1. Introducción
El asma, una enfermedad común crónica no transmisible, afecta a cerca de 400 millones de personas en todo el mundo y su prevalencia y carga aumentan a pesar del desarrollo de nuevos tratamientos, la mejora en el diseño de dispositivos de administración de medicamentos y las nuevas tecnologías para monitorear y mejorar la adherencia. La Sociedad Respiratoria Europea/Sociedad Torácica Americana definen el asma grave (AG) como el asma que requiere tratamiento con dosis altas de corticoesteroides inhalados (CEI) más un segundo controlador con o sin corticoesteroides sistémicos para mantener el control de la enfermedad o, a pesar de esta terapia, tener asma controlada de manera subóptima.
El manejo exitoso de pacientes con AG continúa como una necesidad importante no satisfecha. Una de las barreras es su heterogeneidad, ya que el AG es un término general para características visibles (fenotipos) y resultados (exacerbaciones, disminución de la función pulmonar, etc.) variables de acuerdo con los diferentes mecanismos (endotipos), impulsados por la red compleja de la respuesta inmune innata y adaptativa y modulada de manera continua por el micro y el macroambiente. El manejo del AG basado en las guías actuales es un ejemplo del enfoque tradicional de talla única, en lugar de una estrategia estratificada. Las necesidades no satisfechas con el AG llevaron a la aparición de posibles objetivos terapéuticos más allá de las terapias existentes. Se evaluaron varios compuestos biológicos y moléculas pequeñas en ensayos clínicos y en la actualidad algunos se aprobaron para el AG tipo 2 (T2)-alta. Sin embargo, todos apuntan a los fenotipos superpuestos de AG alérgica y eosinofílica, por lo que predecir la respuesta individual persiste como un desafío. El tratamiento dirigido para el AG T2-alta mejoró los resultados del asma, como las exacerbaciones y la función pulmonar, y tuvo algunos efectos beneficiosos sobre los resultados relacionados con el paciente (RRP) o sobre las comorbilidades del AG, como la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) o la dermatitis atópica (DA). Sin embargo, ninguno de los enfoques específicos de T2-alta controla por completo todos los puntos finales clínicos relevantes relacionados con el AG (efecto disociado) y no se demostró ningún efecto modificador de la enfermedad. Faltan terapias dirigidas a AG T2-baja..
2. Fenotipos de asma grave
Un fenotipo se define como el conjunto de rasgos visibles de un individuo que resultan de la interacción de su genotipo con el medio ambiente. Los fenotipos del AG se dividen en varias categorías, como rasgos tratables o no tratables, parámetros medibles, predictores de riesgo o RRP. Estos fenotipos se utilizan para el manejo estratificado actual del AG. Sin embargo, los fenotipos no se relacionan o dan una idea de manera necesaria de los mecanismos patogénicos subyacentes que se describen como los endotipos de la enfermedad (Fig. 1).
2.1. Fenotipos clínicos
Muchas características clínicas se asocian con AG, como la edad de inicio, el género, la raza, el tabaquismo, los desencadenantes, las comorbilidades (obesidad, RSCcPN, reflujo gastroesofágico, sensibilidad a la aspirina), la falta de respuesta a los corticoesteroides, psicopatología, etc. El fenotipo relacionado con la edad parece relevante de manera particular: en el estudio U-BIOPRED los niños de edad prescolar con sibilancias de presentación grave o AG son atópicos y tienen una calidad de vida (CdV) deteriorada que se asocia con un control deficiente y limitación del flujo de aire, un fenotipo muy diferente del AG en el adulto. La adherencia inadecuada al plan de manejo del asma es un fenotipo desafiante del asma difícil (AD) de controlar. Existe un potencial sustancial de apoyo psicológico y social para mejorar el autocontrol al abordar de manera directa los obstáculos individuales de gran alcance que enfrentan los pacientes.
2.2. Fenotipos de la función pulmonar
Sólo existe una correlación débil entre la inflamación eosinofílica y la hiperreactividad de las vías respiratorias (HVR). Las intervenciones dirigidas anti-IgE y anti-IL-5 en el asma T2-alta reducen la eosinofilia de las vías aéreas, pero no tienen ningún efecto sobre la HVR, mientras que la intervención del factor de necrosis antitumoral (FNT) reduce la HVR pero no tiene ningún efecto sobre la inflamación de las vías aéreas. Por lo tanto, HVR aparece como un fenotipo distinto que debe abordarse de manera independiente de la inflamación de las vías respiratorias.
La obstrucción fija de las vías respiratorias es otra propiedad visible clave, ya que advierte sobre el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios o broncodilatadores. Similar a la HVR, parece ser independiente de la inflamación de las vías respiratorias.
El deterioro de la función pulmonar en las primeras etapas de la vida se asocia con una limitación crónica posterior del flujo aéreo, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Este riesgo parece fuerte para las formas persistentes y graves del asma infantil. El tabaquismo personal y el control subóptimo del asma en la edad adulta aumentan el impacto del tabaquismo materno y el asma infantil en la trayectoria de declinación acelerada. El papel del tratamiento dirigido en la mejora de la función pulmonar debe priorizarse en futuros ensayos clínicos.
2.3. Fenotipos morfológicos/de imagen
La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) del condensado de aliento exhalado (CAE) junto con imágenes de la respuesta de gas inhalado hiperpolarizado al salbutamol como marcador de la disfunción del músculo liso de las vías respiratorias (MLVR) se relacionaron con las características del AG. Con un sistema de puntuación basado en segmentos broncopulmonares para cuantificar los tapones de moco en tomografías computarizadas con tomografía computarizada multidetector, se demostró que la puntuación de los tapones de moco se relacionó con la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias.
