La poliangeítis microscópica (PAM) es una vasculitis necrotizante sistémica de vasos pequeños que pertenece al grupo de vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (VAA). La nomenclatura revisada de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill de 2012 definió la PAM como criterios clínicos e histopatológicos (principalmente síntomas generales, manifestaciones viscerales, que incluyen glomerulonefritis progresiva de forma rápida y hemorragia alveolar, y ausencia de inflamación granulomatosa, a diferencia de la granulomatosis con poliangeítis [GPA, de Wegener] o granulomatosis eosinofílica con poliangeítis [Churg-Strauss]) y ANCA, de especificidad antimieloperoxidasa (MPO) de forma predominante, que están presentes en ~ 80% de los pacientes con PAM.
La PAM se estudia a menudo con otras vasculitis asociadas a ANCA (VAA), principalmente GPA. Sin embargo, las dos enfermedades difieren en sus antecedentes genéticos, el cuadro clínico de inicio, el pronóstico y las especificidades de ANCA, y la negatividad de los anticuerpos antiproteinasa 3 (PR3) que se asocian con un riesgo menor de recaída. La mayoría de los estudios epidemiológicos o ensayos clínicos analizaron a los pacientes con PAM y GPA juntas, y sólo unos pocos estudios se centraron en la PAM como una entidad distinta. Además, dado que la afectación renal es frecuente en la PAM, muchas series se refieren a pacientes de nefrología.
El objetivo de este estudio fue describir las características, los pronósticos y los resultados de la PAM.
2.Pacientes y métodos
2.1 Pacientes
En este estudio multicéntrico retrospectivo, se analizaron datos de pacientes inscritos entre 1966 y septiembre de 2017 en la base de datos computarizada del Grupo Francés de Estudio de Vasculitis (FVSG), que incluye a todos los pacientes con vasculitis sistémica remitidos a los miembros del FVSG y/o inscritos a ensayos aleatorizados realizados por el FVSG.
Se incluyeron pacientes que cumplían los criterios del algoritmo de consenso de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para identificar PAM en estudios epidemiológicos. De acuerdo con ese algoritmo, los pacientes con PR3 o MPO-ANCA sin vasculitis comprobada por biopsia también se incluyeron si tenían al menos un marcador sustituto de vasculitis renal y ninguna evidencia de marcadores sustitutos de enfermedad granulomatosa. Los diagnósticos de PAM se reevaluaron por los investigadores (YN, LG y XP), durante todo el período de seguimiento, por lo que se excluyeron aquellos pacientes que al inicio se diagnosticaron mal como GPA o poliarteritis nodosa. No se incluyeron pacientes con datos insuficientes (<6 meses de seguimiento, a menos que murieran dentro de los primeros 6 meses, y/o sin detalles clínicos iniciales) o con otras enfermedades sistémicas.
2.2. Características al diagnóstico
Las características basales, incluida la edad en el momento del diagnóstico, el sexo, los hallazgos clínicos, biológicos, radiológicos e histológicos, se extrajeron del formulario de registro del registro FSVG estandarizado. Se definió fiebre como temperatura >38.5°C, pérdida de peso como pérdida de >2 kg durante los 3 meses anteriores al diagnóstico. Las manifestaciones cardíacas incluyeron pericarditis e insuficiencia cardíaca congestiva, definida sólo por los síntomas clínicos (por ejemplo, edema pulmonar), lo que corresponde a la definición revisada de la puntuación de cinco factores (FFS) de 2009. Las manifestaciones gastrointestinales graves, definidas según la FFS, incluyeron perforación intestinal, hemorragia y/o pancreatitis. Sólo las manifestaciones gastrointestinales consideradas atribuibles de forma directa a vasculitis activa se consideraron un ítem de la FFS. La hemorragia alveolar se consideró masiva cuando se requirió soporte respiratorio mecánico, incluidos todos los métodos de ventilación artificial con una vía aérea artificial o sin ella.
