Los autores demostraron de forma reciente que el índice de masa corporal (IMC) se correlaciona con una mayor expresión de componentes de la familia de receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR), el inflamasoma 3 que contiene el dominio de pirina (NLRP), que es un complejo proteico multimérico que desempeña un papel crítico en la transmisión inmune innata de señales. De manera crítica, los autores y otros demostraron que el aumento de las respuestas del inflamasoma NLRP3 desempeña un papel importante en el asma grave, neutrofílica, insensible a los esteroides. Por lo tanto, el aumento del IMC y las respuestas del inflamasoma NLRP3 pueden provocar una inflamación enriquecida con neutrófilos en el esputo, así́ como una insensibilidad a los esteroides en la enfermedad asociada a la obesidad. También se demostró que la obesidad se asocia con un aumento de las respuestas inmunitarias tipo 2 (T2) y la inflamación eosinofílica en el tejido de las vías respiratorias. Es probable que estos hallazgos dispares reflejen la naturaleza compleja de las asociaciones entre la obesidad en el asma de adultos versus el asma de inicio temprano, y el asma atópica versus el asma no atópica, así como las diferencias en las respuestas inflamatorias en el tejido de las vías respiratorias en comparación con el esputo.
Aumentar la comprensión de cómo la obesidad afecta tanto el inflamasoma NLRP3 como las respuestas T2 en las vías respiratorias en ausencia y presencia de asma, así como el papel que desempeñan estas respuestas en la patogénesis y la gravedad de la enfermedad, puede identificar estrategias terapéuticas efectivas para el asma grave asociada a obesidad, insensible a los esteroides. En este estudio, los autores utilizaron una combinación de análisis clínicos y modelos de ratón de obesidad y asma experimental para mostrar una relación entre la citocina T2 inducida por la obesidad y las respuestas del inflamasoma NLRP3 en las vías respiratorias. Los autores descubrieron que estos pueden desempeñar un papel en la patogenia y la gravedad de la enfermedad insensible a los esteroides.
MÉTODOS
Aprobaciones del estudio
Todos los procedimientos se realizaron después de recibir la aprobación de los comités de ética humana y animal de la Universidad de Newcastle.
Caracterización de los sujetos, recolección y procesamiento de esputo
Los datos de referencia se recopilaron de 23 adultos con asma estable, que participaban en ensayos de intervención dietética. Los sujetos se reclutaron de clínicas de atención ambulatoria en el Hospital John Hunter, Newcastle, Australia. El asma se definió por diagnóstico médico. El asma estable se definió como ninguna exacerbación, infección del tracto respiratorio o administración de corticoesteroides orales en las últimas 4 semanas. Las pruebas de alergia por punción cutánea determinaron el estado atópico. Los sujetos ayunaron durante la noche y se suspendieron los medicamentos para el asma (broncodilatadores de acción corta, 6 horas; broncodilatadores de acción prolongada y corticoesteroides inhalados, 24 horas). Los autores recolectaron sangre y realizaron espirometrías e inducción de esputo durante la provocación con solución salina hipertónica (Sal). Se seleccionaron porciones de esputo del tracto respiratorio inferior y se dispersaron con ditiotreitol. Se realizaron recuentos diferenciales de células de esputo, extracción de ARN, transcripción inversa y expresión génica y se analizaron los datos como se describió́ de manera anterior. Las concentraciones de IL-1β en el sobrenadante de esputo se analizaron mediante ELISA.
Estudios experimentales
Los autores analizaron modelos múridos de obesidad inducida por dieta rica en grasas (DRG) y asma experimental con tratamiento con corticoesteroides, inhibidor del inflamasoma NLRP3 y anti-(α)-IL-5 (α-IL-5) y anti-(α)-IL-13 (α-IL-13); y se evaluó la adiposidad, la HVR, el lumen de las vías respiratorias y el número de células inflamatorias tisulares y secretoras de moco, la histopatología y la expresión génica y los niveles de proteínas en los tejidos pulmonares.