2.4. Fenotipos inflamatorios
El avance en el fenotipo del AG y su enfoque estratificado fue la introducción de la inflamometría del esputo inducido para guiar las decisiones clínicas y para la estimación del riesgo futuro. Varios fenotipos inflamatorios de asma del esputo inducido (eosinofílico, neutrofílico, mixtos, paucigranulocítico) se validaron y se usan en la actualidad. De manera reciente se describió el asma “alta” en las células del epitelio columnar asociada con el género masculino, AG y la inflamación de las vías aéreas no neutrofílicas. Otros fenotipos inflamatorios como la eosinofilia en sangre o la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), se utilizan en la actualidad como sustitutos de la eosinofilia pulmonar para el tratamiento dirigido en el AG T2-alta. El perfil inflamatorio en el lavado broncoalveolar (LBA) o en las biopsias bronquiales se utiliza con fines de investigación.
Es importante subrayar que el fenotipo inflamatorio no siempre refleja el mecanismo patogénico subyacente. En los niños con asma grave resistente a la terapia (AGRT), la eosinofilia de las vías respiratorias resistente a los esteroides tuvo muy poca evidencia de asociación con citocinas T2, ya sea en el esputo inducido, el LBA o las biopsias endobronquiales. El transcriptoma del esputo en adultos con AG y eosinofilia moderada en esputo mostró en lugar del perfil T2 esperado, aumento de la expresión de los genes involucrados en las vías metabólicas o moduladas por la IL-6, ubiquitinación y función mitocondrial.
2.5. Fenotipos moleculares
Mediante análisis de micromatrices y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de cepillados de células epiteliales de las vías respiratorias (CEVR), Woodruff fue el primero en clasificar el asma en función de la expresión alta o baja de genes inducibles por la IL-13 (periostina, regulador de canales de cloruro 1 [CLCA1], e inhibidor de la peptidasa de serpina, clado B, miembro 2 [SERPINB2]). Esta clasificación se validó mediante la reproducibilidad en el examen repetido, la correlación con la expresión de citocinas en las biopsias bronquiales y con marcadores de inflamación y remodelación y por asociación con resultados significativos como la función pulmonar y la capacidad de respuesta a CEI. Se usó PCR cuantitativa para generar una métrica compuesta de la expresión de gen de citocina T2 en células del esputo inducido, la media del gen T2 (T2GM). Los valores de T2GM aumentaron de manera significativa en pacientes asmáticos y se mantuvieron altos después de la triamcinolona intramuscular. El valor medio de T2GM se usó como un punto de corte para clasificar los subgrupos T2 bajo tratado con esteroides y T2 bajo resistente a esteroides. Los pacientes con asma T2-alta resistente a los esteroides eran mayores y tenían más AG. El asma T2-alta resistente a los esteroides se predijo por los recuentos de eosinófilos en las células sanguíneas sólo para el índice de masa corporal (IMC) inferior a 40 kg/m2 y por los niveles de IgE sérica sólo para menores de 34 años. Similar a la inflamación eosinofílica, el fenotipo molecular relacionado con la inflamación T2 no es específico para el asma, ya que se identificó en dos cohortes de pacientes con EPOC donde se asoció con una función pulmonar disminuida pero no con antecedentes de asma.
La firma de la expresión génica del esputo de 6 biomarcadores (cristales de Charcot-Leyden galectina, carboxipeptidasa 3 [CPA3], desoxirribonucleasa 1 similar 3, fosfatasa alcalina hígado/hueso/riñón, CXCR2 e IL1β) se correlaciona con los fenotipos inflamatorios y respondedores a corticoesteroides. Su valor predictivo para las exacerbaciones se evaluó de manera reciente. Las áreas calculadas bajo la curva son mejores de manera significativa que para los eosinófilos de sangre periférica, los neutrófilos en el esputo y los recuentos combinados de eosinófilos y neutrófilos en el esputo y similares a FeNO y eosinófilos en el esputo.
El análisis de red del transcriptoma de las células en el esputo se utilizó para evaluar las características de las redes de genes del asma T2-alta y T2-baja. La expresión de genes T2 en el esputo se caracterizó por una red de células inmunes unidas a múltiples células inmunes innatas, que incluyen eosinófilos, células cebadas (CC)/basófilos y células dendríticas inflamatorias (CD). La agrupación de sujetos dentro de esta red estratificó a los sujetos en grupos T2-alto y T2-bajo, pero también reveló un subgrupo de “sujetos T2-ultraaltos” caracterizados por una edad más avanzada y una obstrucción más grave del flujo de aire y por una segunda red T2 derivada del sesgo T2, CD clásica CD11b+/CD103/IRF4+. En sujetos con asma T2-baja, una red de células T citotóxicas CD8+ se correlacionó de manera negativa con el IMC y las concentraciones plasmáticas de IL-6.
Los fenotipos moleculares del AG se pueden describir con el análisis metabolómico de la respiración exhalada (nariz electrónica, eNose). Tres grupos controlados por eNose mostraron diferencias en los eosinófilos y neutrófilos circulantes y el uso de corticoesteroides orales (CEO). La estabilidad longitudinal dentro del grupo de pacientes se asoció con cambios en los porcentajes de eosinófilos en el esputo.
Los fenotipos moleculares e inflamatorios se pueden combinar para mejorar su valor predictivo. Como ejemplo, la densidad de neutrófilos en la mucosa bronquial es similar en todo el espectro de gravedad del asma, sin embargo, el porcentaje de neutrófilos que expresan la molécula de adhesión celular del antígeno carcinoembrionario (CEACAM) 6 aumenta de manera significativa en el AG, lo que sugiere la presencia de un endotipo alterado de neutrófilos. La expresión del gen CEACAM6 aumentó por lesión y elastasa de neutrófilos. Otro ejemplo es la firma de expresión de seis genes descrita de manera previa, combinada con eosinófilos en sangre y esputo y biomarcadores de las CC relacionados con T2 (expresión del gen CPA3) para predecir la respuesta de CEO en el asma estable. El asma “alta” de células epiteliales columnares descrita de manera reciente se asoció con una firma específica del gen epitelial.
Por último, pero no menos importante, los fenotipos moleculares pueden identificar los fenotipos de AG asociados con comorbilidades particulares. La comparación de los proteomas del esputo en asmáticos graves con y sin reflujo gastroesofágico activo mostró cinco proteínas abundantes de manera diferencial que participan en las defensas antimicrobianas, la inflamación sistémica y la integridad epitelial.
