Existe un progreso importante en el entendimiento de la patogénesis de la RSC en los últimos años. Existen limitaciones mayores dentro de la clasificación de la RSC dentro de los fenotipos tradicionales que se basan en la presencia (RSCcPN) o ausencia de pólipos nasales (RSCsPN). Para muchos pacientes, existe eosinofilia tisular elevada sin ningún cambio poliposo y está presente en hasta 27.5%. Incluso en aquellos pacientes con cambios poliposos, puede predominar una inflamación no eosinofílica.
Los fenotipos emergentes de la RSC son mejor reflejo del proceso inflamatorio subyacente, con clasificaciones del compartimento central de las enfermedades atópicas, RSC eosinofílica (RSCe) y RSC no eosinofílica (RSCne). El infiltrado neutrofílico es muy variable y depende de muchos factores, como la colonización bacteriana recurrente. Fenotipos tales como la RSCe son parte de procesos más amplios de enfermedades inflamatorias, con inflamación extensa asociada de las vías aéreas, como reflejo de la hipótesis de las vías aéreas unidas.
El reconocimiento de los diferentes fenotipos de la RSC es esencial en el manejo de los pacientes con RSC primaria, lo que permite a los otorrinolaringólogos implementar la medicina de precisión y el tratamiento directo de manera apropiada, en especial cuando se prescribe terapia con macrólidos a largo plazo o agentes biológicos.
EL ENDOTIPO EOSINOFÍLICO DE LA RINOSINUSITIS CRÓNICA
La RSCe se conduce por una inflamación eosinofílica mediante la respuesta inflamatoria Th2. El reconocimiento de este endotipo es importante de forma especial en comparación con la RSCne, los pacientes con RSCe de manera regular presentan de forma clínica pérdida del olfato en estadios tempranos, pólipos bilaterales e inflamación difusa en todos los senos paranasales en las imágenes de tomografía axial computada (TAC).
A menudo es más difícil de tratar, así como puede ser resistente a las intervenciones médicas y quirúrgicas actuales. También se asocia con recurrencia elevada de la enfermedad, lo que resulta en cursos repetitivos de esteroides y múltiples revisiones quirúrgicas para lograr el control de la enfermedad. El metaanálisis hecho por McHugh y colaboradores reporta incidencia alta de recurrencia de la enfermedad en la RSCe después de la cirugía sinusal endoscópica funcional (16.7% en poblaciones del oeste, 28.9% en poblaciones asiáticas).
Para los pacientes con RSCe, el objetivo es controlar la alteración inflamatoria al asegurar la terapia tópica mediante la irrigación de volúmenes grandes de corticoesteroides en una cavidad bien abierta de forma adecuada en una intervención quirúrgica. Los pacientes pueden requerir cursos cortos de corticoesteroides orales como medicamento de rescate.
Se desarrollaron de manera reciente bioterapéuticos dirigidos y son emergentes como una modalidad potencial de tratamiento en la RSCe, que se dirige a mediadores asociados a la inflamación Th2 como la IL-5, la IL-4 y la IgE. Los biológicos son prometedores de forma particular dado el tratamiento exitoso de los pacientes con asma eosinofílica grave, una enfermedad también impulsada por la inflamación eosinofílica Th2, lo que resulta en una disminución en la frecuencia de exacerbaciones asmáticas y en el requerimiento de esteroides sistémicos.
El uso de biológicos dirigidos en la RSCe se aprobó sólo para el uso con dupilumab y otros agentes, como el mepolizumab, es probable que seguirán poco después. No hay recomendaciones claras sobre cuándo deben usarse los biológicos dada la evidencia actual limitada; sin embargo, en la práctica clínica por lo general se reservan para su uso en pacientes con enfermedad recalcitrante.
ESTÁNDAR DE ORO DE LA DEFINICIÓN DE RINOSINUSITIS CRÓNICA EOSINOFÍLICA
La densidad eosinofílica en la mucosa sinusal identificada en la tinción de hematoxilina y eosina (H&E) se utiliza de forma amplia en la literatura para la definición de la RSCe. La definición actual de la RSCe se basa en más de 10 eosinófilos por campo de alto poder (CAP) (ampliación 400x en al menos dos campos), que por lo general se asocia con desenlaces y pronósticos totales más pobres. Sin embargo, existe una variación importante en la literatura, con rangos de más de 5 a más de 120 eosinófilos por CAP. En estas diferencias en las definiciones quizá influyan antecedentes étnicos y ambientales, pero principalmente la definición de cuál umbral implique. Los niveles altos de más de 50 eosinófilos/CAP son más probables para seleccionar una subpoblación que es refractaria de manera particular a la cirugía y al tratamiento simple. Sin embargo, aquellos con más de 10 eosinófilos/CAP definen mejor a la RSCe /fenotipo poliposo que se asocia con asma.
