De forma clásica se percibe como una enfermedad prevalente y explorada en la población blanca, la DA tiene una heterogeneidad genética, clínica e inmunológica dependiente de la etnia y la geografía. La exposición a especies microbianas que prevalecen de forma local podría diversificar aún más la anisotropía de la enfermedad. Con una prevalencia de por vida de la DA de casi 15 % en los países industrializados, se observó una tendencia hacia el aumento de la prevalencia de la DA en los países en desarrollo. Los factores ambientales interactúan con el entorno genético que es susceptible en los sujetos atópicos, lo que contribuye al aumento de la incidencia de la enfermedad. Entre todos los factores, el clima (frío, agua dura, exposición a la luz ultravioleta), la contaminación del aire, la dieta occidental, la exposición a antibióticos en la infancia, la infección por helmintos y el contacto cercano con los ambientes naturales dan forma a la epidemiología de la enfermedad incluso en subpoblaciones que no se distinguen de forma genética.
A pesar de la creencia general en la marcha atópica (la progresión típica de las enfermedades alérgicas desde la infancia hasta la edad adulta, que incluye la DA, la rinitis alérgica, la alergia alimentaria, la esofagitis eosinofílica y el asma), existen pruebas de que la marcha no se produce en todas partes y que existe la variabilidad fenotípica. Por otro lado, se cuestionó el concepto del llamado inicio en el adulto, ya que casi un tercio de los adultos no reportan antecedentes personales de eccema infantil a pesar del diagnóstico de DA en su historia clínica. Existe un cuerpo sólido de evidencia que destaca la necesidad de interacciones tempranas entre el huésped (barrera, sistema inmunitario) y la microbiota, que, junto con los factores ambientales, contribuyen a la fisiopatología compleja de la DA. El objetivo de esta revisión es revelar la evidencia sobre el vínculo entre la microbiota cutánea, la disfunción de la barrera y la inflamación en la DA. Los autores se enfocaron en estudios con sujetos humanos y líneas celulares humanas que se publicaron desde 2010.
INTERACCIONES BARRERA CUTÁNEA-SISTEMA INMUNITARIO
El deterioro de la barrera epidérmica es un requisito previo para el desarrollo de la DA, a pesar de los genotipos y los endotipos de la enfermedad. La piel seca y el aumento de la pérdida de agua transepidérmica durante el período neonatal hasta los 2 meses de edad aumentan el riesgo de desarrollar DA más adelante en la vida. Un factor importante que contribuye a los defectos hereditarios de la barrera cutánea es la mutación en los genes que codifican las proteínas estructurales de la barrera epidérmica, como la filagrina (FLG). Sin embargo, las mutaciones de la FLG no son un prerrequisito obligatorio para el desarrollo de DA, y no todos los portadores de mutaciones de FLG desarrollan DA. Se observó una variabilidad geográfica amplia con respecto a las mutaciones más comunes del gen FLG, con las variantes europeas y asiáticas más prevalentes observadas en no más de 5% de la población afroamericana. En cuanto a otras enfermedades alérgicas, hace tiempo que se sospecha del carácter hereditario de la DA, y varios estudios destacaron la importancia de los antecedentes familiares en los niños con esta enfermedad. Los estudios de susceptibilidad genética a la DA descubrieron varias variantes asociadas y mutaciones en genes implicados en la fisiopatología de la enfermedad, donde la FLG se encontró en la mayoría de los estudios originales y replicados; sin embargo, se reportó una gran cantidad de otras variantes genéticas asociadas en estudios de asociación de todo el genoma, secuenciación del exoma completo y metaanálisis relacionados, aunque la mayoría de esas asociaciones no se respaldaron por estudios funcionales experimentales relacionados con las variantes. De forma reciente, una investigación basada en la secuenciación del genoma completo de la base genética del eccema herpético, una complicación rara de la DA, identificó variantes en los genes SIDT2 (miembro 2 de la familia transmembrana SID1) y RBBP8NL (proteína de unión a retinoblastoma 8 N-terminal similar) que no sólo se asocian con la susceptibilidad a adquirir la infección por el virus del herpes simple tipo 1 sino que, como se demostró mediante estudios funcionales experimentales, también son capaces de modificar la expresión de genes que influyen en la diferenciación de los queratinocitos, que es un componente celular importante de las alteraciones tisulares en la DA. Esta investigación proporciona más evidencia de la importancia de los análisis genéticos para comprender la patogenia de la DA; sin embargo, queda por determinar la utilidad potencial de estos y otros hallazgos genéticos como marcadores biológicos para la medicina personalizada.
