INTRODUCCIÓN
La urticaria crónica espontánea (UCE) se define por la recurrencia de ronchas con picazón, angioedema o ambos durante más de 6 semanas. La urticaria crónica espontánea afecta de forma aproximada a 1% de la población mundial; dura más de 1 año en la mayoría de los pacientes; y perjudica de manera considerable la calidad de vida (QoL) de los pacientes, con impacto en el sueño, la salud mental, el rendimiento en el trabajo o escuela y funcionamiento sexual. El tratamiento de la UCE tiene como objetivo prevenir los signos y síntomas de la enfermedad hasta que se produzca la remisión espontánea. La enfermedad aún no se puede curar debido a que la comprensión de la fisiopatología subyacente es incompleta. La urticaria crónica espontánea es una enfermedad impulsada por las células cebadas. La activación de las células cebadas de la piel conduce a la liberación de mediadores proinflamatorios, incluida la histamina.
Dos caminos principales de activación de células cebadas se identifican en UCE. En la urticaria crónica espontánea autoalérgica (UCEaa; también llamada urticaria crónica espontánea autoinmune tipo I), los autoanticuerpos de inmunoglobulina E (IgE), por ejemplo, contra la peroxidasa tiroidea (TPO) o la interleucina 24 (IL-24) activan las células cebadas de la piel al encuentro con el autoantígeno. En la UCE autoinmune (UCEai; también llamada UCEai tipo IIb), las células cebadas de la piel se activan por autoanticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) dirigidos a la IgE o su receptor de alta afinidad para la región Fc de la IgE (FcεRI).Se descubrió que los pacientes con UCEaa y UCEai muestran características clínicas y respuesta al tratamiento distintas. Se demostró que los pacientes con UCEaa tienen una respuesta buena y rápida al tratamiento con omalizumab. Por el contrario, se informó que los pacientes con UCEai tienen tasas altas de enfermedades autoinmunes concomitantes y resistencia al tratamiento con antihistamínicos y omalizumab. Sin embargo, muy pocos estudios evaluaron a los pacientes con UCE en busca de UCEaa, y hasta ahora sólo 1 estudio caracterizó la prevalencia y las características clínicas de la UCEai. Hasta el momento, ningún estudio evaluó las tasas y características de la UCEaa y la UCEai en la misma población de pacientes.
¿Por qué se sabe tan poco sobre la UCEaa y la UCEai? Los ensayos de UCE autoalérgica para la detección de autoanticuerpos IgE no están disponibles de forma fácil y sólo se establecieron en muy pocos centros; además, estos ensayos difieren entre centros y carecen de estandarización. La UCE autoinmune se define de forma actual por la triple positividad de la prueba cutánea de suero autólogo (PCSA), una prueba de basófilos (es decir, la prueba de activación de basófilos [BAT] o el ensayo de liberación de histamina de basófilos) y un inmunoensayo IgG-anti-FcεRI/IgE. Estos ensayos están disponibles, pero requieren mucho tiempo y recursos adecuados de laboratorio. Debido a esto, muchas preguntas sobre la UCEaa y la UCEai siguen sin respuesta, la más importante: ¿Cuántos pacientes con UCE tienen UCEaa, UCEai o ambas? ¿Son los pacientes con UCEaa diferentes de los pacientes con UCEai? para abordar estas preguntas, se evaluaron a más de 100 pacientes bien caracterizados con UCE en busca de marcadores de UCEaa (es decir, IgE anti-TPO e IgE anti-IL-24) y UCEai (es decir, PCSA, BAT e Inmunoensayo IgG anti-FcεRI/IgE).
Materiales y métodos
Población de estudio
En este análisis retrospectivo, se incluyeron a 111 pacientes con UCE que se presentaron en la clínica ambulatoria del Centro de Referencia y Excelencia de Urticaria (CREU) en Charité—Medicina Universitaria en Berlín y se acordó que el material sanguíneo excedente podría usarse con fines de investigación. El estudio con participantes se revisó y aprobó por el Comité de Ética de Charité—Medicina Universitaria en Berlín (EA1/292/14). La urticaria crónica espontánea se diagnosticó y evaluó de acuerdo con las guías para la urticaria de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica/Red Europea Global de Alergia y Asma/EuroGuiDerm/Asociación de Asia Pacífico de Alergia, Asma e Inmunología Clínica (EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI). Después de la medición de rutina, las muestras de suero sobrantes se almacenaron a -80 ºC hasta que se realizaron los experimentos. Se aconsejó a los pacientes que no tomaran esteroides sistémicos ni antihistamínicos H1 en las últimas 2 semanas y 3 días, de manera respectiva, antes de la toma de muestra.