Los hallazgos de laboratorio incluyeron hemograma, nivel de creatinina sérica, proteinuria, proteína C reactiva (PCR) y estado de ANCA. La detección de ANCA en suero, en el momento del diagnóstico o posterior durante el seguimiento cuando no se analizó de manera inicial, mediante inmunofluorescencia (IF) y/o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) definió positividad para la mayoría de los pacientes. Se consideraron anormales las biopsias que mostraban vasculitis y/o glomerulonefritis necrotizante.
2.3. Actividad de la enfermedad y puntuaciones
La actividad de la enfermedad se evaluó en el momento del diagnóstico mediante el Puntaje de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) versión 3. Si faltaba, el BVAS se calculó de forma retrospectiva. Los cinco elementos incluidos en la FFS original de 1996 (afectación del sistema nervioso central, cardiomiopatía, creatinina sérica >140 μmol/L, proteinuria >1 g/24 h y/o afectación gastrointestinal grave), y la FFS revisada de 2009 (afectación gastrointestinal grave, insuficiencia cardíaca, creatinina sérica >150 μmol/L, ≥65 años y ausencia de síntomas de oído, nariz y garganta) se obtuvieron de la base de datos del FSVG.
2.4. Tratamiento
Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos se trataron de acuerdo con los protocolos, se evaluó la inducción de azatioprina o glucocorticoides solos, y micofenolato de mofetilo, metotrexato, azatioprina o rituximab como terapia de mantenimiento. Otros recibieron el estándar de atención al momento del diagnóstico, principalmente de acuerdo con la FFS. Se analizaron tratamientos de remisión-inducción, mantenimiento y post-recaída-inducción.
2.5. Resultados
Los resultados estudiados incluyeron mortalidad y recaídas, con recaídas mayores y menores definidas de acuerdo con las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR).
2.6. Análisis estadístico
Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango intercuartílico [RIQ]) y las variables categóricas como número (porcentaje). La supervivencia general (SG) se calculó desde el diagnóstico de PAM hasta la muerte o la última visita de seguimiento y la supervivencia sin recaída (SSR) desde el diagnóstico de PAM hasta la recaída, la muerte o el final del seguimiento, lo que ocurriera primero. Las tasas de SG y SSR de los pacientes 1 y 5 años después del diagnóstico se calcularon con el método de Kaplan-Meier. Para la SG y la SSR, los parámetros clínicos y biológicos iniciales se compararon mediante pruebas de rango logarítmico. Las variables continuas (edad, nivel de creatinina, BVAS) se dicotomizaron en función del valor mediano. Las variables que lograron p < 0.10 en los análisis univariables fueron candidatas para los modelos multivariables de riesgo proporcional de Cox. La selección de variables para el modelo final se basó en 1000 muestras tomadas del original con reemplazo. Para cada muestra, se utilizó una selección paso a paso hacia atrás, y el modelo final se definió como el modelo seleccionado con más frecuencia entre las 1000 muestras tomadas. La FFS y el BVAS no se incluyeron en el modelo multivariable debido a que sus ítems compuestos ya se analizaron por separado. Los resultados se expresan como cocientes de riesgo (HR) [intervalos de confianza de 95% (IC del 95%)]. Todos los valores de p fueron de dos colas, con p < 0.05 con significancia estadística. Los análisis se calcularon con la versión 3.4.2 de R (Fundación R para la Computación Estadística, Viena, Austria).
2.7. Ética
La base de datos del FSVG se aprobó por la Comisión Nacional de Vigilancia Informática de Francia (CNIL). Los pacientes inscritos en ensayos terapéuticos prospectivos dieron su consentimiento informado por escrito en el momento de la inscripción para la recopilación prospectiva y análisis adicional de sus datos. Todos los demás pacientes recibieron información oral y escrita que da fe de sus derechos no restringidos para solicitar la eliminación de sus datos. Este estudio se realizó de conformidad con las Buenas Prácticas Clínicas y los principios de la Declaración de Helsinki. Se aprobó por el Comité de Ética del Hospital Cochin (AAA-2019-08016).