La función de la barrera epidérmica, que reside casi en su totalidad en el estrato córneo (EC), se obstaculiza en la DA, como lo revelaron múltiples estudios en fisiología y morfología de la piel y a nivel molecular. La DA se caracteriza por una mayor pérdida de agua transepidérmica y permeabilidad epidérmica, un aumento del pH y una reducción en la expresión de proteínas estructurales del EC (por ejemplo, FLG), así como anomalías de los lípidos del EC relacionadas, entre otras, con la reducción de la longitud de la cadena en relación con disrupción de la barrera en la DA. Las consecuencias clínicas de la síntesis obstaculizada de filagrina y la descomposición en componentes del factor humectante natural (es decir, ácido transurocánico y pirrolidona carboxílico) incluyen sequedad, prurito y piel eccematosa y aumento del pH de la superficie de la piel. Además, un desequilibrio entre las proteasas involucradas en la proteólisis de los componentes del corneodesmosoma extracelular y sus inhibidores, así como los defectos de las uniones estrechas en las capas epidérmicas más profundas relacionados con la reducción en la expresión del gen claudina-1 (CLDN1), contribuyen aún más al deterioro de la barrera cutánea en la dermatitis atópica. La pérdida de FLG en ausencia de inflamación por sí sola cambia la expresión de proteínas inflamatorias, proteolíticas y citoesqueléticas implicadas en la fisiopatología de la DA.
La deficiencia de FLG, que da como resultado un aumento del pH de la superficie de la piel, conduce a la estimulación de las proteasas de serina que escinden la IL-1 secretada por los corneocitos, lo que facilita la inflamación. La alteración de la barrera epidérmica, debido a una lesión mecánica (rascado) o a una deficiencia de FLG, conduce a la secreción de alarminas de los queratinocitos y células linfoides innatas, como la linfopoyetina estromal tímica (LPET), IL-1a, IL-25 e IL- 33, que activa las células de Langerhans de la piel y las células dendríticas dérmicas, polariza la inmunidad hacia la vía de las células TH2 con las citocinas clave IL-4 e IL-13, y conduce a la activación de las células B productoras de IgE y los células cebadas mediante las vías de modulación de la transcripción. A pesar del debate en curso, la LPET es capaz de reclutar basófilos, al menos en parte por medio de la vía de la IL-3, y la migración de basófilos desde la piel hasta el intestino es responsable de la alergia intestinal a los alimentos. Por lo tanto, la migración de células inmunitarias activadas podría ser una explicación plausible de la marcha atópica.
La inmunidad sesgada en las citocinas TH2 es un sello distintivo de la DA y un factor clave en la DA y sus comorbilidades. Las citocinas TH2 inhiben la producción de proteínas estructurales del EC, a saber, FLG, loricrina e involucrina. In vitro, la IL-4 y la IL-13 inducen cambios en los lípidos de la piel que son idénticos a los de la DA. Estos datos reflejan las interacciones bidireccionales entre la barrera y la inflamación en la DA. En lesiones eccematosas agudas y crónicas más allá de las citocinas TH2, se puede observar un compromiso de las citocinas TH22 y TH17, mientras que en el eccema crónico se activa la vía de las citocinas TH1. En los asiáticos, se reportó un aumento de la polaridad hacia los ejes TH22/TH17, mientras que en los afroamericanos se reveló la supresión de la atenuación de las vías de las células TH17/TH1. Una brecha abierta para la investigación es la búsqueda de un biomarcador rápido y/o una combinación de biomarcadores capaces de diferenciar entre endotipos de DA y correlacionarlos con la actividad de la enfermedad.