Detección de autoanticuerpos IgE e IgG
IgE anti-TPO. Los niveles séricos de IgE anti-TPO libre se midieron como se describió antes. De forma breve, las placas recubiertas con anti-IgE se incubaron primero con suero diluido y luego con 1 mg/mL de TPO humana biotinilada (in.vent Diagnostica GmbH, Hennigsdorf, Alemania), seguido de estreptavidina-HRP (ThermoFisher) y ECL (GE Healthcare). Para las mediciones de IgE anti-TPO de los complejos con TPO, se bloquearon placas prerrecubiertas con 2 mg/ml de anti-IgE (BioLegend, MHE-18) con suero bovino fetal a 1 % en solución salina tamponada con Tris (TBS). Luego, las placas se incubaron con suero diluido en TBS durante la noche a 4 °C, seguido de 0.1 mg/ml de anticuerpo anti-TPO humano biotinilado (Novus Biologicals, NBP1-50813B), estreptavidina-HRP (ThermoFisher) y ECL (GE Healthcare). Entre cada paso, se realizó un lavado intensivo con TBS que contenía Tween 20 a 0.05%. Se usó IgE anti-TPO humana quimérica purificada del sobrenadante de células de hibridoma SP1.4-IgE para la curva estándar y el control positivo.
Los puntos de corte para la IgE anti-TPO libre y en complejo con TPO y se determinaron mediante el percentil de 95 % de los niveles respectivos en sueros de 47 controles sanos. Se utilizaron los valores medios de todos los pacientes y controles sanos con cada sujeto analizado en 4 pocillos independientes con resultados similares. Los pacientes con niveles superiores al límite de IgE libre anti-TPO, IgE anti-TPO complejo con TPO, o ambos, se clasificaron como IgE anti-TPO positivos.
IgE-anti-IL-24. Tanto la IgE anti-IL-24 libre como el complejo se midieron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Se recubrieron 2 placas de ELISA con TBS durante la noche a 4 °C con anti-IgE (BioLegend, MHE-18) a 2 mg/ml. Después de bloquear con suero bovino fetal a 1 % en TBS, ambas placas se incubaron con el mismo suero diluido en TBS durante la noche a 4 °C. Los niveles de IgE anti-IL-24 libre más el complejo y los niveles del complejo IgE anti-IL-24 con IL-24 se evaluaron con 0.1 mg/ml de anticuerpo anti-IL-24 biotinilado (R&D Systems, BAF1965 ), después de agregar o no agregar 0.5 mg/mL de IL-24 humana recombinante (Miltenyi Biotec, 130-105-777), de manera respectiva. Para la detección se utilizaron estreptavidina-HRP (ThermoFisher) y ECL (GE Healthcare). Se usó IgE humana quimérica anti-TPO purificada del sobrenadante de células de hibridoma SP1.4-IgE para una curva estándar.
Los puntos de corte para IL-24-IgE-anti-IL-24 libre y en complejo se determinaron mediante el percentil 95 % de los niveles respectivos en sueros de 47 controles sanos. Se utilizaron los valores medios de todos los pacientes y controles sanos con cada sujeto analizado en 4 pocillos independientes con resultados similares. Los pacientes con niveles superiores al límite de IgE-anti-IL-24 libre, IL-24-IgE-anti-IL-24 en complejo, o ambas, se clasificaron como positivos para IgE-anti-IL-24.