La acumulación de eosinófilos ocurre en un proceso de autoamplificación, impulsado entre otros varios procesos patológicos graves por la IL-5, que regula el crecimiento, la diferenciación, la activación y la supervivencia de los eosinófilos. El recuento de eosinófilos superior a 55 por CAP se asocia con la recurrencia y el fracaso del tratamiento en la RSCe después de la cirugía sinusal endoscópica. El aumento de la densidad de los eosinófilos y la inflamación eosinofílica se asocian con la gravedad de la enfermedad y los resultados del tratamiento.
La RSCe también se define según la concentración de los marcadores de citocinas inflamatorias tisulares, con pacientes categorizados en grupos positivos para la IL-5 y negativos para la IL-5. En el grupo positivo para la IL-5, se propuso una división adicional en un subgrupo de concentración moderada de la IL-5 con RSCcPN y RSCsPN mixtas, y un subgrupo de IL-5 elevada que se presenta de forma exclusiva como RSCcPN y que tiene una comorbilidad alta con el asma. Es este subgrupo con concentración tisular alta de IL-5 el que es consistente con la verdadera cohorte de pacientes con RSCe.
La proteína catiónica eosinofílica (PCE) también se describió como un biomarcador potencial para el diagnóstico de la RSCe, ya que se piensa que refleja con mayor precisión la inflamación eosinofílica activa. Sin embargo, existe una gran variación en establecer un nivel “normal” de PCE y se requieren más estudios para establecer el papel de la PCE en la RSCe.
Los criterios radiológicos basados en el sistema de puntaje Lund-Mackay muestran que un punto óptimo de corte de más de 2.59 para los senos paranasales etmoidales/maxilares en la TAC fue más sensible (94%) y específico (90%) para la RSCe con pólipos nasales.
El criterio diagnóstico clínico para definir la RSCe se propuso de acuerdo con puntaje de la Encuesta Epidemiológica Japonesa de Rinosinusitis Crónica Eosinofílica (JESREC). El puntaje JESREC evalúa la enfermedad bilateral, la presencia de pólipos nasales, los hallazgos en la TAC (sombras en celdas etmoidales > sombras en senos maxilares) y la eosinofilia sanguínea periférica para el diagnóstico de la RSCe con una sensibilidad de 83% y especificidad de 66%. De manera similar, la eosinofilia sérica y los hallazgos en la TAC tienen una sensibilidad moderada con especificidad alta para el diagnóstico de la RSCe.
Es importante tener una referencia disponible para estandarizar el diagnóstico de la RSCe de forma internacional. El perfil histopatológico de la mucosa sinusal no sólo debe evaluar el grado de eosinofilia tisular, sino también el estado de inflamación tisular y la mucina. El grupo de Rinología y Base del Cráneo del Hospital San Vincente, en Sídney desarrolló un reporte estructurado de histopatología para estandarizar el reporte de la mucosa nasosinusal por los patólogos. Las características evaluadas incluyen el predominio inflamatorio, los cambios de remodelación como el engrosamiento de la membrana basal y la fibrosis, así como la evaluación de las características de la activación eosinofílica dentro de la mucina como la presencia de cristales de Charcot-Leyden y los agregados eosinofílicos. Los cristales de Charcot-Leyden se forman después de la degranulación de los eosinófilos y se asocian con una inflamación eosinofílica activa, lo que da como resultado daños en el epitelio nasosinusal y respiratorio.
Desde luego, la abundancia de tejido en la cirugía sinusal comparada con el examen por broncoscopía, permite evaluar mejor la RSCe comparada con el diagnóstico de asma eosinofílica.
BIOMARCADORES SISTÉMICOS EN LA RINOSINUSITIS CRÓNICA EOSINOFÍLICA
Se realizó una búsqueda en la literatura para identificar de manera sistemática todas las publicaciones en la literatura que evaluaban los biomarcadores sistémicos en la RSC eosinofílica con Ovid MEDLINE (1946 a agosto de 2019). Los siguientes términos se usaron para identificar publicaciones en la literatura de RSCe eosinofílica: [términos: (“eosinofílica*” AND “*sinusitis”) o “ECRS” o “ Rinosinusitis crónica eosinofílica” y revisión de artículos evaluando biomarcadores sistémicos]. Se incluyeron artículos en inglés y español.
Existe sólo un número limitado de biomarcadores clínicos que están disponibles de forma rutinaria para los otorrinolaringólogos. Estos incluyen el conteo de eosinófilos en sangre periférica, la IgE total y la IgE específica. Un número adicional de marcadores son el foco de investigaciones actuales, sin embargo, sólo están disponibles entre los escenarios de investigación – estos incluyen la PCE, la neurotoxina derivada de eosinófilos (NDE), la peroxidasa eosinofílica (POE), la IL-5, la periostina, la eotaxina-3 y la IL-16.