2.6. Fenotipos del microbioma
Las vías respiratorias superiores, los microbiomas pulmonares e intestinales son factores de riesgo o protección para el AG. Los elementos relevantes incluyen la diversidad y la riqueza de los taxones, y su interacción local con el sistema inmunitario innato y adaptativo, las células residentes y otros factores de riesgo como la obesidad, la contaminación o el tabaquismo. Los mecanismos de protección incluyen acción antiinflamatoria o inmunomoduladora directa. El microbioma intestinal afecta aún más el riesgo de asma por medio de productos metabólicos como la histamina o los ácidos grasos de cadena corta.
La microbiología de las vías respiratorias es menos diversa de manera significativa y más diferente en el asma neutrofílica en comparación con el asma eosinofílica. Los neutrófilos en el esputo, pero no los eosinófilos, se correlacionaron de manera significativa con las medidas de diversidad. En pacientes con asma neutrofílica, existe una mayor abundancia de taxones patógenos, y Streptococcus, Gemella y Porphyromonas reducidos. La regresión multivariada confirmó la proporción de neutrófilos en el esputo como el predictor más fuerte de la composición de la microbiota. La diversidad fúngica es menor de manera significativa en el asma T2-alta, con géneros clave de hongos enriquecidos como Trichoderma, mientras que Penicillium se enriqueció en sujetos con atopia.
3. Endotipos de asma grave
3.1. Asma grave tipo T2 alta
Las células linfoides innatas (CLI) del grupo 2 son la población predominante de CLI en los pulmones. Las CLI2 se reconocen cada vez más como controladores clave de la inflamación T2, y están muy elevadas en la rinitis alérgica, la RSCcPN y el asma. Las CLI2 facilitan la polarización de las células T CD4+ no expuestas en las células Th2, en parte mediante la liberación de citocinas como la IL-13 y posiblemente al actuar como células presentadoras de antígeno. Se sabe que la vía T2 relacionada con las CLI2 es resistente a los corticoesteroides en la naturaleza, lo que sugiere que puede estar implicada en el AG. El AGRT en la edad pediátrica se caracteriza por niveles altos de CLI2, reducidos por corticoesteroides sistémicos, pero no por CEI de mantenimiento.
La citometría de flujo integral y la secuenciación de ARN de las células en el esputo humano sugieren a los basófilos y las CC, pero no las CLI2, como las principales fuentes celulares inmunes innatas de las citocinas T2 en el asma crónica. Los pacientes con AG muestran CC elevadas en el pulmón, que experimentan cambios fenotípicos desde CCT (que contienen sólo triptasa) a CCTC (que contienen tanto triptasa como cimasa). Una característica importante de las CCTC es que expresan de manera selectiva el gen del receptor X2 acoplado a la proteína G relacionado con Mas (MRGPRX2). Este gen se activa por péptidos antimicrobianos como las β-defensinas humanas y la catelicidina LL-37 y es probable que contribuya a la defensa del huésped. MRGPRX2 también es un receptor para el neuropéptido sustancia P (SP), la proteína básica mayor y la peroxidasa de los eosinófilos (POE). El fenotipo molecular de las CC en el esputo identificó el CCT/CPA3 como un subtipo sensible a los esteroides asociado con FeNO elevada, eosinófilos en el esputo, HVR y un control deficiente del asma. La regresión logística multivariable identificó CPA3 en lugar de CCT como determinante de la inflamación eosinofílica. Los factores de crecimiento producidos por las CC activadas del pulmón humano deterioran la función del adrenoceptor β2 en las células humanas del MLVR por fosforilación anormal..
Las células T T2 CD8+ humanas (células T citotóxicas T2, Tc2) tienen funciones similares innatas importantes de manera potencial en el AG eosinofílica. En dos cohortes independientes con AG eosinofílica, las células Tc2 aumentaron en la sangre y las vías respiratorias, en asociación con concentraciones altas de prostaglandina D2 (PGD2) y el cisteinil leucotrieno E4 (LTE4) en las vías respiratorias. In vitro, la PGD2 y el LTE4 actúan de manera sinérgica para desencadenar el reclutamiento y la activación de las células Tc2 de una manera independiente del receptor de células T (RCT). Estos lípidos regulan diversos genes en las células Tc2 que inducen las citocinas T2 y muchas otras citocinas y quimiocinas proinflamatorias, que contribuyen a la eosinofilia.
La molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en las células Th2 (CRTH2) se une a PGD2. CRTH2 se expresa en varios tipos de células, incluidos eosinófilos, CC y basófilos. CRTH2 y PGD2 están involucradas en la inflamación alérgica y la activación de eosinófilos. Los antagonistas de CRTH2 administrados por vía oral (fevipiprant, timapiprant) están en desarrollo clínico para el tratamiento del AG. Los datos de ensayos biológicos y clínicos indican que los antagonistas de CRTH2 deben dirigirse hacia el asma T2-alta..
El enfoque estratificado actual para el AG T2-alta se basa en varios productos biológicos que se dirigen a la respuesta inmune adaptativa T2: la vía IgE (omalizumab), la vía IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab) y la vía IL-4/IL-13 (dupilumab, tralokinumab, lebrikizumab).
Tanto el omalizumab como las intervenciones anti-IL-5 demostraron un efecto constante en la disminución de las exacerbaciones del asma aproximadamente en la mitad, sin diferencias significativas entre ellas. También se demostró un efecto adicional ahorrador de esteroides. Sin embargo, los efectos sobre la función pulmonar y la calidad de vida no son tan impresionantes. Además, el mepolizumab no influye en el fenotipo de activación celular. Para todas las intervenciones dirigidas contra IL-5, los pacientes se seleccionan de acuerdo con los eosinófilos en el esputo y/o la sangre, niveles altos de FeNO y antecedentes de exacerbaciones de asma. Sin embargo, estos criterios también pueden aplicarse a los pacientes que reciben omalizumab o dupilumab.