IgG-anti-FcεRI/IgE. Los autoanticuerpos de inmunoglobulina G contra FcεRI o IgE se detectaron mediante ELISA. Un mg/mL de FcεRI recombinante (ACROBiosystems, FCA-H5228) o IgE (Merck Millipore, 401152) se recubrieron sobre placas con solución salina tamponada con fosfato (PBS) a 4°C durante la noche, de forma respectiva. Las placas se bloquearon con diluyente de ensayo (NaCl 0.5 M, Triton al 0.01 %, Tween 20 al 0.05 % y tampón de bloqueo libre de proteínas al 10 % [LI-COR Biosciences, 927-90001] en PBS) durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se incubaron muestras de suero (1:100 en diluyente de ensayo) durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de anticuerpo IgG antihumano conjugado con HRP (Jackson ImmunoResearch, 109-035-098) diluido en tampón de lavado y detección mediante ECL (GE Healthcare ). Entre cada paso, se realizó un lavado intensivo con NaCl 0.5 M, Triton 0.01% y Tween 20 0.05% en PBS (tampón de lavado). Se usó IgG-anti-FcεRI o IgE recombinante (Miltenyi Biotec) para una curva estándar y un control positivo.
Los puntos de corte para IgG-anti-FcεRI/IgE se determinaron mediante el percentil 95 % de los niveles respectivos en sueros de 24 controles sanos. Se utilizaron los valores medios de todos los pacientes y controles sanos y cada sujeto se analizó mediante pocillos duplicados con resultados similares. Los pacientes con niveles superiores al límite de IgG-anti-FcεRI, IgG-anti-IgE o ambos se clasificaron como positivos para IgG-anti-FcεRI/IgE.
Prueba cutánea con suero autólogo. La PCSA se realizó como se describió antes. Las ronchas resultantes se evaluaron después de 15 y 30 minutos y se clasificó la positividad de PCSA si la roncha tenía un diámetro de 1.5 mm mayor que el inducido por la solución salina.
Prueba de activación de basófilos
La BAT pasiva se realizó como se describió antes. De forma breve, se incubó sangre completa heparinizada extraída del mismo donante sano con suero diluido del paciente, después de lavar y centrifugar, las células se tiñeron con CD3, CD193, CD63 y CD203c, seguido de lisis de glóbulos rojos, citometría de flujo y análisis por FlowJo (FlowJo LLC). El CD63 y el CD203c sirvieron como marcadores de activación de basófilos. Los valores de BAT se presentaron como (basófilos positivos para CD63 y CD203c)/(basófilos totales). Se utilizaron IgE antihumana (SouthernBiotech) y PBS como control positivo y control negativo, de forma respectiva. El punto de corte para la BAT se determinó mediante el percentil 95 % de los valores de BAT inducidos por 51 sueros de control sanos. Los pacientes con valores de BAT superiores al límite se clasificaron como positivos para la BAT.
Definición de UCEaa, no UCEaa, UCEai, no UCEai, UCEaa + UCEai, UCEaa - UCEai, no UCEaa/UCEai
La UCE autoalérgica (UCEaa) se definió como UCE con niveles positivos de IgE-anti-TPO, IgE-anti-IL-24 libre o en complejo, o ambas, según lo evaluado mediante ELISA dirigido al sitio. No UCEaa se definió como pacientes con UCE que no tenían UCEaa. La UCE autoinmune (UCEai) se definió como UCE con una PCSA positiva, una BAT positiva, junto con un resultado positivo de IgG-anti-FcεRI y/o IgE ELISA. No UCEai se definió como pacientes con UCE que tuvieron ninguna o 1 o 2 pero no las 3 pruebas positivas para el diagnóstico de UCEai. La UCEaa + UCEai se definió como UCE con UCEaa y UCEai. La UCEaa - UCEai se definió como UCE con UCEaa pero no UCEai. No UCEaa/UCEai se definió como pacientes con UCE que no tenían UCEaa ni UCEai.
Mediciones de laboratorio de rutina
Las mediciones de rutina incluyeron hemograma completo, niveles séricos de IgE total (Phadia ImmunoCAP), autoanticuerpos TPO IgG (IgG-anti-TPO), complejos inmunes circulantes (CIC), proteína C reactiva (PCR) y anticuerpos antinucleares (ANA).