INTERACCIONES DE LA BARRERA CUTÁNEA Y LA MICROBIOTA
El microbioma de la piel con DA muestra disbiosis dominada por Staphylococcus spp con disminución de la diversidad microbiana y predominio de Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis. Se demostró que los cambios en el microbioma preceden al desarrollo de la DA en un análisis basado en cultivos de cohortes de nacimiento longitudinales. Además, un aumento en la diversidad bacteriana precede a la mejora de la enfermedad durante el tratamiento de la DA. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con la colonización por S. aureus, y los pacientes con DA que son portadores de S. aureus muestran una función deteriorada de la barrera de la piel y tasas mayores de sensibilización por IgE en comparación con los sujetos atópicos o sanos no colonizados. Por otro lado, no el microbioma, sino el análisis del transcriptoma del huésped se correlaciona de forma importante con la gravedad clínica de la DA.
La alteración de la integridad del EC, como en la piel con deficiencia de FLG, es un factor clave del hospedador para la adhesión de S. aureus a la piel. La deficiencia de FLG en sujetos sanos da como resultado una microbiota de la piel más parecida a la de los sujetos con DA que a la de los sujetos sanos sin la mutación FLG, de forma independiente del sitio de la piel. Por medio de la proteína B de unión a fibronectina y el factor de aglomeración B, el S. aureus se une a la región N-terminal rica en glicina-serina de la corneodesmosina. Esta adhesión se estimula en el EC poco hidratado, sin factor de hidratación natural y más alcalino. Las anomalías de los lípidos del EC se relacionan con el estado de portador de S. aureus en pacientes con DA (es decir, niveles más bajos de ciertas ceramidas, ácidos grasos libres insaturados [16:1 y 18:1] y triglicéridos). Aunque la DA muestra un aumento en los niveles de ceramida total, ácidos grasos libres y colesterol, los niveles de ciertos subtipos de ceramida disminuyen en asociación con la colonización por Staphylococcus. Se reportó una correlación entre el aumento del nivel de α-hidroxiceramida y la abundancia de S. aureus en los sitios predilectos de la DA. Por último, se reveló una correlación inversa para S. aureus y una correlación positiva para otros estafilococos comensales para la expresión de 4 genes que codifican proteínas de unión estrecha. Los datos actuales son indicativos de que el defecto de la barrera podría ser el evento principal en el eje piel-sistema inmunitario-microbioma.
El S. aureus, a su vez, ejerce un efecto de deterioro sobre la barrera epidérmica. Tras la adhesión y por medio de su toxina α, forma poros en la pared de los queratinocitos y en la formación de biofilm. La barrera cutánea defectuosa en la DA facilita la penetración más profunda de S. aureus en la dermis y, después, la interacción con las células inmunitarias. Al estimular las proteasas de calicreína epidérmicas o al sintetizar sus propias proteasas, el S. aureus perturba aún más la barrera epidérmica. Este proceso se facilita por la ausencia de FLG (compartimento seco menos ácido) y la disponibilidad de citocinas TH2. Los estafilococos comensales distintos de S. aureus (CoNS), como S. epidermidis y Staphylococcus hominis, antagonizan al S. aureus debido al mismo ecosistema habitado. La colonización con CoNs reduce el desarrollo de DA al año. Los ligandos del receptor tipo Toll que se originan en CoNS reducen la inflamación de la piel y mejoran la expresión del péptido antimicrobiano (PAM). Por lo tanto, la abundancia de S. epidermidis en las lesiones agudas de DA se considera un mecanismo compensatorio más que un factor de virulencia. La abundancia de S. epidermidis se relaciona con una mayor actividad de cisteína proteasa, que actúa de forma sinérgica con el daño de la barrera cutánea causado por S. aureus.