3. Resultados
3.1. Población de estudio
El registro FSVG contenía 557 pacientes diagnosticados de PAM. Después de excluir a 175 pacientes con información insuficiente registrada en el momento del diagnóstico y/o <6 meses de seguimiento, a menos que murieran dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico, y a otros cuatro con fuerte sospecha de MPO-ANCA positivos para PAM, pero sin vasculitis probada de forma histológica y sin afectación renal, por lo que no cumplieron los criterios de la EMA, 378 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. Entre ellos, 23 pacientes estaban inscritos en la base de datos en el momento de la recaída, pero tenían datos iniciales completos disponibles en el momento del diagnóstico de PAM, que se cumplieron de forma retrospectiva. Los pacientes se siguieron durante una media ± DE de 5.5 ± 4.6 años.
3.2. Características clínicas basales
Las principales características clínicas y demográficas basales de los pacientes diagnosticados entre 1966 y 2017 se reportan en la Tabla 1. La mediana de edad de los pacientes fue 63.7 años y 52.6% eran mujeres. Al menos un tercio tenía de forma inicial las siguientes manifestaciones clínicas en orden decreciente: renal, pérdida de peso, fiebre, artralgias, mialgias, manifestaciones pulmonares, cutáneas y/o mononeuritis múltiple. La hemorragia alveolar, la insuficiencia cardíaca congestiva y los signos gastrointestinales graves fueron menos frecuentes. En el momento del diagnóstico de PAM, las FFS originales de 1996 fueron 0 para 41.3%, 1 para 36.2% y ≥2 para 22.5% de los pacientes, mientras que las FFS de 2009 fueron 0 para 23.3%, 1 para 44.7% y ≥2 para 32.0%. La mediana (IQR) de BVAS fue 16 (12-23).
3.3. Hallazgos de laboratorio
Las principales características biológicas en el momento del diagnóstico se resumen en la Tabla 2. Los valores medios ± DE de creatinina fueron 217 ± 223 μmol/L; aumentaron >30% en 154 (40.7%) pacientes y 158 (42%) tenían niveles >150 μmol/L.
El estado ANCA (IF y/o ELISA) estuvo disponible para 347 (92%) pacientes ya sea en el momento del diagnóstico o determinado más tarde para los reclutados antes de que los resultados de ANCA estuvieran disponibles de forma rutinaria. Entre ellos, 86.1% fueron positivos para ANCA (230 con ELISA e IF, 51 con solo ELISA y 17 con solo IF. Sólo tres pacientes fueron negativos para ANCA por ELISA e IF, y 46 fueron negativos para ANCA por IF sin resultados ELISA de calidad alta disponibles. Los resultados de ANCA por IF estaban disponibles para 346 (91.5%) pacientes, entre los cuales 72.5% fueron positivos, de forma predominante con un patrón de marcaje perinuclear, (los sueros de cinco pacientes reconocieron ambas especificidades) y 95 (27.5%) fueron negativos para ANCA. Los resultados de ANCA determinados por ELISA estuvieron disponibles para 293 (77.5%) pacientes, entre los cuales 95.9% fueron positivos; entre ellos, 272 reconocieron la especificidad de MPO y 13 PR3; 4 tenían tanto MPO como PR3-ANCA. Ninguno de los pacientes positivos para PR3 presentaba signos o síntomas sugestivos de enfermedad granulomatosa que afectara al tracto respiratorio superior y/o inferior (por ejemplo, infiltrados pulmonares fijos, nódulos pulmonares, secreción nasal con sangre y/o costras) o biopsias que contenían granulomas en diagnóstico o durante una mediana de seguimiento de 5.6 años.
3.4. Hallazgos histológicos
Se dispuso de uno o más hallazgos histológicos para 297 (78.6%) pacientes, con vasculitis y/o glomerulonefritis necrotizante en 254 (85.5%) pacientes: 158/164 (96.3%) biopsias renales revelaron glomerulonefritis necrotizante y 78/109 (71.6%) %) neuromusculares y/o 33/39 (84.6%) muestras de piel mostraron vasculitis necrotizante que afectó de forma predominante a vasos pequeños.