Medición de la actividad de la enfermedad de urticaria y la calidad de vida
La actividad de la enfermedad de urticaria se midió mediante la puntuación de actividad de urticaria de 7 días (UAS7). La prueba de control de urticaria se utilizó para medir el control de la enfermedad durante las últimas 4 semanas en términos de signos y síntomas, deterioro de la calidad de vida, eficacia del tratamiento y control general de la enfermedad. Se utilizó el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) para medir el impacto de la UCE en la calidad de vida del paciente, se utilizaron los descriptores de banda de puntuación validados de la siguiente manera: 0 a 1, sin efecto; 2 a 5, efecto pequeño; 6 a 10, efecto moderado; 11 a 20 efecto muy grande; y de 21 a 30, efecto de forma extrema grande.
Estadísticas
El análisis estadístico se realizó con IBM SPSS (versión 27). Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para comprobar la distribución normal. Se utilizaron la mediana y el rango intercuartílico, y la media y la DE para los datos distribuidos de manera normal y anormal, de forma respectiva. Para la comparación de variables continuas se utilizó la prueba de Mann-Whitney o la prueba t de Student al comparar 2 grupos. Para evaluar las variables binarias se utilizó la prueba χ² de Pearson o la prueba exacta de Fisher. La significación estadística fue indicada por una P de 0.05 o menos. Se generó un diagrama de Euler proporcional al área.
RESULTADOS
Menos de 10% de los pacientes con UCE tienen UCEai, pero muchos presentan características autoinmunes
De los 111 pacientes, 9 (8 %) tuvieron UCEai, es decir, son positivos de forma triple para PCSA, BAT e IgG-anti-FcεRI y/o IgE. Más de la mitad de los pacientes (65; 59 %) exhibieron 1 de estas características de UCEai (45; 41 %), y 1 de cada 5 tenía 2 (20; 18%). De forma específica, 41 (37 %), 24 (22 %) y 47 pacientes (42 %), de forma respectiva, fueron positivos para PCSA, positivos para BAT y positivos para IgG-anti-FcεRI (28; 25%), IgG-anti-IgE (38; 34 %), o ambas (19; 17 %). Un tercio de los pacientes (37; 33 %) no tenía ninguno de los 3 marcadores definitorios de UCEai.
Más de la mitad de los pacientes con UCE tienen UCEaa
Más de la mitad de los 111 pacientes con UCE (64; 58 %) tenían UCEaa, es decir, tenían autoanticuerpos IgE contra TPO y/o IL-24. De forma específica, 41 % de los pacientes eran positivos para IgE-anti-TPO (45), 31 % eran positivos para IgE-anti-IL-24 (34) y 14 % de los pacientes tenían niveles positivos de autoanticuerpos IgE tanto contra TPO como contra IL-24 (15).
La mayoría de los pacientes con UCEai también tienen UCEaa pero no viceversa
Ocho de 9 pacientes (89 %) con UCEai también tenían UCEaa. Viceversa, sólo 13 % (8 de 64) de los pacientes con UCEaa tenían UCEai. En general, 9 (8 %), 64 (58 %), 8 (7 %) y 46 (41 %) pacientes tenían UCEai, UCEaa, ambas y ninguna, de forma respectiva (Figura 1).
Los pacientes con UCEai son diferentes de aquellos sin UCEai
Los pacientes con UCEai (9), es decir, aquellos que cumplían los 3 criterios para UCEai, en comparación con los que no los cumplían (Tabla I), eran todos mujeres, tenían un deterioro de la calidad de vida mayor de forma significativa (DCV, P < .05) y una tendencia hacia mayor actividad de la enfermedad (UAS7; P = .067). Casi todos los pacientes tenían ANA detectables (89 %) en comparación con sólo 29 % de los no UCEai y eran con más frecuencia positivos para IgG-anti-TPO (≥34 kU/L; 44 % vs 19 %) con niveles aumentados de forma significativa (P < 0.05). También tenían recuentos de eosinófilos y basófilos más bajos de forma significativa (ambos P < .05) y los niveles de IgE total fueron más bajos de forma numérica (P = 0.186) que aquellos sin UCEai. Se detectó una positividad de IgE-anti-TPO/IL-24 en casi todos los pacientes con UCEai (89 % frente a 55 %; P = 0.076). Los 8 pacientes con UCEaa y UCEai mostraron niveles positivos de IgE-anti-TPO; además, la mitad de ellos fueron positivos para IgE-anti-IL-24 (Cuadro II).