Se superpusieron modelos múridos de obesidad experimental inducida por DRG y asma inducida por ovoalbúmina (Ova) para investigar el efecto de la obesidad en la enfermedad pulmonar. Se usó tratamiento intranasal con dexametasona (DEX), MCC950 o anticuerpos monoclonales α-IL-5 y α-IL-13, para evaluar los efectos de los corticoesteroides, los inflamasomas NLRP3 y las respuestas de citocinas T2 en la enfermedad inducida por la obesidad, de forma respectiva. Se realizaron estudios de inflamación de las vías respiratorias, HVR y ARN y proteínas como se describió de forma anterior y como se describe en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org.
Análisis estadístico
Las comparaciones entre 2 grupos se realizaron por pruebas t de Student no emparejadas o un equivalente no paramétrico, según corresponda. Las comparaciones entre múltiples grupos se realizaron mediante un análisis de varianza de 1 vía y una prueba posterior adecuada o un equivalente no paramétrico, según corresponda. Los datos de la función pulmonar se evaluaron mediante un análisis de varianza de 2 vías con una prueba posterior adecuada. Los análisis de correlación de los datos de esputo se realizaron mediante la correlación de rango de Spearman. Los análisis se realizaron con el programa GraphPad Prism (GraphPad Software, versión 9, La Jolla, California).
RESULTADOS
El IMC y las respuestas del NLRP3 inflamasoma/IL-1β se correlacionan con las respuestas inmunitarias T2 en el asma humana
Para evaluar las relaciones clínicas entre la obesidad, el inflamasoma NLRP3 y las respuestas T2, y para ampliar los hallazgos anteriores de los autores, correlacionaron el IMC y las respuestas del NLRP3/IL-1β con el número de eosinófilos y la IL-5, la IL-13 y la expresión génica del receptor de quimiocinas tipo 3 (CCR3) con motivo CC en el esputo de pacientes con asma (Tabla E1). El IMC se correlaciona de forma positiva con el número absoluto de eosinófilos en el esputo (r = 0.44; P = 0.06) e IL-5 (r = 0.50; P = 0.02), IL-13 (r = 0.45; P = 0.04) y la expresión de ARNm CCR3 (r = 0.53; P = 0.01) (Figura 1, A-D). Los números absolutos de eosinófilos en el esputo también tendieron hacia una correlación positiva significativa de forma estadística con la expresión del ARNm de NLRP3 (r = 0.40; P = 0.09) pero no con la expresión de ARNm de IL-1β (r = 0.30; P = 0.21) (ver fig. E1, A y B, en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org).
Además, la expresión de ARNm de IL-5 se correlaciona de forma positiva con la expresión de NLRP3 (r = 0.45; P = 0.04) e IL-1β (r = 0.42; P = 0.05), pero no con los niveles de proteína IL-1β en esputo (r = 0.43; P = 0.11) (Fig E1, C), y la expresión de IL-13 se correlaciona de forma positiva con los niveles de proteína IL-1β (r = 0.57; P = 0.04) (Fig. 1, E-K). La expresión de CCR3 se correlaciona de forma positiva con los niveles de proteína NLRP3 (r = 0.48; P = 0.02) (Fig. 1, G) e IL-1β en esputo (r = 0.55; P = 0.04) (Fig. E1, D). Estos datos demuestran las posibles relaciones clínicas entre la obesidad, el inflamasoma NLRP3 y las respuestas T2 en las vías respiratorias de las personas asmáticas, y amplían los hallazgos anteriores que muestran las funciones de los inflamasomas NLRP3 en el asma grave, insensible a los esteroides y asociada a la obesidad.