El ensayo fase II de lebrikizumab fue uno de los primeros tratamientos dirigidos en el asma que destaca el valor de un biomarcador (periostina sérica) utilizado como una prueba diagnóstica específica de la vía. Sin embargo, los ensayos fase III de lebrikizumab no lograron proporcionar un efecto constante sobre las exacerbaciones del asma o la función pulmonar. El tralokinumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 humano, se recomendó como neutralizador potente y específico de la IL-13. El medicamento mejoró de manera significativa la función pulmonar y disminuyó el uso de medicamentos de rescate, pero no afectó el puntaje ACQ-6 ni las exacerbaciones del asma. Los efectos adversos registrados fueron más altos que en el grupo placebo. El direccionamiento simultáneo tanto de IL-4 como de IL-13 con dupilumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la subunidad alfa del receptor de IL-4, tuvo un mejor impacto en las exacerbaciones, la función pulmonar y las comorbilidades del AG como RSCcPN y DA.
El enfoque basado en el endotipo de AG T2-alta mejoró la tasa de respuesta, sin embargo, la intervención dirigida no es un enfoque de modificación de la enfermedad y existe una heterogeneidad significativa de la eficacia clínica debido al efecto disociado o debido a la complejidad del endotipo T2 y sus factores moduladores Las diferencias en la extensión de la contribución relativa entre las células Th2 y las células CLI2 hacen que la inflamación T2 pulmonar sea más compleja con respecto a la respuesta al tratamiento y los resultados clínicos, lo que lleva a una heterogeneidad clínica dentro del AG T2-alta.
3.2. Asma grave tipo 2 baja
Varios estudios recientes en AG identificaron el asma T2-baja como un endotipo distintivo con características relevantes, como mayor gravedad y remodelación y peor respuesta al tratamiento antiinflamatorio. La comprensión de los mecanismos del AG T2-baja va muy por detrás del AG T2-alta. Se evaluaron varias vías, como la respuesta inmune innata desregulada, incluidas las anomalías intrínsecas de los neutrófilos, la vía del inflamasoma y la activación de la vía de la IL-17. En el AG con fenotipo de predominio neutrofílico aumenta la expresión de la transcobalamina-1, la metaloproteinasa (MMP) 9, las mucinas y las respuestas al estrés oxidativo. La firma del gen en las células T en el esputo incluía quimiocinas inducibles por la IL-17 (CXCL1-3, IL8 y CSF3) y quimioatrayentes para neutrófilos (IL8, CCL3 y galectina-3), células T y monocitos. Una red de interacción de proteínas (CEACAM5, CD14 y TLR2) destacó las firmas de respuestas a las infecciones bacterianas. Se describieron varios moduladores del endotipo T2-bajo, como la edad, los factores metabólicos o epigenéticos o la activación de la unidad trófica epitelial-mesenquimal. Hasta ahora no se probaron intervenciones impulsadas por el endotipo para AG T2-baja.
Muchas facetas del AG se asocian de manera mecanística con las citocinas derivadas de las células Th17 y otros factores inmunes que median la entrada de los neutrófilos a las vías respiratorias. La IL-17A secretada por Th17 es un factor de riesgo independiente para el AG que afecta la remodelación. El factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) es un mediador fundamental involucrado en la remodelación de las vías respiratorias que se correlaciona con una mayor actividad de Th17 y es esencial para la diferenciación de Th17 y la producción de IL-17A. La IL-17A puede mejorar de manera recíproca la activación de las vías de transmisión de señales de TGF-β1, mientras que las respuestas inmunes combinadas Th1/Th17 o Th2/Th17 tienen un impacto aditivo en la gravedad. En un modelo de ratón de un endotipo Th2/Th17 específico para alérgenos, la respuesta Th17 se asoció con mayor remodelación de las vías respiratorias. La IL-17A tuvo un impacto directo en las células estructurales, como los fibroblastos, al inducir la secreción de TGF-β1 y la transcripción de colágeno, después de la coestimulación con el miembro 5A de la familia del sitio de integración MMTV de tipo sin alas del factor profibrótico (Wnt5a). Las proteínas bromodominio y extraterminal (BET) se requieren para la diferenciación de las células Th17. La inhibición de BET también eliminó la inflamación neutrofílica impulsada por Th17 y la combinación con dexametasona bloqueó por completo las respuestas inmunes impulsadas por Th2 y Th17 con reducciones significativas en la secreción de eosinófilos, neutrófilos y mucina. La inhibición de BET también revirtió la disminución inducida por IL-17A en la expresión de histona deacetilasa (HDAC)2 en CEVR humanos. Un subconjunto de pacientes con AG con respuestas neutrofílicas exageradas aumentó la NETosis vital. El aumento de los niveles de citoplastos observados en estos pacientes se correlacionó de manera significativa con los niveles de la IL-17 en el líquido del LBA.
3.3. Endotipos mixtos de asma grave
Los endotipos de asma T1/T2 y T2/T3 se relacionaron con la gravedad del asma y con la resistencia al tratamiento con corticoesteroides. Los pacientes con asma Th2/Th17-alta tienen niveles elevados de IL1β, IL6, IL23, C3a y amiloide A en suero. Las células Th2/Th17 expresan niveles más altos del receptor de IL1 y MAPK p38. Anakinra, una proteína antagonista del receptor de IL1, inhibió las células Th2/Th17 del LBA. El asma Th2/Th17-baja era asma neutrofílica o pauciinflamatoria y el LBA correlacionó de manera fuerte con mieloperoxidasa, IL8, IL1α, IL6, G-CSF y GM-CSF. La IL1α se involucró de manera directa en la producción de IL8 y pudo contribuir al asma neutrofílica.