Los pacientes con UCEaa son diferentes de aquellos sin UCEaa
Los pacientes con características detectables de UCEaa eran, en mediana, 8 años más jóvenes (38 años frente a 46 años; P = .322) que aquellos sin ellas; la edad de inicio de la enfermedad también fue menor (Cuadro III). Esta cohorte de pacientes tenía niveles séricos más altos de forma ligera pero significativa de CIC (P < .05) e IgG-anti-TPO (P < .05). También tenían niveles de IgE total (P <.05) y recuento de leucocitos (P <.05) más bajos que los pacientes sin UCEaa. Las tasas de IgE total baja (<40 kU/L) e IgG-anti-TPO alta (≥34 kU/L) también fueron mayores en el grupo con UCEaa que en el grupo sin UCEaa (es decir, 64 % frente a 45 %; P < .05 y 28 % frente a 11 %; P < .05, de forma respectiva). Los experimentos de la prueba de activación de basófilos mostraron que el suero de pacientes con UCEaa también puede inducir una mayor activación de CD63 y CD203c en basófilos de un donante sano, en comparación con el suero de pacientes sin UCEaa, con importancia para el aumento de la expresión de CD203c (P < .05).
Los pacientes con UCEaa y UCEai se afectan de forma más grave que aquellos con solo UCEaa
Para determinar el impacto de la UCE coexistente en pacientes con UCEaa, se compararon pacientes con UCEaa independientes (56) con pacientes UCEaa que también tenían UCEai (8; Tabla E1; disponible en el repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Estos últimos eran todos mujeres y mostraron un deterioro de la calidad de vida mayor de forma notable (DCV; p = .05), así como una actividad de la enfermedad mayor de forma numérica (UAS7; P = .134). Los pacientes con UCEaa y UCEai tuvieron con mayor frecuencia ANA positivos (88 % frente a 27 %; P < .05) y una tendencia hacia recuentos más bajos de eosinófilos y basófilos en sangre (P = .073 y .068, de forma respectiva). Las tasas de IgE total baja (<40 kU/L) e IgG-anti-TPO alta (>34 kU/L) también fueron más altas de forma numérica en pacientes con UCEaa con UCEai que en aquellos sin (es decir, 75 % frente a 63 %; P = 0.7 y 38 % frente a 27 %; P = .676, de forma respectiva). De manera interesante, el grupo de pacientes con UCEaa + UCEai presentó una mayor positividad de IgE-anti-TPO que los pacientes independientes con UCEaa (P = .093).
Pacientes con UCE que no tienen UCEaa ni UCEai
Cuarenta y seis de 111 pacientes con UCE (41 %) no tenían UCEaa ni UCEai (no UCEaa / UCEai), y 18 pacientes (16%) fueron negativos para IgE-anti-TPO, IgE-anti-IL-24 y los 3 marcadores que definen UCEai (Tabla II). Estos 2 grupos de pacientes tuvieron tasas más bajas de género femenino, duración más corta de la enfermedad, menor actividad de la enfermedad (UAS7) y menos deterioro de la calidad de vida (DLQI) que los pacientes con UCEaa y/o UCEai. También tenían niveles más altos de IgE total; recuentos más altos de leucocitos, eosinófilos y basófilos; y niveles más bajos de IgG-anti-TPO, PCR y CIC.
DISCUSIÓN
Este estudio es el primero en caracterizar UCEaa y UCEai, así como su coexistencia y características en una cohorte más grande de pacientes. Lo más importante es que los resultados demuestran que la mayoría de los pacientes con UCE tienen UCEaa, UCEai o ambas; que la mayoría de los pacientes con UCEai también tienen UCEaa; y que los diferentes subgrupos de UCE se relacionan con diferencias en las características clínicas y de laboratorio. Para identificar a los pacientes con UCEaa, se utilizaron ensayos para IgE-anti-TPO e IgE-anti-IL-24, 2 autoanticuerpos IgE comunes en la UCE. En estudios anteriores, la tasa de pacientes con UCE con IgE-anti-TPO osciló entre 8 % y 54 % en comparación con 41 % en el presente estudio. La IgE-anti-IL-24 sólo se evaluó en 1 estudio previo, en el que la tasa fue de 80 %, frente a 31 % en este estudio. Las razones probables de estas diferencias incluyen el uso de diferentes métodos ELISA, diferentes estándares y el agotamiento previo de la IgG. Existe una gran necesidad insatisfecha de estandarizar los ensayos de autoanticuerpos IgE y ponerlos a disposición de la práctica clínica habitual. Es de destacar que se describieron varios autoanticuerpos IgE adicionales en la UCE, incluidos la IgE antifactor tisular, la tiroglobulina, el ADNds, la peroxidasa de eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos. Todos los pacientes con UCE deben evaluarse para detectar IgE-anti-TPO, IgE-anti-IL-24 y autoanticuerpos IgE adicionales en estudios futuros, lo que puede resultar en tasas más altas de UCEaa que las encontradas en este estudio.