La DRG induce la obesidad
A continuación, los autores establecieron un modelo múrido de obesidad inducida por la DRG para determinar las relaciones funcionales entre la obesidad, el inflamasoma NLRP3 y las respuestas de citocinas T2 en la obesidad asociada. Los ratones BALB/c se alimentaron con una DRG o comida control (CC) durante 13 semanas (consulte la figura E2 en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org). Los ratones alimentados con DRG tuvieron aumentos significativos en la masa corporal total desde la semana 3 a la 13 en comparación con los ratones alimentados con una CC (Fig. 2, A y B). Esto implicó aumentos sustanciales en la masa de las almohadillas adiposas parametrial (aumento de 81.14 %), inguinal (aumento de 65.23 %) y retroperitoneal (aumento de 127.50 %) en comparación con los ratones alimentados con una CC (Fig. 2, C-E).
La obesidad inducida por DRG promueve HVR insensible a los esteroides
A continuación, los autores examinaron los efectos de la obesidad inducida por la DRG sobre la inflamación de las vías respiratorias y la HVR en presencia y ausencia de asma experimental inducida por ovoalbúmina (Ova). Los ratones se alimentaron con una dieta DRG o CC y después de 9 semanas se sensibilizaron de forma sistemática a Ova mediante inyección intraperitoneal de Ova en hidróxido de aluminio (Fig. E2, A). En los días 12-13 y 33-34, los ratones se desafiaron de forma intranasal con Ova para inducir y recapitular el asma experimental. Los controles no alérgicos se sensibilizaron de forma simulada con una inyección intraperitoneal de Sal e hidróxido de aluminio y se trataron por vía intranasal con Ova.
La obesidad inducida por la DRG no tuvo un efecto significativo en el número total de leucocitos, macrófagos, neutrófilos o eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar (LLBA) en ausencia (CC/Sal vs DRG/Sal) o presencia (CC/Ova vs DRG/Ova ) de asma experimental inducida por Ova (Fig. 2, F-J). Los números de células inflamatorias también se sensibilizaron al tratamiento intranasal (días 32-34) con el corticoesteroide DEX en ratones delgados (CC/Ova frente a CC/Ova/DEX) y obesos (DRG/Ova frente a DRG/Ova/DEX) con asma experimental inducida por Ova. Es importante destacar que la obesidad inducida por la DRG induce HVR en ausencia de asma experimental (CC/Sal frente a DRG/Sal) y, a diferencia de los ratones delgados (CC/Ova frente a CC/Ova/DEX), la HVR en ratones obesos no se suprime por el tratamiento con DEX en el asma experimental (DRG/Ova vs DRG/Ova/DEX; Fig. 2, K y L). Se observaron efectos similares de la obesidad inducida por la DRG en términos de amortiguamiento y elastancia del tejido (ver Fig. E3 en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org).
Estos datos demuestran que, aunque el modelo múrido de obesidad inducida por la DRG no tiene un efecto significativo sobre el número de células inflamatorias en la luz de las vías respiratorias, la obesidad por sí sola induce HVR en ausencia de asma experimental e HVR insensible a los esteroides cuando se superpone con enfermedad inducida por Ova.
La obesidad aumenta el número de eosinófilos tisulares y las respuestas del inflamasoma NLRP3 en ausencia y presencia de asma experimental
A continuación, los autores examinaron las respuestas de las células inflamatorias en los tejidos pulmonares de ratones obesos para comprender cómo la obesidad induce los efectos observados en la HVR (Fig. 2, K y L). La obesidad inducida por la DRG aumenta el número de eosinófilos en el tejido de las vías respiratorias en ausencia (CC/Sal frente a DRG/Sal) y presencia (CC/Ova frente a DRG/Ova) de asma experimental inducida por Ova (Fig. 3, A). Aunque la obesidad no aumentó de modo significativo la magnitud de la inflamación en los tejidos pulmonares (puntuación histopatológica) durante el asma experimental (CC/Ova frente a DRG/Ova), la obesidad inducida por la DRG sola (CC/Sal frente a DRG/Sal; Fig. 3, B) tendió a aumentar la puntuación inflamatoria (P = 0.074). También los autores mostraron que, aunque la obesidad inducida por la DRG no afectó el número de células secretoras de moco en las vías respiratorias en ausencia o presencia de asma experimental en comparación con los controles alimentados con CC (Fig. 3, C), los ratones obesos con asma experimental inducida por Ova tuvieron incremento de la expresión pulmonar de Muc5ac, lo que indica un aumento de las respuestas del moco (Fig. 3, D).