3.5. Tratamientos
Se incluyeron ciento treinta y nueve (36.8%) pacientes en ensayos clínicos prospectivos. La terapia de inducción consistió en glucocorticoides solos para 90 pacientes (23.8%) y combinados con inmunosupresores para 278 (73.5%): ciclofosfamida para 237 (62.6%) y rituximab para 20 (5.3%). Cuarenta y seis (12.2%) pacientes se sometieron a recambio plasmático por afectación renal grave (n = 28), hemorragia alveolar (n = 3), ambas (n = 5) o mononeuritis múltiple grave (n = 6). Se prescribió azatioprina como terapia de primera línea y/o de mantenimiento para 95 (25.1%) pacientes, y 43 (11.4%) recibieron terapia de mantenimiento preventiva con rituximab en dosis bajas.
3.6. Resultados de la enfermedad
Durante el seguimiento, 131 (34.7%) pacientes recayeron tras una media ± DE de 3.0 ± 2.9 años tras el diagnóstico. Entre ellos, 105 recayeron con al menos una manifestación clínica que estuvo presente en el momento del diagnóstico. Las recaídas fueron mayores, es decir, involucraron una enfermedad mortal potencial para los órganos o la vida, en 56/131 (42.7%) y leves para 75/131 (57.3%) pacientes. Las recaídas se trataron con glucocorticoides intensificados solos (n = 40) o combinados con ciclofosfamida (n = 52), rituximab (n = 20), azatioprina (n = 10) o micofenolato de mofetilo (n = 4), o intercambios de plasma y ciclofosfamida (n = 3) o rituximab (n = 2).
Las tasas estimadas de SSR a 1 y 5 años (IC de 95%) fueron 88.6% (85.3-92.0) y 60.3% (54.4-66.8), de forma respectiva. Según con los análisis univariables (tabla 3), la mononeuritis múltiple se asoció de manera significativa con un riesgo mayor de recaída, mientras que la creatinina >130 μmol/L y un fármaco inmunosupresor en el régimen de inducción de remisión se asociaron de forma significativa con un riesgo menor de recaída. Los análisis multivariables retuvieron solo creatinina >130 µmol/L como factor de protección independiente contra la recaída. Las curvas SSR de los 378 pacientes según su nivel de creatinina inicial se muestran en la figura 1.
Setenta y ocho (20.6%) pacientes murieron durante el seguimiento después de una mediana [IQR] de 34.4 [6.5-83.6] meses después del diagnóstico. Las causas de muerte se reportan en la Tabla complementaria S1, las causas principales fueron infecciones (18; 23%), enfermedades cardiovasculares (14; 18%) y neoplasias malignas (14; 18%). La muerte fue atribuible de forma directa a la PAM en 11 casos (14%). Sesenta y uno (78.2%) de los 78 pacientes que fallecieron recibieron regímenes de inducción con glucocorticoides e inmunosupresores.
Las tasas de SG estimadas a 1 y 5 años (IC de 95%) fueron 93.3% (90.8–95.9) y 84.1% (80.0–88.3), de forma respectiva. Según los análisis univariables, la edad >65 años, la creatinina >130 μmol/L, las manifestaciones gastrointestinales graves y la mononeuritis múltiple se asociaron de forma significativa con un riesgo mayor de muerte (tabla 3). La FFS ≥1 revisada en 2009 (HR 2.7 para FFS = 1 y HR 7..1 para FFS ≥2 frente a FFS = 0) y para BVAS ≥16 frente a <16 (HR 2.1) también se asociaron de forma significativa con la muerte. Los análisis multivariables retuvieron edad >65 años, nivel de creatinina >130 μmol/L, manifestaciones gastrointestinales graves y mononeuritis múltiple como factores de riesgo independientes de muerte (tabla 3). Las curvas de SG para los 378 pacientes y en función de la FFS de 2009, o la edad, el nivel de creatinina, la mononeuritis múltiple o las manifestaciones gastrointestinales graves se muestran en las Figs. 2 y 3, de forma respectiva.