Éste es sólo el segundo estudio que evalúa la prevalencia de UCEai, basado en el uso de ensayos para los 3 criterios que lo definen. En el único otro estudio que hizo esto, el estudio PURIST de 2019, la tasa de UCEai fue la misma que en este estudio, 8 %. La UCEai parcial fue menos común en este estudio en comparación con el estudio PURIST (es decir, 59 % [65 de 111] frente a 80 % [145 de 182], lo que se explica por el hecho de que la población de pacientes PURIST, pero no ésta, se enriqueció de forma intencional para la positividad de la PCSA. Uno de los hallazgos más importantes de este estudio es que la mayoría de los pacientes con UCEai también tenían UCEaa, pero no al revés. En la actualidad, no se puede explicar este hallazgo ni el mecanismo patogénico subyacente. Puede ser que los pacientes con UCEaa, con el tiempo, desarrollen autoanticuerpos IgG-anti-FcεRI o IgG-anti-IgE y una PCSA y BAT positivas (es decir, que la UCEaa sea un factor de riesgo para desarrollar UCEai también viceversa). La edad más joven de los pacientes y la edad de inicio de la enfermedad en el grupo independiente de UCEaa (UCEaa y UCEai) también respaldan esto (Tabla E1). Se necesitan más estudios longitudinales para evaluar esta posibilidad y los mecanismos subyacentes y las implicaciones clínicas.
Antes de este estudio, se sabía poco sobre las características de la UCEaa. Tres estudios previos demostraron que los pacientes con UCEaa con IgE-anti-TPO tienen más probabilidades de tener IgG-anti-TPO elevada. Éste también es el caso de los pacientes de este artículo con UCEaa. Es de destacar que la presencia de IgE-anti-IL-24 pero no de IgE-anti-TPO no se relacionó con tasas más altas de IgG-anti-TPO (datos no mostrados), por lo que un nivel elevado de IgG-anti-TPO puede ser una característica única de pacientes con UCEaa con IgE-anti-TPO. En la cohorte de UCE, los niveles totales de IgE fueron en general bastante bajos (Tabla II; mediana 28.4 kU/l). Una razón podría ser que la IgE total baja se asocia con una mala respuesta al omalizumab, lo que podría ser una de las razones por las que un paciente con UCE se remitió al centro terciario especializado. En cuanto a los niveles de IgE total en pacientes con UCEaa, 3 estudios previos informaron niveles aumentados, mientras que 2 estudios encontraron que no eran diferentes. En este estudio, los pacientes con UCEaa tenían niveles reducidos de forma significativa de IgE total. Las razones de esto no están claras de forma actual. Pueden incluir diferencias en las poblaciones de pacientes, la definición de UCEaa y los ensayos utilizados para la evaluación de la IgE autorreactiva. Los 5 estudios previos sobre los niveles de IgE total en UCEaa se realizaron en pacientes que dieron positivo en IgE para sólo 1 autoalérgeno (es decir, TPO [en 4 estudios] o ADNds [en 1 estudio]). Por el contrario, a los pacientes de este estudio se les evaluó la reactividad de IgE a 2 autoalérgenos. Es posible que los pacientes tuvieran niveles altos de IgE autorreactiva y proporciones altas de IgE autorreactiva versus IgE contra alérgenos ambientales. El método de detección de IgE total (es decir, Phadia ImmunoCAP) puede tener limitaciones para capturar IgE autorreactiva debido a sus diferentes propiedades biofísicas (IgE lipófila o trímero de IgE resistente a la disociación) en comparación con el anticuerpo de captura de IgE que se utilizó para la detección de auto-IgE, MHE-18. En un estudio anterior, se encontró que la mayor parte de la IgE total en pacientes con UCE era IgE autorreactiva. La detección de IgE total con ImmunoCAP, en pacientes con tasas altas de IgE autorreactiva, podría subestimar estas IgE autorreactivas y dar como resultado niveles más bajos de IgE total. Un estudio describió respuestas buenas y rápidas al tratamiento con omalizumab en pacientes con UCEaa con IgE anti-TPO, pero se excluyeron los pacientes con niveles de IgE total inferiores a 30 kU/l.