A continuación, los autores investigaron cómo la obesidad afecta las respuestas del inflamasoma NLRP3 mediante la evaluación de los niveles de IL-1β, NLRP3 y caspasa-1 activa en los tejidos pulmonares. La obesidad inducida por DRG aumenta los niveles de IL-1β y la tinción de NLRP3 en los pulmones en ausencia de asma experimental inducida por Ova (CC/Sal frente a DRG/Sal; Fig. 3, E y H). De manera interesante, los niveles de IL-1β son más bajos y la tinción de NLRP3 es similar en ratones obesos alimentados con DRG con asma experimental en comparación con los controles alimentados con CC (CC/Ova vs DRG/Ova; Fig. 3, E, G e I). Sin embargo, lo más importante es que los autores mostraron que la obesidad inducida por la DRG aumenta los niveles de caspasa-1 activa en los tejidos pulmonares, lo que indica que la obesidad aumenta la activación inflamatoria en los pulmones en ausencia y presencia de asma experimental (Fig. 3, J).
Estos datos muestran que, aunque la obesidad inducida por la DRG induce efectos diferentes de manera sutil en ausencia y presencia de asma experimental, la obesidad aumenta el número de eosinófilos en el tejido de las vías respiratorias en asociación con un aumento de las respuestas de IL-1β, NLRP3 y caspasa-1. Esto indica que la obesidad aumenta tanto la inflamación eosinofílica como la actividad del inflamasoma NLRP3 en los tejidos pulmonares de forma independiente del estado del asma.
La inhibición del inflamasoma NLRP3 suprime la HVR insensible a los esteroides inducida por la obesidad
A continuación, los autores determinaron si el aumento de las respuestas del inflamasoma tiene un papel en la HVR insensible a los esteroides inducida por la obesidad. Los ratones alimentados con DRG con o sin asma experimental inducida por Ova se trataron por vía intranasal (días 32-34) con el inhibidor del inflamasoma NLRP3 muy específico MCC950 (DRG/Sal/MCC950, DRG/Ova/MCC950) o DEX (DRG/Sal/DEX, DRG/Ova/DEX; Fig. E2, B). Los efectos del tratamiento sobre la inflamación de las vías respiratorias y la HVR se evaluaron en comparación con los controles alimentados con CC con y sin tratamiento con DEX. Los autores mostraron que el tratamiento con MCC950 redujo el número total de leucocitos, linfocitos y neutrófilos en el LLBA en ratones obesos con asma experimental inducida por Ova en comparación con controles no tratados alimentados con la DRG (Fig.4, A-E). El tratamiento con MCC950 no tuvo un efecto significativo de forma estadística sobre el número de macrófagos o eosinófilos en el LLBA en ninguno de los grupos con obesidad inducida por la DRG, aunque hubo tendencias a una reducción (Fig. 4, B y E). Es importante destacar que los autores mostraron que el tratamiento con el inhibidor del inflamasoma NLRP3 MCC950, pero no con el corticoesteroide DEX, suprime de forma completa la HVR en ausencia y presencia de asma experimental inducida por Ova en ratones con obesidad inducida por la DRG (Fig. 4, F y G). Se observaron efectos similares de la obesidad inducida por la DRG en términos de amortiguación y elastancia del tejido (ver Fig. E4 en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org), y el tratamiento con MCC950 tuvo efectos supresores similares sobre la amortiguación del tejido en ratones obesos en ausencia y presencia de asma experimental inducida por Ova. Sin embargo, el tratamiento con MCC950 sólo suprimió la elastancia tisular en ratones obesos en ausencia de asma experimental inducida por Ova.