Los estudios epigenéticos respaldan varios de estos hallazgos. Se reportaron modificaciones epigenéticas en la piel afectada y las células inmunitarias de pacientes con DA, que influyen de forma principal en la expresión génica mediante la metilación del ADN, el ARN no codificante y, en menor medida, la acetilación de histonas. Se describieron varias firmas epigenéticas desreguladas en células T de memoria CD4+ CLA+ que se alojan en la piel de pacientes con DA, que incluyen diferencias en la metilación del ADN de genes codificadores de proteínas y genes de ARNmi expresados de forma diferencial, lo que proporciona una explicación parcial de los mecanismos subyacentes a la gran influencia de estos células en el proceso inflamatorio de la piel de la DA. Los inductores de estas modificaciones epigenéticas no se identificaron de forma clara, pero al considerar la fuerte asociación de la DA con la vida urbana, es posible que diversos factores como la dieta y la contaminación del aire desempeñen un papel. Además, también se exploraron los efectos de la microbiota normal de la piel. Se reportó que el ácido butírico, un producto de fermentación de S. epidermidis, y uno de sus derivados (BA-NH-NH-BA, que es útil de manera potencial para la terapia tópica) inducen la acetilación de la histona 3 lisina 9 (AcH3K9) en queratinocitos humanos al inhibir la histona desacetilasa. De forma interesante, este derivado reduce la colonización de S. aureus en la piel en un modelo múrido de DA, al añadir herramientas más específicas para el tratamiento tópico de la DA. Aun así, queda por dilucidar el papel de CoNS y su aplicación como estrategia terapéutica. Se demostró una pérdida de bacterias anaerobias como Lactobacillus spp en lesiones activas de DA. El cambio hacia el metabolismo aeróbico se relaciona con la ruptura de la barrera cutánea y el aumento del pH de la superficie de la piel. Las complicaciones infecciosas no bacterianas relevantes para la clínica de la DA requieren una investigación más extensa de los cambios en el microbioma y el viroma.
INTERACCIONES DE LA MICROBIOTA Y LA INFLAMACIÓN
De acuerdo con la “hipótesis de la higiene”, discutida de forma amplia, la comunicación y la colonización con microbios en los primeros años de vida son necesarias para la maduración y la preparación del sistema inmunitario. Este proceso de colonización debería ocurrir en una cierta “ventana” de la vida temprana. En un modelo múrido, se demostró una entrada rápida de células T reguladoras en la piel después del contacto de animales recién nacidos con bacterias comensales en esta ventana precisa del desarrollo.
Hay una apreciación cada vez mayor de las interacciones de la microbiota de la piel y el intestino en la génesis de la enfermedad atópica. Las diferencias en el sitio del cuerpo en las comunidades microbianas son más pronunciadas en los bebés pequeños que en los adultos. En los bebés pequeños, por ejemplo, las proteobacterias están muy presentes en el intestino, pero son menos frecuentes en la piel. En este sentido, es útil señalar que la sensibilización alimentaria durante la infancia es un primer marcador de la marcha atópica y se precede por cambios en la microbiota intestinal. Estos últimos se documentaron en una cohorte canadiense de nacimiento y en un estudio de casos y controles de bebés de 14 meses en Taiwán como elevaciones de la proporción de abundancia de Enterobacteriaceae (del phylum Proteobacteria) a Bacteroidaceae en la microbiota intestinal de los bebés, y se ven tan pronto como 3 meses después del nacimiento. Ya dentro del mes del nacimiento, la colonización de la microbiota intestinal con un número cada vez mayor de Escherichia coli predijo el desarrollo de la DA en los niños holandeses en edad de caminar. Es importante destacar que se encontró que una tasa alta de abundancia de Enterobacteriaceae a Bacteroidaceae en la primera y última infancia, que es característica de las especies disminuidas de Bacteroidetes en ambos períodos, es un predictor significativo de la sensibilización al maní en los bebés. Estas asociaciones de microbiota intestinal se observaron con mayor frecuencia en bebés canadienses de etnia asiática, lo que lleva de nuevo a los determinantes de áreas geográficas de la enfermedad atópica. La DA es más grave entre los hijos de madres asiáticas que emigran a países industrializados.