BIOMARCADORES DISPONIBLES DE FORMA CLÍNICA
Eosinófilos sanguíneos
La evaluación de los eosinófilos en sangre es una investigación disponible de forma fácil en el estudio de los pacientes con RSCe. La eosinofilia periférica se identificó como un marcador sustituto para la eosinofilia tisular en estudios diagnósticos y pronósticos. Un conteo de eosinófilos séricos de más de 0.24 x 109/l predice RSCe (diagnóstico basado en la eosinofilia tisular mayor de 10/CAP) con sensibilidad y especificidad moderada. Además se demostró que el conteo de eosinófilos séricos mayor de 0.45 x 109/l se asocia con necesidad de terapia sistémica a largo plazo después de una cirugía endoscópica sinusal en la RSCe, con un valor predictivo negativo alto (98.7%). Los eosinófilos como un porcentaje de las células blancas también se propusieron como un biomarcador para predecir la RSCe, sin embargo, otra vez existe aquí una gran variación en la literatura, con rangos de 3 a 6%.
A partir de estos estudios es evidente que la eosinofilia sanguínea es sólo un sustituto limitado de la eosinofilia tisular. Esto se relaciona con el propio eosinófilo, donde el conteo de eosinófilos circulantes puede aumentar de manera falsa por una infección parasitaria, alergia, enfermedades autoinmunes o reacciones adversas a medicamentos. Además, las acciones locales de los eosinófilos a nivel tisular como la activación y la migración a menudo ocurren sin la elevación de los eosinófilos sanguíneos. La eosinofilia sanguínea también representa un marcador potencial pronóstico útil en la RSCe, que predice la probabilidad de recurrencia y la necesidad de cirugía, así como la respuesta al tratamiento.
IgE
La IgE desempeña un papel clave en la conducción de la inflamación alérgica. Se cree que la IgE local, más que la sistémica, es la responsable del proceso inflamatorio de la RSCe, de forma independiente del estado de atopia. La IgE sérica total, las pruebas cutáneas por punción positivas o la prueba InmunoCAP para IgE sérica específica no demostraron ninguna asociación significativa con la RSCe. Aun así, la IgE sérica total demostró estar elevada en el endotipo inflamatorio eosinofílico en la RSC recurrente comparado con otros grupos inflamatorios.
BIOMARCADORES SÓLO PARA INVESTIGACIÓN
Marcadores de activación eosinofílica
Los eosinófilos contienen proteínas catiónicas enzimáticas y no enzimáticas dentro de sus gránulos que, tras la activación de los eosinófilos, se secretan de forma activa por la degranulación. Las proteínas de los gránulos eosinofílicos incluyen la proteína básica mayor, la PCE, la POE y la NDE, y son responsables de la inflamación, el daño tisular y la remodelación de la vía aérea.
Proteína catiónica eosinofílica
La PCE se produce debido a la activación e inflamación eosinofílicas. Se demostró que la PCE sérica se eleva de forma significativa en pacientes con RSCe comparado con pacientes con otras enfermedades sinusales. También se demostró de forma previa que la PCE se incrementa en el suero de pacientes con RSCcPN. En la población con RSC, la PCE sérica elevada se correlaciona con elevación de los eosinófilos sanguíneos y el incremento en la concentración de eosinófilos en los frotis nasales. Además, la medición de la PCE dentro de las secreciones nasales muestra una correlación significativa con los eosinófilos sanguíneos.
Neurotoxina derivada de eosinófilos
La NDE se relaciona de manera estrecha con la activación y la maduración de las células dendríticas, lo que impulsa aún más la respuesta inmune Th2. Los niveles séricos de la NDE se elevan de forma significativa en la RSCe en comparación con la RSCne y los controles, y se correlacionan con la puntuación de pólipos y la eosinofilia periférica. En respuesta a la IL-5 y la IL-13, se plantea la hipótesis de que la NDE induce la producción local de la metaloproteinasa 9 de matriz (MMP-9), lo que da como resultado remodelación y poliposis nasal en la RSCe.
Peroxidasa eosinofílica
La POE se involucra en la generación de especies reactivas de oxígeno tóxicas de manera potencial en la activación eosinofílica. La POE sérica se implicó de forma previa en el asma. Sin embargo, no se identificó ninguna asociación con respecto a la POE sérica y la RSCe.