El perfil transcriptómico de las biopsias bronquiales y los cepillados epiteliales en pacientes con asma moderada a grave revelaron 3 grupos asociados al transcriptoma (TAC): TAC1 (receptores inmunes IL33R, CCR3 y TSLPR), TAC2 (genes asociados al interferón, TNF-α e inflamasoma) y TAC3 (vías metabólicas, ubiquitinación y función mitocondrial). TAC1 mostró el mayor enriquecimiento de las firmas del gen T2, tuvo la mayor eosinofilia en el esputo y FeNO, y se restringió a AG con dependencia de CEO, exacerbaciones frecuentes y obstrucción grave del flujo aéreo. TAC2 mostró neutrofilia en esputo, niveles de proteína C reactiva en suero y la prevalencia de eccema más altos. TAC3 tenía eosinófilos normales a moderados altos en el esputo y mejor función pulmonar conservada.
El análisis proteómico de los grupos del estudio U-BIOPRED reveló 10 proteínas diferentes expresadas, como IL-16, GM-CSF y CXCL7 y LYN cinasa (implicada en la regulación de las respuestas T2). El análisis transcriptómico mostró 345 transcripciones expresadas de manera diferencial con una mayor expresión de genes de linaje celular hematopoyético y genes vinculados a la presentación de antígenos y la expresión diferencial de genes involucrados en la actina, el ciclo celular, el factor de crecimiento y las vías de interferón.
Además de las CLI2, las CLI de los grupos 1 y 3 (CLI1 y CLI3) y los macrófagos aumentan en el esputo inducido de los pacientes asmáticos. Se observó una correlación positiva entre el número de CLI2 y los macrófagos M2 y los números de CLI1/CLI3 y los macrófagos M1. Las CLI2 indujeron la expresión de genes relacionados con macrófagos M2, mientras que las CLI1 y las CLI3 indujeron la expresión de genes relacionados con macrófagos M1, tanto mediante la secreción de citocinas como del contacto célula-célula. Los pacientes con asma eosinofílica tienen más CLI2 y macrófagos M2, y aquellos con asma no eosinofílica tienen un perfil dominante de macrófagos M1.
4. Vías patogénicas compartidas
4.1. Genética y epigenética del asma grave. Endotipos ambientales
El asma grave es un rasgo poligénico. Los estudios con gemelos estiman que aproximadamente 25% de la variabilidad fenotípica en la gravedad del asma se determina por factores genéticos, y el resto depende de factores ambientales y psicosociales, rasgos de comportamiento y comorbilidades. La mayoría de los estudios de asociación genética de la gravedad del asma realizados hasta la fecha tienen poca potencia y no se diseñaron para distinguir de manera clara la gravedad de las variantes de susceptibilidad. La investigación futura debería explorar el papel de la variación genética rara y la interacción gen por ambiente en el AG.
El estudio más reciente de asociación de todo el genoma con la gravedad del asma, realizado en más de 57000 individuos, demostró asociaciones significativas para 25 loci, incluidos tres no asociados de manera previa con asma: GATA3, MUC5AC y KIAA1109. Las variantes de pérdida de función en el gen de la filagrina, que se sabe que causan ictiosis vulgar, se asocian de manera constante con más resultados de AG. Otros loci de interés notables incluyen RAD50-IL13 en el cromosoma 5q y el locus 3 semejante a orosumocoide (ORMDL3) en el cromosoma 17q21. Los polimorfismos dentro del locus 17q21 que se correlacionan con la abundancia de transcripción de ORMDL3 confieren la mayor susceptibilidad genética al asma de inicio en la infancia. El locus influye en la gravedad de la enfermedad, la función pulmonar y la frecuencia de las exacerbaciones del asma desencadenadas por el rinovirus humano. Se sabe que ORMDL3 regula la síntesis de esfingolípidos de novo y las respuestas al estrés. En niños con asma, el análisis de la red de coexpresión de genes ponderada identificó 8 módulos de transcripciones de genes correregulados y 8 módulos de metabolitos. Los módulos de genes se enriquecieron para procesos inmunes, mitóticos y metabólicos y objetivos de microARN asociados con asma. Los módulos de metabolitos se enriquecieron para el metabolismo de lípidos y aminoácidos. La integración de módulos de metabolitos de genes correlacionados vincula la obstrucción de las vías respiratorias con ORMDL3 y el metabolismo de los lípidos desregulados. El silenciamiento de ORMDL3 condujo a una reducción independiente de los corticoesteroides en la liberación de citocinas inflamatorias y redujo el estrés del retículo endoplásmico después de los estímulos proinflamatorios. Los mediadores del metabolismo de la glucosa y los metabolitos de la glucólisis se afectaron de manera fuerte por la caída de ORMDL3, lo que señala un vínculo entre la enfermedad metabólica y el asma.
A pesar del gran esfuerzo dedicado en los últimos años a los biomarcadores farmacogenómicos, es insuficiente la evidencia convincente para respaldar su uso para mejorar la respuesta al tratamiento en el AG. Se proporcionaron pruebas de variaciones genéticas como un factor relacionado con la respuesta a los medicamentos para corticoesteroides inhalados (CEI) (FCER2), agentes antileucotrienos (ABCC1 y LTC4S) y beta-agonistas (ADRB2). Otros genes como ADCY9, ALOX5, ARG1, ARG2, CRHR1 y 2, CYP3A4 y 5, CYSLTR1 y 2, GLCCI1, IL4RA, LTA4H, ORMDL3, SLCO2B1, SPATS2L, STIP1, T, TBX21, THRA y B, y VEG requieren más estudios para confirmar o rechazar su asociación con la respuesta al tratamiento del asma. La eliminación de FAM129A en las células epiteliales del pulmón humano reduce la respuesta a los corticoesteroides. Las diferencias entre las redes reguladoras mostraron que los respondedores a CEI favorecen la expresión de las vías de “proapoptosis”, mientras que los respondedores pobres tienen más vías de “antiapoptosis”.
Los resultados de numerosos estudios indican que la epigenética desempeña un papel patogénico importante en el desarrollo del AG mediante interacciones con y entre varios genes de susceptibilidad, influencias inmunológicas y factores ambientales. La epigenética ocupa una posición importante para desentrañar las asociaciones complejas entre los fenotipos y los endotipos del AG.