Las cepas de S. aureus de origen humano pueden inducir lesiones cutáneas similares a la DA y anomalías inmunológicas idénticas a las de la DA (ejes celulares TH2 y TH17), como se observó en un modelo múrido. El análisis del transcriptoma reveló que las cantidades altas de S. aureus se asocian con cambios en los genes de la barrera de la piel (relacionados con la formación de uniones estrechas), ciertas metaloproteinasas y citocinas de la vía TH2.
La ruptura de la barrera cutánea por S. aureus y su penetración se correlacionan de forma positiva con la expresión de LPET y citocinas TH2 y TH22 y de forma negativa con la expresión de la catelicidina PAM. La IL-4 y la IL-13 pueden suprimir genes que codifican para β-defensinas específicas, lo que reduce los niveles de PAM LL-37, β-defensina y dermicidina, crean un medio para el crecimiento de patógenos como S. aureus. Además, las citocinas TH2 estimulan la expresión de fibronectina y fibrinógeno, lo que mejora la unión de S. aureus al EC de la piel con DA. Juntos, estos hallazgos respaldan la hipótesis de que el medio inflamatorio en la DA facilita la unión de S. aureus al EC.
Los factores de virulencia de S. aureus, como las modulinas solubles en fenol, pueden inducir inflamación en la epidermis mediada por células T γδ impulsadas por IL-36 e IL-36a. Además, inducen la respuesta TH17 inducida por las células linfoides innatas dérmicas y estimulan la degranulación de las células cebadas. Los componentes del S. aureus inducen la secreción de citocinas proinflamatorias características para la activación del eje tipo TH1/TH2 in vitro y en modelos múridos. La colonización con S. aureus patógeno da como resultado la secreción de LPET de los queratinocitos dañados, lo que activa las células dendríticas y polariza aún más la inmunidad hacia una respuesta TH2. Los factores de virulencia adicionales como la proteína A, los superantígenos estafilocócicos y, de forma reciente, la segunda proteína de unión a inmunoglobulina, inducen una inflamación tipo TH2. Un ciclo vicioso, que comprende el desequilibrio inmunitario y los cambios en el microbioma, es la base de la fisiopatología de la DA. Las terapias inmunológicas que impiden que IL-4 e IL-13 supriman la inflamación TH2 disminuyen la abundancia de S. aureus y enriquecen la diversidad microbiana en pacientes con DA. Los datos sobre si los nuevos agentes de tratamiento dirigidos a la inflamación (es decir, los inhibidores de JAK) exhiben efectos sobre la composición del microbioma aún no están disponibles.