IL-5
La IL-5 desempeña un papel clave en el desarrollo, la función y la supervivencia de los eosinófilos, al mediar etapas claves como la quimiotaxis, la diferenciación y la activación. Se identificó una expresión incrementada de IL-5, tanto en el ARNm como en los niveles de proteínas en los pólipos nasales a comparación de la mucosa sinusal, y se asocia con comorbilidades como asma, revisión quirúrgica y pólipos nasales. Un aumento de la expresión del ARNm de la IL-5 dentro del tejido se asocia con la RSCe. Además, se demostró que tanto la expresión del ARNm de la IL-5 como de la IL-6 se elevan de manera importante en la mucosa del seno frontal en comparación con la mucosa del seno etmoidal en el mismo paciente con RSCe, lo que puede ser un factor que contribuya a la recurrencia.
Periostina
La periostina es una matriz extracelular proteínica involucrada en los cambios patológicos de remodelación que se ven en la inflamación eosinofílica. Se secreta por las células epiteliales en respuesta a la IL-4 y la IL-13. En la RSCe, existe un correlación positiva importante entre los niveles de periostina sérica y la expresión de la IL-5. Se demostró la elevación de la periostina sérica en pacientes con RSCe grave en comparación con RSCe leve y RSC sin eosinofilia. Además, en la RSCcPN, la periostina sérica se eleva en pacientes con pólipos eosinofílicos en comparación con la poliposis no eosinofílica.
Eotaxina-3/CC ligando de quimiocina 26
La eotaxina-3 es una citocina producida a nivel epitelial que induce la quimiotaxis de los eosinófilos, los basófilos y los linfocitos Th2. Se demostró que la eotaxina-3 plasmática se eleva de manera significativa en pacientes con más de 55 eosinófilos tisulares por CAP y puede ser útil como marcador para recurrencia de la enfermedad.
IL-16
La IL-16 es muy quimiotáctica para los eosinófilos y promueve la activación persistente de los mismos. La IL-16 se eleva de manera significativa en pacientes con RSCe comparado con controles sanos. Sin embargo, la investigación sobre el rol de IL-16 es limitada, no sólo en la RSCe sino también en la RSC.
DISCUSIÓN
Implicaciones en la práctica actual
La evaluación de la eosinofilia tisular es el estándar de oro para el diagnóstico de la RSCe, sin embargo, a pesar del número de cirugías sinusales realizadas, es lamentable que no se evalúa de forma amplia desde la cirugía sinusal y aún se limita a la práctica terciaria. Mientras que las investigaciones que evalúan predictores no histopatológicos de la RSCe permanezcan limitadas, la eosinofilia periférica es una prueba disponible inmediata que representa un predictor satisfactorio en el diagnóstico y los resultados del tratamiento.
Una cuenta de eosinófilos en sangre de más de 0.24 x 109/l predice RSCe con eosinofilia tisular de más de 10 eosinófilos por campo de alto poder. Además, se demostró que un recuento de eosinófilos en sangre superior a 0.45 x 109/l se asocia con la necesidad de una terapia sistémica a largo plazo después de una cirugía endoscópica sinusal. Una eosinofilia periférica preoperatoria alta debe alertar al médico sobre los pacientes que pueden tener eosinofilia tisular y que requieran un seguimiento cercano para el manejo de su RSCe para prevenir el fracaso al tratamiento.
Implicaciones para investigaciones futuras
Muchos biomarcadores se identificaron como predictores en el diagnóstico y el pronóstico de la RSCe. De manera análoga al asma eosinofílica grave, una eosinofilia sanguínea elevada y otros biomarcadores pueden representar un punto de corte adecuado para la provisión de terapia biológica en el manejo de la RSCe recalcitrante.
Un análisis más detallado, en particular para buscar los marcadores de activación eosinofílica, como IL-5, CD44, anhidrasa carbónica IV y POE, sería valioso para identificar la subpoblación de pacientes con RSCe que es muy probable que fracasen en el tratamiento contemporáneo y que requieran y respondan a la terapia sistémica con terapias biológicas.
CONCLUSIÓN
Existen datos limitados acerca del uso pronóstico de los biomarcadores en la RSCe. Sin embargo, la eosinofilia sérica predice mejor la densidad eosinofílica que predice mejor el fenotipo de la RSCe. Además, es también pronóstica de la necesidad de terapia más intensiva. Una simple tinción de H&E de la mucosa sinusal se mantiene como el tejido más confiable y accesible para la evaluación y es más accesible que las biopsias bronquiales.
RHINITIS, SINUSITIS AND UPPER AIRWAY DISEASE: EDITED BY RUBY PAWANKAR AND DAVID P. SKONER
Systemic biomarkers of eosinophilic chronic rhinosinusitis
Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: February 2020 - Volume 20 - Issue 1 - p 23-29
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Daniela Robles Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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