El tratamiento con α-IL-5 y α-IL-13 suprime las respuestas del inflamasoma NLRP3 y la HVR insensible a los esteroides inducidas por la obesidad
Los hallazgos de los autores demostraron que las respuestas del inflamasoma NLRP3 desempeñan un papel importante en la patogénesis de la HVR insensible a los esteroides que se observa en ratones obesos. De forma interesante, los autores mostraron que el tratamiento con MCC950 no tiene efectos supresores sobre los niveles de proteína IL-5 o IL-13 de pulmón (Fig. 5, A y B). Para determinar si existe una relación funcional entre las citocinas T2 y las respuestas del inflamasoma NLRP3, luego los autores evaluaron los efectos de la disminución de IL-5 e IL-13 en la inflamación, la HVR y las respuestas del inflamasoma NLRP3 en la obesidad inducida por la DRG. Los ratones obesos alimentados con la DRG con y sin asma experimental inducida por Ova se trataron por vía intranasal con una combinación de α-IL-5 y α-IL-13 (DRG/Sal/α-IL-5/α-IL-13, DRG/ Ova/α-IL-5/α-IL-13), o con anticuerpos monoclonales de control de isotipo (Iso) con o sin DEX (DRG/Sal/Iso, DRG/Sal/Iso/DEX, DRG/Ova/Iso, DRG/Ova/Iso/DEX; Fig. E2, C) y los efectos del tratamiento sobre la inflamación de las vías respiratorias y la HVR evaluados en comparación con los controles alimentados con CC con o sin tratamiento con DEX.
El tratamiento con α-IL-5 y α-IL-13 reduce el número total de leucocitos, macrófagos, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos en el LLBA en ratones obesos con asma experimental (Fig. 5, C-G). Es importante destacar que el tratamiento con α-IL-5 y α-IL-13, pero no con el corticoesteroide DEX, suprime de forma completa la HVR que se induce en ausencia y presencia de asma experimental inducida por Ova en ratones con obesidad inducida por DRG (Fig. 5, H e I, y ver la Fig. E5 en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org).
Para determinar los efectos de la disminución de IL-5 e IL-13 en las respuestas del inflamasoma NLRP3 en la enfermedad inducida por la obesidad, los autores a continuación evaluaron los efectos del tratamiento con α-IL-5/α-IL-13 en los niveles de NLRP3 en secciones histológicas de pulmón de ratones obesos alimentados con DRG con o sin asma experimental inducida por Ova. De forma significativa, el tratamiento con α-IL-5/α-IL-13 suprime por completo el aumento de la tinción positiva para NLRP3 observado en tejidos pulmonares de ratones obesos con o sin asma experimental inducida por Ova (Fig. 6, A-G). De forma interesante, el tratamiento con α-IL-5/α-IL-13, pero no con MCC950, suprime los eosinófilos de las vías respiratorias en ratones obesos alimentados con DRG en ausencia o presencia de asma experimental (consulte la figura E6 en el sitio en línea disponible en www.jacionline.org). Éste es el primer estudio que demuestra vínculos funcionales entre las respuestas de la citocina T2 y el inflamasoma NLRP3 en el tejido de las vías respiratorias.
Para respaldar los hallazgos experimentales, los autores interrogaron datos de la iniciativa U-BIOPRED y encontraron que la expresión de IL-13 se correlaciona con la expresión de NLRP3 en cepillados bronquiales y nasales y en muestras de biopsia bronquial en personas asmáticas (Fig. 6, H-J). Además, la expresión de IL-5 se correlaciona con la expresión de NLRP3 en cepillados nasales, pero no en cepillados bronquiales o muestras de biopsia, en individuos asmáticos.