La puntuación clínica combinada con el microARN circulante predijo la exacerbación en niños asmáticos con CEI mejor que cada componente solo. Una puntuación que combina diez marcadores de metilación del ADN se asoció con la función pulmonar. La hipometilación del gen represor del receptor de hidrocarburos arilo se relacionó con una función pulmonar baja, una disminución más pronunciada de la función pulmonar y síntomas respiratorios.
La exposición a la IL-13 altera los patrones de metilación del ADN en las CEVR. Además, existe enriquecimiento en las redes proinflamatorias y profibróticas y la expresión de genes asociados con el asma en los estudios de asociación del genoma completo. El análisis ponderado de la red de coexpresión génica agrupó los sitios CpG con los patrones de metilación correspondientes: el módulo 1 se correlacionó con los marcadores de gravedad y el módulo 2 con la eosinofilia. Estos datos sugieren que las variaciones inducidas por la IL-13 en los niveles de metilación del ADN podrían explicar una cantidad significativa de diferencias interindividuales en la respuesta a las exposiciones ambientales o a una intervención dirigida contra la IL-13.
Existe un incremento en la evidencia de que la evaluación de las interacciones entre genes por el entorno y el entorno por el entorno puede ayudar a descubrir mejor los determinantes del AG y para identificar grupos de riesgo alto y las exposiciones modificables clave. En dos poblaciones de inuits que residen en el occidente de Dinamarca o en el área rural de Groenlandia, la asociación entre las variantes genéticas en ORMDL3 y la función pulmonar se moduló de manera significativa por el lugar de residencia.
4.2. Exosomas
Todos los tipos de células involucradas en la patogénesis del AG (linfocitos, CD, eosinófilos, neutrófilos, CEVR, MLVR) producen y secretan exosomas. Los exosomas contienen proteínas (tetraspaninas, proteínas de choque térmico), ácidos nucleicos (ARN, microARN), lípidos (ceramidas, colesterol, esfingolípidos), citocinas y factores de crecimiento, y moléculas coestimuladoras y, por lo tanto, modulan la respuesta inmunoinflamatoria en el AG. En una manera de retroalimentación, la IL-13 promueve la producción de exosomas por parte de las CEVR.
Los exosomas son fáciles de recolectar de diferentes biofluidos, por lo tanto, pueden utilizarse como biomarcadores no invasivos. Además, debido a sus características moleculares especiales, los exosomas pueden cargarse con diferentes moléculas y emplearse como un vehículo de suministro de fármacos.
4.3. Regulación inmunológica y autoinmunidad
Varias células trabajan en conjunto para controlar las respuestas inmunes y mantener la tolerancia en el pulmón. Estas incluyen las células T reguladoras (Treg), las células T efectoras y auxiliares de memoria (Th), las células linfoides innatas reguladoras (CLIreg), las vías respiratorias y los macrófagos intersticiales, las CD y las CEVR. El TGF β, la IL-10, la IL-27, la IL-21 y la IL-35 son coordinadores clave de la regulación inmune en el pulmón. Las CLI2 se pueden convertir mediante el ácido retinoide (AR) en células que expresan una firma similar a Treg con aumento de la expresión de IL-10, proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos y CD25, y disminución de la expresión de CRTH2 y ST2. Las CLIreg suprimen la activación de las células T CD4+ y las CLI2. Las CLIregs son muy raras en el tejido pulmonar sano, pero aumentan en la inflamación T2 ya que las enzimas para la síntesis de AR se regulan por la IL-13. Los determinantes del carbohidrato sialílico para las selectinas afectan de manera profunda las propiedades migratorias de las células Th de memoria y la función supresora de las células Treg. Las células Th de memoria CCR4+ que expresan sialilo 6-sulfo Lewis X (LeX) se elevan en pacientes con asma. Los niños asmáticos tienen mayores proporciones de células Th de memoria que expresan sialil LeX y sialil 6-sulfo LeX, que correlacionan con los niveles de eosinófilos e IgE en sangre. Los niños con asma moderada a grave tenían un número menor de células Treg sialil LeX positivas.
Las vías respiratorias inflamadas crónicas pueden perder con el tiempo la tolerancia a los antígenos liberados después de la desgranulación frecuente de eosinófilos. En el esputo de pacientes con inflamación eosinofílica dependiente de prednisona y/o infecciones pulmonares recurrentes, hubo evidencia de anticuerpos anti-EPX y antinucleares del subtipo IgG. El perfil extenso de citocinas en el esputo reveló niveles mayores de moléculas de transmisión de señales unidas a estructuras linfoides ectópicas (factor de activación de células B y quimiocina atrayente de células B 1). Las inmunoglobulinas inmunoprecipitadas en el esputo de estos pacientes desencadenaron la desgranulación de eosinófilos in vitro, con la liberación de trampas extracelulares extensas ricas en histonas, un evento que puede contribuir a la falta de respuesta a los corticoesteroides.
4.4. La vía neurogénica
Menos conocida de los mecanismos neuronales en el AG. Los canales de los receptores de potencial transitorio (TRP) se expresan en células inflamatorias estructurales e inmunes en el pulmón. Estos canales de cationes permeables al Ca2+ no selectivos con función quimiosensorial son esenciales para la transducción de señales. Los canales TRP se involucran en procesos fisiopatológicos del pulmón como inflamación crónica, fibrosis y edema. El TRPV1 se expresa más alto de manera significativa en las CEVR en el AG y su bloqueo en modelos múridos alivió la HVR, la inflamación y la remodelación. Los ratones TRPV4-/- se protegieron de la remodelación de las vías respiratorias y los fibroblastos aislados de pacientes humanos asmáticos tuvieron actividad incrementada de TRPV4. Además, TRPV4 se identificó como un potente activador de neutrófilos. Los mecanismos colinérgicos y los mecanismos no adrenérgicos no colinérgicos, tanto inhibidores como excitadores, pueden ser importantes en ciertos fenotipos del AG. La disfunción de los receptores muscarínicos M2 inducidos por una variedad de estímulos que incluyen alérgenos, infecciones virales, ozono, productos de eosinófilos y citocinas puede provocar broncoconstricción excesiva y secreción de moco. Varios estudios sugieren que la SP aumenta en el asma.