4. Discusión
En este estudio multicéntrico retrospectivo basado en 378 pacientes con PAM reclutados de los departamentos de medicina interna, reumatología, nefrología y neumología, e ingresados en la base de datos del FVSG, las tasas respectivas de SG y SSR a 5 años fueron 84.1% y 60.3%. Los análisis multivariables mantuvieron la edad >65 años, la insuficiencia renal, la afectación gastrointestinal grave y la mononeuritis múltiple como factores independientes de riesgo de muerte, mientras que la insuficiencia renal también se asoció con un riesgo menor de recaída.
Este análisis de características y resultados a largo plazo proporcionó una mejor caracterización de todo el espectro de la PAM. En comparación con otras cohortes centradas sólo en la PAM, sobre todo de los servicios de nefrología, una cuarta parte de los pacientes no tenían afectación renal y las manifestaciones extrarrenales fueron más frecuentes.
En esta cohorte, >85% de los 347 pacientes con PAM con estado ANCA disponible eran positivos para ANCA. A pesar de que los pacientes con PAM eran en su mayoría positivos para anti-MPO-ANCA, 13 tenían especificidad anti-PR3. Aunque los anti-PR3-ANCA son más frecuentes en la GPA, no se consideran un criterio de exclusión de la PAM y suponen 0-26% de los pacientes de las diferentes series de PAM. Debido a que los 13 pacientes positivos para anti-PR3 de este estudio no tenían marcadores sustitutos de enfermedad granulomatosa, se debe considerar que tienen PAM. No se observaron discrepancias clínicas aparentes entre los pacientes con PAM positivos para anti-PR y anti-MPO, pero el número de los primeros fue demasiado pequeño para permitir comparaciones significativas.
A las tres cuartas partes de los pacientes de este estudio se les prescribieron glucocorticoides combinados con inmunosupresores. La mayoría de ellos recibió ciclofosfamida como terapia de inducción, pero sólo 43 pacientes recibieron rituximab de primera línea. Debido a que se demostró que el rituximab es eficaz como terapias de inducción y mantenimiento contra el PAM grave solo después de 2010, estos resultados deben contextualizarse con el estándar de atención al momento del diagnóstico durante cada período.
La tasa de SG a 5 años de 84% fue mejor que 74% que los mismos autores reportaron para una serie de PAM en 1999. Sin embargo, se acerca a 89.6% de Shirmer y colaboradores publicado de forma reciente, basado en una serie alemana de 144 pacientes con PAM. El considerable progreso en el manejo de los pacientes con VAA durante las últimas décadas puede explicar estos hallazgos.
Los resultados del estudio confirman que la FFS es útil para evaluar la probabilidad de supervivencia de la PAM en el momento del diagnóstico y podría ser una de las herramientas aplicadas para adaptar el régimen terapéutico. La mortalidad varió de manera amplia según la FFS, pero queda por demostrar si la adaptación terapéutica según esta puntuación puede mejorar el pronóstico de los pacientes con un factor de mal pronóstico en el momento del diagnóstico, como se demostró para la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
En esta serie, la edad >65 años, la insuficiencia renal, las manifestaciones gastrointestinales y la mononeuritis múltiple se asociaron de forma independiente con la muerte. Los tres primeros de esos parámetros son elementos de la FFS de 2009 y ya se conocen como factores de mal pronóstico para los pacientes con VAA, en especial aquellos con PAM. Aquí, se demostró que la mononeuritis múltiple es un factor independiente de mal pronóstico. Hasta donde se sabe, sólo Schimer y colaboradores también identificaron la participación del sistema nervioso periférico en el diagnóstico de PAM como asociada de forma importante con la mortalidad (HR 5.26 [1.10-25.14]). En el estudio FFS de 2009, cuando se centró en pacientes con PAM, los signos neurológicos no se asociaron de forma significativa con un riesgo mayor de muerte (HR 1.8 [0.7–4]), quizás debido al número menor de pacientes. Se plantea la hipótesis de que los pacientes con mononeuritis múltiple que afecta a los miembros inferiores pueden tener más dificultades para caminar, hospitalizaciones más prolongadas y, por lo tanto, ser más susceptibles a complicaciones, como infecciones.