IMPLEMENTACIONES PARA LA PREVENCIÓN Y GESTIÓN
Investigaciones recientes revelaron los posibles efectos preventivos y estrategias de manejo en el contexto de la comprensión actual de la fisiopatología de la DA (es decir, la modulación del eje piel-sistema inmunitario-microbioma). Los tratamientos antiinflamatorios más utilizados se centran de forma principal en las anomalías inmunitarias de la DA, a pesar de que se observaron algunos efectos beneficiosos sobre la microbiota cutánea para la IL-4 y/o el anticuerpo 1L-13. El tratamiento etiológico con emolientes demostró ser eficaz en la prevención del desarrollo de la DA cuando se introduce de forma precoz en el período neonatal. Los resultados recientes de estudios de cohortes prospectivas más grandes no mostraron eficacia de los emolientes solos en la prevención de la DA infantil, incluso con un ligero aumento de las infecciones de la piel en el grupo de tratamiento. Los autores concluyeron que las intervenciones combinadas, es decir, el uso de emolientes y la intervención dietética (introducción temprana de posibles alérgenos), podrían tener un efecto protector acumulativo. Este estudio está en curso y los resultados concluyentes aún no están disponibles. Por lo tanto, en las estrategias de prevención de la DA se deben seguir enfoques multidimensionales, individualizados al genotipo y fenotipo de la enfermedad, así como a las preferencias étnicas y culturales de los pacientes.
La manipulación de la microbiota cutánea e intestinal es un objetivo tentador para prevenir la DA y la marcha atópica. El metaanálisis actual reveló que el uso de probióticos en el período prenatal y los primeros 6 meses de la infancia ejerce efectos protectores contra el desarrollo de la DA. Debido a la mayor variabilidad de las cepas probióticas, los regímenes de dosis, la duración del tratamiento y los mecanismos de acción que se utilizan, todavía vemos más preguntas abiertas que respuestas.
La manipulación tópica directa de la microbiota de la piel se remonta a la década de 1980, cuando Leyden transfirió con éxito bacterias axilares al antebrazo del mismo sujeto. La transferencia directa de bacterias vivas plantea cuestiones relacionadas con las técnicas de recolección, la selección de cepas, la necesidad de crecimiento en cultivo y la reacción inmunitaria del huésped. En la DA, el trasplante de CoNS cultivadas (S epidermidis y S. hominis) capaces de inhibir el crecimiento de S. aureus mediante la secreción de PAM resultó en una disminución de la colonización por S. aureus en pacientes con DA. Sin embargo, la eficacia clínica no se evaluó en este ensayo, lo que abre una ventana para futuras investigaciones.
En los ratones, el trasplante de microbiota fecal se asocia con la normalización del desequilibrio de células TH1/TH2 y una disminución de los niveles de IgE, eosinófilos circulantes y células cebadas de la piel en relación con una menor respuesta clínica a la dermatitis. Estos resultados prometedores deben cuestionarse en humanos.
Las estrategias novedosas se centran en el enfoque bioterapéutico, incluidos los inhibidores de detección de quórum (agentes dirigidos a la atenuación de la virulencia bacteriana), endolisinas anti-S aureus (enzimas de fago utilizadas por los viriones para destruir la pared bacteriana) y mAb.
Contornear otros factores ambientales como la exposición a los rayos UV (relacionada con los niveles séricos de vitamina D), la dureza del agua, la contaminación del aire, la exposición al polen, el estilo de vida urbano versus rural y su papel en la prevención primaria de la marcha atópica persisten como un desafío global para los médicos e investigadores.
CONCLUSIÓN
Como enfermedad con genotipos y endotipos muy heterogéneos, la DA requiere estrategias estratificadas de manejo y enfoques personalizados. Los mecanismos íntimos de las interacciones en el eje piel-sistema inmunitario-microbioma (Fig. 1) reflejan la naturaleza compleja de la diátesis atópica y la marcha atópica. Los enfoques de investigación y gestión diversificados de forma global deben sincronizarse para alcanzar el mejor estándar de atención y prevención. Es inminente la demanda de creación de un registro mundial de enfermedades atópicas. Se requieren esfuerzos conjuntos de investigadores y médicos para descifrar el enigma de la DA.
Darlenski R, Kozyrskyj AL, Fluhr JW, Caraballo L. Association between barrier impairment and skin microbiota in atopic dermatitis from a global perspective: Unmet needs and open questions. J Allergy Clin Immunol. 2021 Dec;148(6):1387-1393. doi: 10.1016/j.jaci.2021.10.002.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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