4.5. Endotipos metabólicos
La obesidad es una epidemia mundial con una prevalencia que se triplicó en las últimas dos décadas. Se asocia con un fenotipo de AD. Los mecanismos no se entienden por completo, pero parece que desempeñan un papel importante el impacto en la geometría de las vías respiratorias que provoca que los asmáticos obesos respiren a volúmenes pulmonares bajos, el tipo de inflamación neutrofílica con capacidad de respuesta reducida al CEI y la resistencia a la insulina. La inflamación sistémica por IL-6 y las características clínicas de la disfunción metabólica ocurren con mayor frecuencia en pacientes obesos con asma, pero también en un pequeño subconjunto de pacientes no obesos y se asocian con la gravedad del asma. De manera reciente se reportó de una variabilidad clara y profunda de la IL-16 asociada a eosinófilos en relación con el IMC, lo que aumenta la comprensión actual de las conexiones entre el asma y la obesidad.
La metabolómica puede proporcionar información sobre procesos bioquímicos complejos y permitir la identificación de biomarcadores que pueden servir como objetivos terapéuticos. Los pacientes con AG mostraron cambios bioquímicos relacionados con el metabolismo de esteroides y aminoácidos/proteínas. Los asmáticos con FeNO elevada tenían niveles más altos de aminoácidos de cadena ramificada en el plasma y los ácidos biliares, lo que sugiere cambios en el transporte de taurina asociados al ON y el metabolismo de los ácidos biliares como un endotipo único para el asma con FeNO alta. El cambio metabólico en el asma es diferente en la enfermedad leve (metabolitos exógenos como los lípidos de la dieta) en comparación con el asma moderada/grave (compuestos involucrados en la activación del receptor TRPV1 como la oleoiletanolamida, la esfingosina 1-fosfato, la N-palmitoiltaurina). Los CEI y los CEO impactan de manera significativa el cambio metabólico.
4.6. Remodelación de la vía aérea
La remodelación de las vías respiratorias es un proceso importante que ocurre en respuesta a lesiones pulmonares repetitivas y se caracteriza por cambios profundos y reorganización a nivel celular y molecular del tejido pulmonar. Es de particular importancia comprender los mecanismos involucrados en la remodelación de las vías respiratorias, ya que esto se asocia de manera fuerte con el AG.
4.6.1. Resolución defectuosa de la inflamación
La inflamación persistente y sin resolución contribuye al AG. La abundancia de los mediadores especializados en prorresolución (MEP), como la lipoxina A4 (LXA4) y la proteina D1 se afecta en el AG. Un aumento de la proporción de amiloide sérico A (SAA)/LXA4 puede ser un indicador de respuestas inadecuadas de resolución y tiene el potencial de utilizarse como un biomarcador para seleccionar pacientes para farmacología dirigida a los MEP.
La señal de los MEP por medio de receptores se expresa en las células efectoras. El más estudiado es ALX/FPR2, el receptor de alta afinidad para LXA4, expresado en macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, células NK, CLI y CEVR de las vías respiratorias. En el AG, la expresión de ALX/FPR2 es menor en neutrófilos y eosinófilos de sangre periférica y mayor en neutrófilos y macrófagos del LBA y en células NK de sangre periférica. Las células NK expresan receptores MEP y los MEP pueden contrarrestar los efectos nocivos de los corticoesteroides sobre la función efectora de las células NK. Como los MEP son más bajos en el AG, los corticoesteroides pueden aumentar la susceptibilidad a la infección viral y las exacerbaciones del asma.
4.6.2. La fuga, endotipo de barrera epitelial deficiente
Las CEVR organizan las respuestas inflamatorias a los irritantes en el aire que ingresan al sistema respiratorio. La interrupción de la barrera y una respuesta inmune excesiva de las CEVR contribuyen a la fisiopatología del asma. Las uniones estrechas de las vías respiratorias (TJ) Zo-1 y Cldn18 disminuyen su expresión en todos los fenotipos de asma, mientras que el aumento de la expresión de Cldn4 es característico de la inflamación neutrofílica de las vías aéreas.
La IL-13 liberada por las CLI2 interrumpe de manera directa la TJ entre las CEVR e induce fugas epiteliales y disminuye la expresión de ezrina en las CEVR. La ezrina, una proteína de membrana del citoesqueleto, mantiene la morfología celular y la adhesión intercelular. La caída de la ezrina cambia la morfología de las células epiteliales, aumenta los espacios intercelulares y aumenta su permeabilidad. Los niveles de ezrina disminuyen en el CAE y el suero asmáticos, de manera especial en el asma no controlada y parcialmente controlada, y se correlaciona con una función pulmonar baja. La transmisión de señales de la IL-13 por medio de IL-13Rα2 es un mediador importante de la reparación epitelial de la vía aérea normal. En el asma, las CEVR expresan niveles disminuidos de manera significativa de IL-13Rα2 y niveles aumentados de IL-13Rα1.
ΔNp63 es un factor de transcripción similar a p53 expresado por el epitelio bronquial basal que modula la respuesta epitelial a la infección viral al estimular la liberación de citocinas proinflamatorias derivadas del epitelio y la apoptosis epitelial. En el epitelio sano, las células epiteliales basales positivas para ΔNp63 están cubiertas con células diferenciadas negativas para ΔNp63. En el asma después del desprendimiento epitelial grave, las células positivas para ΔNp63 se exponen de manera directa a diversos estímulos. La exudación microvascular-epitelial de proteínas plasmáticas es pronunciada de manera especial en el AG. La exudación de plasma cubre de manera rápida los parches desnudos resultantes del desprendimiento epitelial lo que proporciona una red de fibrina-fibronectina rica en neutrófilos. Activado por el medio derivado del plasma, todos los tipos de células epiteliales que bordean el parche desnudo se diferencian y migran desde todos los lados para cubrir la membrana basal desnuda. Cuando este proceso de reparación se exagera, existe reclutamiento/activación continuo de granulocitos, proliferación de fibrocitos y MLVR y engrosamiento de la membrana basal. La activación de TLR3-NFκB/RelA por infecciones virales induce una elevación en los factores de coagulación, complemento y plaquetas, lo que amplifica el aumento de la fuga vascular durante la remodelación de las vías respiratorias. El mecanismo puede contrarrestarse con inhibidores del regulador epigenético BRD4. La expresión del factor XIII se regula por incremento en las vías aéreas de pacientes asmáticos después de la exposición a alérgenos y su expresión en el esputo se correlaciona con la respuesta inmune T2 y la limitación del flujo de aire.