En esta cohorte, la mortalidad fue causada con mayor frecuencia por infecciones, neoplasias o enfermedades cardiovasculares atribuibles de forma directa a la progresión de la vasculitis. Si bien los medicamentos prescritos parecían prevenir de forma eficaz la mortalidad por PAM, esas causas de muerte hicieron preguntarse a los autores si los pacientes se trataron en exceso y si sus tratamientos pudieron adaptarse mejor para prevenir algunas complicaciones. Sin embargo, con los avances dramáticos en el tratamiento de VAA, en particular el aumento del uso de rituximab para la inducción y el mantenimiento, es muy probable que esas observaciones cambien.
Los análisis multivariados retuvieron sólo creatinina >130 μmol/L como asociación independiente con un riesgo menor de recaída. Como se encontró antes al estudiar PAM y GPA juntas, de acuerdo con cinco ensayos clínicos que evaluaron a 535 pacientes con VAA, incluidos 251 con PAM, Walsh y colaboradores describieron creatinina >200 μmol/L con menor riesgo de recaída, en comparación con creatinina <100 μmol/L (HR 0.39; p < 0.001). Sin embargo, aún no está claro si estos pacientes necesitan una terapia de mantenimiento más corta y/o menos intensa, una vez que se obtiene la remisión. El análisis univariado del presente estudio identificó un inmunosupresor en el régimen de inducción como asociado de forma significativa con un riesgo menor de recaída, pero los análisis multivariados no lo retuvieron. Si bien el riesgo de recaída continúa alto para los pacientes con FFS = 0 tratados con glucocorticoides solos, la adición de azatioprina para esos pacientes no redujo el riesgo de recaída, como se demostró antes con los resultados de un ensayo clínico aleatorizado de FVSG.
Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, el análisis se realizó de forma retrospectiva. En particular, una minoría de los pacientes no se captó al momento del diagnóstico de PAM, sino hasta el momento de la recaída, siempre que sus datos iniciales estuvieran completos. Por tanto, su evaluación de las características clínicas del PAM en el momento del diagnóstico se cumplió de forma retrospectiva. Sin embargo, es poco probable que este número pequeño de pacientes sesgara los hallazgos. Además, los pacientes con vasculitis renal limitada pueden estar infrarrepresentados en esta cohorte y se tienen datos limitados sobre el pronóstico renal de esta población. Para finalizar, los hallazgos del estándar de atención y ANCA cambiaron de forma notable en las últimas décadas, lo que se piensa pudo afectar la evaluación de los resultados.
Una fortaleza de este estudio es el seguimiento a largo plazo de una de las mayores cohortes de pacientes con PAM, seguida en múltiples centros (por especialistas en medicina interna, reumatólogos, nefrólogos y neumólogos), lo que permite establecer una imagen más clara de la vida real de todo el espectro de PAM. Debido a que el estudio se enfocó de forma exclusiva en pacientes con PAM y tuvieron acceso a los datos de una gran cohorte, pudieron valuar con mayor precisión los factores de riesgo asociados con esta vasculitis.
En conclusión, los resultados obtenidos para esta gran cohorte de pacientes con PAM indicaron una prevalencia alta de manifestaciones no renales y un peor pronóstico para los pacientes >65 años o con insuficiencia renal, afectación gastrointestinal grave y/o mononeuritis múltiple. Si bien la mortalidad fue baja y atribuible principalmente a complicaciones relacionadas con el tratamiento, las recaídas fueron demasiado frecuentes. Se necesitan más estudios para optimizar el manejo de estos pacientes.
Microscopic polyangiitis: Clinical characteristics and long-term outcomes of 378 patients from the French Vasculitis Study Group Registry
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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