Aunque la UCEai se distinguió por sus características sólo en un estudio previo (el estudio PURIST), muchos otros estudios identificaron características clínicas y de laboratorio relacionadas con uno de los marcadores de UCEai; este estudio confirma que la UCEai conlleva una gran carga para los pacientes, otros autoanticuerpos (IgG-anti-TPO y ANA) y marcadores de actividad alta de la enfermedad (basopenia, eosinopenia, PCR). De manera interesante, el perfil de los pacientes con UCEaa y UCEai concomitante es más similar al de UCEai que UCEaa, lo que sugiere que la autoinmunidad, más que la autoalergia, es el principal factor patogénico en pacientes con ambos y podría mostrar un inicio más lento del beneficio y tasas más bajas de respuesta completa a omalizumab que en pacientes con UCEaa independiente.
Cuatro de 10 pacientes con UCE no tenían UCEaa ni UCEai, y 16 % de los pacientes dieron negativo para todos los marcadores de UCEaa y UCEai evaluados. Puede ser que algunos de estos pacientes tengan IgE contra autoalérgenos distintos de TPO o IL-24 o autoanticuerpos contra FcεRI o IgE distintos de IgG, como IgM o IgA. De forma alternativa, estos pacientes pueden tener UCE que no está impulsada de forma principal por autoanticuerpos, sino por otras señales de activación de células cebadas, como ligandos del receptor X2 acoplado a proteína G y otras sustancias no identificadas de peso molecular bajo. Sin embargo, se necesitan más estudios que utilicen combinaciones de más marcadores de UCEaa y UCEai para analizar la contribución de las señales individuales a la patogénesis de la enfermedad.
Este estudio tiene muchas fortalezas, como se describió antes, pero también limitaciones. En primer lugar, la cohorte de pacientes, como se mencionó antes, quizá se preseleccionó como más grave y resistente al tratamiento para calificar para la derivación a un centro especializado terciario. Es importante destacar que, en el presente estudio, la UCEaa se definió por la presencia de uno o ambos de los dos autoanticuerpos IgE, IgE-anti-TPO e IgE-anti-IL-24, lo que puede subestimar la verdadera tasa de UCEaa. Además, se incluyó el requisito de pruebas funcionales positivas para UCEai, mientras que la UCEaa sólo se definió por la aparición de auto-IgE. Hasta la fecha, no está claro qué tan correcto estos marcadores seleccionados definen UCEai o UCEaa. Además, sólo se evaluó a los pacientes en un único momento y, por lo tanto, no se sabe qué tan estables son la UCEaa y la UCEai durante el curso de la enfermedad. Al final, no se estudió cómo la UCEaa y la UCEai se vinculan con las respuestas al tratamiento; esto debería hacerse en estudios prospectivos.
En conjunto, los hallazgos tienen numerosas implicaciones importantes. Los autoanticuerpos IgG o IgE son responsables de la UCE en la mayoría de los pacientes; en algunos, son ambos, siendo dominantes los autoanticuerpos IgG. Es útil saber esto para comunicarse con los pacientes, para brindarles un concepto que explique su enfermedad. Comprender la prevalencia y la relevancia de los mecanismos autoinmunes y autoalérgicos de activación de las células cebadas en la UCE también puede mejorar el manejo de la UCE y el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos. Es importante destacar que los hallazgos deberían impulsar más investigaciones que tengan como objetivo caracterizar la prevalencia, el curso y las respuestas al tratamiento de UCEaa y UCEai.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor
Dra. Claudia Anai Estavillo Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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