DISCUSIÓN
Una evidencia amplia muestra que la obesidad desempeña un papel importante tanto en la patogenia como en la gravedad del asma y otras enfermedades respiratorias. Esto es probable que se deba a las relaciones complejas entre la edad, el asma y el estado atópico del individuo durante el cual se produce la obesidad. El riesgo de asma es mayor en niños y adultos obesos. Aunque se sugiere que la mayor prevalencia de obesidad en pacientes con asma puede deberse a la reducción de la actividad física y/u otros factores asociados con el asma, los estudios también muestran que la obesidad a menudo precede al desarrollo del asma. Los individuos asmáticos obesos tienen más probabilidades de no ser atópicos y de tener formas más graves de la enfermedad, lo que sugiere que la obesidad promueve diferentes fenotipos de asma. Además, la cirugía bariátrica y la pérdida de peso mejoran los síntomas respiratorios en individuos obesos. Estos hallazgos sugieren que la obesidad desempeña un papel importante tanto en el desarrollo como en la modificación del asma. En este estudio, los autores realizaron una serie de estudios clínicos y experimentales que examinaron los efectos de la obesidad en las respuestas inmunitarias en los pulmones en ausencia o presencia de asma para identificar los factores clave que vinculan la obesidad y la enfermedad.
De forma previa, los autores reportaron asociaciones entre el IMC y las respuestas del inflamasoma NLRP3 y los neutrófilos en el esputo de las personas asmáticas. Aquí, los autores ampliaron estos hallazgos para mostrar que el IMC también se asocia con una mayor expresión de citocinas T2 y tiende a correlacionarse con el número total de eosinófilos en el esputo de individuos asmáticos. También los autores mostraron una asociación fuerte entre el IMC y el aumento de la expresión de CCR3. Dado que CCR3 se expresa en mayor manera por los eosinófilos, y debido a que desempeña un papel importante en la quimioatracción, activación y liberación de mediadores de eosinófilos, este hallazgo respalda un vínculo potencial entre la obesidad y el aumento de la infiltración de eosinófilos y células cebadas en los pulmones. También los autores mostraron que NLRP3 y/o las respuestas de IL-1β se asocian con un aumento de la expresión de citocinas T2 y CCR3, lo que destaca un posible vínculo entre la inmunidad T2 y las respuestas del inflamasoma NLRP3 en el asma asociada a la obesidad. De manera interesante, también los autores mostraron que la expresión de IL-5 e IL-13 se correlaciona de manera fuerte con la expresión de NLRP3 en cepillados nasales en una cohorte diferente de pacientes con asma, y que la expresión de IL-13 también se correlaciona con la expresión de NLRP3 en cepillados bronquiales y muestras de biopsia en esta cohorte. Estos datos respaldan aún más una relación entre la inmunidad T2 y las respuestas inflamatorias en la mucosa de las vías respiratorias inferiores y superiores en el asma.
A continuación, los autores establecieron un modelo múrido de obesidad inducida por DRG en los ratones BALBc para evaluar cómo la obesidad afecta las respuestas inmunitarias en el pulmón. Los autores demostraron que los ratones BALBc alimentados con la DRG muestran un mayor aumento de peso (>16 %) asociado con un aumento de la adiposidad (>128 % en tejido adiposo retroorbitario) en comparación con los ratones con CC. De forma significativa, los autores mostraron que la obesidad inducida por la DRG da como resultado el desarrollo de HVR en ausencia de asma experimental, lo que respalda aún más el papel de la obesidad sola en la inducción de enfermedades respiratorias en ausencia de asma alérgica. Los autores demostraron que la HVR inducida por la obesidad se asocia con un aumento de las respuestas del inflamasoma NLRP3 en los pulmones de los ratones y esa HVR se suprime mediante la administración intranasal del inhibidor específico del inflamasoma NLRP3 MCC950. Los hallazgos se respaldaron por un estudio anterior que mostró que los ratones obesos desarrollan HVR espontánea en ausencia de asma experimental, lo que no ocurrió en ratones con deficiencia de NLRP3. Dado que la obesidad se asocia con un aumento de las respuestas inflamatorias en el pulmón, así como en los tejidos adiposos, los hallazgos de los autores proporcionan nueva evidencia de que las respuestas inflamatorias NLRP3 inducidas por la obesidad en las vías respiratorias desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad.
