausencia de cualquier signo y síntoma de la enfermedad mientras el paciente está bajo tratamiento, y estudios previos recomiendan intentar la reducción gradual sólo en pacientes con enfermedad controlada de manera completa (UCT = 16). En el caso de una enfermedad bien controlada (UCT ≥12), la guía internacional de urticaria recomienda continuar y optimizar el tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, un tercio de los médicos (35 %) informó que reduce el tratamiento con omalizumab en pacientes que no logran un control completo. Las razones no son claras y se necesita investigarlas. El control completo de la enfermedad se relaciona de manera fuerte con una mejor calidad del sueño y de vida, así como con un menor impacto en las actividades diarias y el trabajo. El tratamiento con omalizumab sólo debe reducirse en pacientes con control completo para evaluar si ocurre una remisión espontánea.
La ciclosporina es la opción de tratamiento de tercera línea recomendada para pacientes con urticaria grave refractaria a antihistamínicos y omalizumab. Es efectiva a dosis bajas o moderadas (3-5 mg/kg) y resulta en una respuesta clínica rápida, por lo general dentro de unos pocos días. El riesgo potencial de eventos adversos significativos, incluidos hipertensión e insuficiencia renal, requiere un monitoreo cuidadoso y de manera general limita su uso más allá de unos pocos meses, aunque existen algunos informes de uso a largo plazo. Por lo tanto, es sorprendente que más de 80 % de las guías nacionales o regulatorias no cuentan con información sobre cómo y cuándo reducir el tratamiento con ciclosporina. En comparación con el omalizumab, los UCAREs evalúan el estado de control de los pacientes tratados con ciclosporina de manera más temprana, en general dentro de los primeros 3 meses, de manera probable debido a preocupaciones sobre los efectos secundarios o la falta de familiaridad con la prescripción segura de este fármaco.
¿Cómo reducir y discontinuar los diferentes pasos del tratamiento en la UCE? ¿Reducción gradual o discontinuación abrupta? Hasta el momento, no existen ensayos comparativos entre estos enfoques de reducción gradual. Las decisiones se deben basar en factores individuales, las necesidades del paciente y las regulaciones locales. En pacientes con una respuesta completa a la terapia con antihistamínicos en dosis altas durante 3 meses, casi todos los UCAREs prefieren una reducción gradual de la dosis de antihistamínicos. Informes previos de expertos ofrecen apoyo y proponen reducir la dosis diaria en una tableta cada mes, con monitoreo regular de signos y síntomas. El omalizumab es un tratamiento adicional a los antihistamínicos, y ambos tratamientos se deben utilizar de manera adyacente durante la fase de escalada. Aunque los antihistamínicos son el pilar del tratamiento de la UCE, se demostró que los pacientes con una respuesta completa al omalizumab tienden a discontinuar su ingesta de antihistamínicos sin perder el control completo. Además, los antihistamínicos demostraron ser efectivos para el tratamiento de los síntomas intermitentes en pacientes con urticaria bien controlada bajo tratamiento con omalizumab.
Al discontinuar el omalizumab, los UCAREs optaron por prolongar el intervalo entre dosis sobre la reducción de la dosis para la dosis estándar, y eligieron la reducción de la dosis sobre la prolongación del intervalo para dosis superiores a la estándar. La prolongación del intervalo es una recomendación efectiva fuera de etiqueta, donde el retratamiento de pacientes que presentan recaídas ayuda a encontrar el mejor intervalo individual de inyección.
Al discontinuar la ciclosporina, los UCAREs optaron por una reducción gradual de la dosis de ciclosporina en lugar de la de los antihistamínicos. De manera interesante, al reducir el tratamiento con omalizumab en dosis estándar y antihistamínicos en dosis altas, la mayoría (54 %) de los médicos prefiere reducir primero la dosis de antihistamínicos, mientras que al reducir el tratamiento con ciclosporina y antihistamínicos en dosis altas, sólo 17 % opta por reducir primero la dosis de antihistamínicos. Esto puede corresponder a los esfuerzos por acortar la exposición a la ciclosporina tanto como sea posible y discontinuar de manera rápida debido a las preocupaciones sobre su perfil de efectos secundarios.
Si la enfermedad recae después de la discontinuación del tratamiento, de forma aproximada 80 % de los médicos de UCARE inicia el tratamiento primero con antihistamínicos. Un consenso reciente de un panel de expertos recomendó definir la remisión como la ausencia de signos y síntomas de UCE durante 6 meses sin tratamiento. La reaparición de los síntomas en menos de 6 meses debe considerarse como una recaída, mientras que es razonable definir el inicio de la urticaria después de más de 6 meses, en especial después de 1 año, como un nuevo episodio de urticaria. En caso de recaída después de la discontinuación del tratamiento, estudios previos aconsejan el tratamiento con el mismo fármaco.
El estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, es un estudio basado en cuestionarios. Aunque los resultados obtenidos se basaron en las respuestas de expertos, se necesita evidencia obtenida de estudios prospectivos. En segundo lugar, en algunos países, las regulaciones de seguridad social pueden diferir entre diferentes estados/regiones, y los resultados pueden no reflejar las regulaciones de todo el país. Este estudio muestra las preferencias de los expertos para la reducción gradual basadas en su experiencia. Se sugiere una reducción gradual del tratamiento en la UCE con una vigilancia precisa de los síntomas, pero no se puede recomendar el mejor protocolo para prevenir recaídas y mantener el bienestar de los pacientes con los datos disponibles de este estudio.
En general, los resultados del estudio SDown-CSU contribuyen a la comprensión de los enfoques de reducción gradual del tratamiento en la UCE. Los hallazgos destacan la importancia de un manejo individualizado de los pacientes, la evaluación regular del estado de control y la toma de decisiones oportunas para reducir el tratamiento basada en el control de la enfermedad, con el fin de evitar la carga y los costos del tratamiento prolongado. Los resultados de este estudio deberán ayudar a guiar a los clínicos en el manejo de la UCE y contribuir a futuras actualizaciones de las Guías Internacionales de Urticaria.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. C. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. Evaristo Noe Lemus Reyner Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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