También los autores mostraron que el inflamasoma NLRP3 inducido por la obesidad y las respuestas de IL-1β se asocian con aumentos concomitantes en los niveles de proteína IL-5 e IL-13 en los pulmones de ratones. Esto respalda la observación de un vínculo entre el inflamasoma y las respuestas inmunitarias T2 en las vías respiratorias en enfermedades asociadas a la obesidad en sujetos humanos. Varios estudios reportan que el inflamasoma NLRP3 desempeña un papel fundamental en la ruptura de la tolerancia al antígeno que se requiere para la inducción de respuestas alérgicas en modelos múridos de asma experimental. Aquí, los autores mostraron que el tratamiento con MCC950 no tiene efecto en los niveles de citocinas T2 en los pulmones de ratones; sin embargo, el tratamiento con α-IL-5 y α-IL-13 elimina por completo la tinción positiva para NLRP3 en los tejidos pulmonares. Los datos de los autores sugieren que las respuestas T2 pueden impulsar una mayor activación inflamatoria en el pulmón que promueve la HVR. De manera interesante, los autores mostraron que MCC950, que protege contra la HVR insensible a los esteroides asociada a la obesidad, pero no suprime las citocinas T2, no tiene efecto sobre los aumentos asociados a la obesidad en el número de eosinófilos tisulares (Fig. E6). Además, el tratamiento con α-IL-5 y α-IL-13, que disminuye las respuestas NLRP3 asociadas a la obesidad y la HVR insensible a los esteroides, suprime el número de eosinófilos tisulares en ausencia o presencia de enfermedad alérgica de las vías respiratorias (Fig. E6). Estos datos demuestran que la acumulación tisular de eosinófilos y/o la liberación de mediadores inflamatorios asociados a eosinófilos, como una característica del aumento de las respuestas inmunitarias T2, se asocian con un aumento de las respuestas NLRP3 inducidas por citocinas T2, y que el aumento de las respuestas NLRP3 no es el impulsor de inflamación eosinofílica en el tejido de las vías respiratorias de ratones obesos. Además, los datos sugieren que la supresión de las respuestas T2 y/o la inhibición del inflamasoma NLRP3 es suficiente para restaurar la HVR a los niveles basales, lo que sugiere que la HVR se impulsa de forma principal por respuestas inmunitarias aberrantes en lugar de una mecánica pulmonar alterada asociada con la obesidad.
De manera significativa, los autores mostraron que los ratones obesos aumentaron el número de eosinófilos en el tejido de las vías respiratorias tanto en ausencia como en presencia de asma experimental. Esto concuerda con los datos clínicos que muestran un aumento en el número de eosinófilos en la pared de las vías respiratorias de individuos obesos. El aumento de las respuestas de citocinas T2 y la inflamación eosinofílica en el tejido de las vías respiratorias de ratones obesos sugiere que la obesidad puede inducir un aumento de las respuestas de citocinas T2 en el pulmón que aumenta la dirección de los eosinófilos a los tejidos de las vías respiratorias, y que esto puede ocurrir con o sin la presencia de asma. Los hallazgos de los autores se respaldaron por un estudio que muestra que la obesidad promueve respuestas aumentadas de citocinas T2 e inflamación eosinofílica en el esófago en un modelo múrido de esofagitis eosinofílica. Ese estudio mostró que la obesidad sola se asociaba con un aumento de la inflamación eosinofílica en el pulmón y el intestino. Por lo tanto, la obesidad también puede desempeñar un papel en la inducción de la inmunidad T2 y las respuestas inflamatorias eosinofílicas en enfermedades de otros sitios de la mucosa.
Es importante destacar que los hallazgos de los autores brindan información sobre cómo la obesidad puede modificar el asma para promover formas más graves de la enfermedad. El asma grave, insensible a los esteroides, es una enfermedad heterogénea, con muchos fenotipos ahora reconocidos que se sustentan por y/o se asocian con diferentes procesos inmunopatológicos. Grandes estudios clínicos de cohortes de adultos con asma, como el programa europeo U-BIOPRED y el programa SARP de EE. UU., estratificaron a los pacientes con asma de moderada a grave de acuerdo con parámetros clinicofisiológicos y los resultados de los análisis ómicos tisulares. Las iniciativas identificaron cohortes únicas de asma grave que se asocian con la obesidad. Por lo general, estos pacientes desarrollan asma en la edad adulta, es más probable que experimenten más exacerbaciones y hospitalizaciones, y es más probable que requieran dosis más altas de esteroides inhalados para controlar su enfermedad. Sin embargo, los mecanismos que impulsan las formas graves de asma asociada a la obesidad no están claros. Estudios previos utilizaron modelos de obesidad inducida por DRG para examinar los efectos sobre la enfermedad de las vías respiratorias. De forma interesante, también los autores mostraron que la obesidad no afecta las células inflamatorias de las vías respiratorias intraluminales en el asma experimental inducida por Ova, y que el tratamiento con corticoesteroides no afecta la HVR en ratones obesos a pesar de suprimir el número de células inflamatorias intraluminales en este modelo mediado por células TH2. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la obesidad de forma probable impulsa respuestas innatas en las vías respiratorias que son independientes de las vías TH2 clásicas que se asocian con el asma atópica. Es importante destacar que también los autores mostraron que el aumento del inflamasoma NLRP3 y/o las respuestas de citocinas T2, que los autores y otros demostraron que aumentan en la enfermedad grave asociada a la obesidad, pueden ser un objetivo terapéutico en el pulmón para suprimir la enfermedad inducida por la obesidad, insensible a los esteroides. Aunque los autores mostraron aumento de peso corporal y adiposidad en el modelo de obesidad inducida por DRG, una limitación de este estudio es que no se examinó la hiperglucemia y el colesterol alto como otras manifestaciones comunes de obesidad que a menudo se observan en humanos. Dados los vínculos entre el metabolismo alterado y la regulación de las respuestas inmunitarias, sería interesante seguir estos índices y su papel en el aumento de la inmunidad T2 y la fisiología pulmonar alterada en estos modelos en estudios futuros.
En conclusión, los autores mostraron que la obesidad aumenta el inflamasoma NLRP3 y las respuestas de citocinas T2 en el pulmón y promueve la HVR insensible a los esteroides tanto en ausencia como en presencia de asma experimental. También los autores mostraron que la orientación terapéutica de los inflamasomas NLRP3 o las citocinas T2 puede suprimir la HVR insensible a los esteroides inducida por la obesidad. Es importante destacar que los autores mostraron que las respuestas de las citocinas T2 y del inflamasoma NLRP3 se correlacionan entre sí en las vías respiratorias en el asma clínica y experimental, y que la supresión de las respuestas de las citocinas T2 suprime las respuestas del inflamasoma NLRP3 en la enfermedad experimental. Hasta donde se sabe, estos datos son los primeros en proporcionar un posible vínculo mecanístico entre el aumento de las respuestas inflamatorias T2 y NLRP3 que se reportaron en personas con asma y obesidad. Es importante destacar que estos datos resaltan el potencial terapéutico de dirigirse a las respuestas inflamatorias de citocinas T2 y/o NLRP3 en la enfermedad asociada a la obesidad.
Relationship between type 2 cytokine and inflammasome responses in obesity-associated asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villareal González Profesor
Dra. Raquel Abigaíl López Henríquez Residente 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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