Las alarminas derivadas de células epiteliales linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), IL-33 e IL-25 se liberan por las CEVR en respuesta a las agresiones externas y son reguladores centrales de la inmunidad T2. La TSLP impulsa a las CD para iniciar respuestas T2. La TSLP, la IL-33 y la IL-25 son potentes para provocar y activar las CLI2. Datos recientes sugieren que la vía TSLP/CLI2 media la resistencia a los esteroides en el asma. Las células Th2 de memoria se caracterizan por una expresión alta del receptor para TSLP, IL-33 e IL-25, lo que respalda aún más el papel de estas citocinas en las exacerbaciones. Los productos biológicos que se dirigen a IL-33/ST-2 y TSLP (tezepelumab) están bajo investigación.
4.6.3. Anomalías de la mucosa
La capa mucosa viscosa producida por las células caliciformes es un mecanismo de defensa fisiológica. Las mucinas se secretan a una tasa basal baja y a una tasa alta estimulada por agonistas. La secreción basal es la principal responsable de la eliminación de partículas inhaladas y patógenos, mientras que la secreción estimulada induce una obstrucción de las vías respiratorias que atrapa de forma protectora los helmintos que migran a través del pulmón o de manera patológica en el asma. La sobreproducción de mucina en las vías respiratorias se asocia con morbilidad y mortalidad en pacientes con asma mediante la limitación del flujo aéreo en exacerbaciones graves del asma y la función pulmonar deteriorada. Una expresión aberrante de mucina es responsable de la obstrucción de las vías respiratorias debido a sus características viscosas altas. Entre las mucinas descubiertas, MUC5AC es la mucina principal de los epitelios de las vías respiratorias. La exocitosis de las mucinas en los mamíferos requiere la proteína de andamiaje Munc18, y las células caliciformes humanas expresan las 3 isoformas de Munc18. Munc18a tiene el papel principal en la secreción basal de mucina, Munc18b tiene el papel principal en la secreción de mucina estimulada y Munc18c no funciona en la secreción de mucina. La eliminación dirigida de Munc18b en el modelo de asma alérgica redujo la oclusión del moco de las vías respiratorias y la resistencia al flujo de aire al tiempo que preserva la producción de moco protector de referencia. El TGF-β estimula la hipersecreción de moco en el asma al inducir la hiperexpresión de MUC5AC en las CEVR. La inhibición de la vía de autofagia con 3-metiladenina, un grupo de inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) clase III, disminuyó la HVR y la inflamación de las vías respiratorias, en paralelo con la disminución de la expresión de MUC5AC y TGF-β3. La puntuación de los tapones de moco en la tomografía computarizada se asoció con un aumento marcado en los eosinófilos en el esputo y la POE. Con un modelo de gel de moco de las vías respiratorias, los investigadores mostraron que la POE catalizó la oxidación de tiocianato y bromuro por peróxido para generar oxidantes que reticulan los grupos cisteína tiol y endurecen los hidrogeles tiolados y, por lo tanto, contribuyen en gran medida a promover la formación de tapones de moco.
Los nuevos medicamentos dirigidos a la secreción y producción de MUC5AC, como los flavonoides, glucósidos y esteroides, como compuestos naturales, adquirieron gran atención debido a sus efectos antiinflamatorios y mucorreguladores. La evidencia acumulada indica que los agonistas del receptor γ proliferado por peroxisoma (PPARγ) antagonizan las respuestas inflamatorias exageradas.. En un modelo múrido de enfermedad alérgica de las vías respiratorias, la deficiencia de CEVR-PPARγ exageró la HVR, la inflamación, la expresión de citocinas y la remodelación de los tejidos. Este modelo mostró que PPARγ se unen de forma directa a un elemento de respuesta PPAR encontrado en el gen MUC5AC y reprime su expresión. De igual manera PPARγ regula la mucina y los factores inflamatorios en las CEVR humanas. Por lo tanto, CEVR-PPARγ es un objetivo farmacológico potencial para el AG.
La producción de moco puede dirigirse con termoplastía bronquial (TB). Un estudio observacional en pacientes con AG reportó efectos subagudos (3 semanas) y a largo plazo (12-48 meses) de la TB en el epitelio de las vías respiratorias, con una disminución significativa en la expresión de MUC5AC que persistió durante años y se correlacionó con una disminución en la expresión de la IL-13, un potente inductor de secreción de moco e hiperplasia de células caliciformes. El estudio también mostró una disminución en el número de células ciliadas, que volvió a los niveles basales en asociación con la proliferación de células progenitoras basales.
4.6.4. Anomalías del músculo liso de las vías respiratorias
El aumento de la masa y las modificaciones fenotípicas del MLVR son una característica distintiva de la remodelación que ocurre en el asma independiente o inducida por el proceso inflamatorio. El aumento de la masa del MLVR puede deberse a la infiltración de las vías aéreas con miofibroblastos, células vecinas al MLVR en el haz, o células progenitoras hemopoyéticas circulantes. Un aumento intrínseco en la expresión de ORMDL3 en el MLVR puede inducir un aumento de su proliferación y contractilidad, lo que podría contribuir a un aumento de la HVR en ausencia de inflamación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. La contracción del MLVR se altera de manera adicional por la rigidez de la matriz extracelular al regular los contactos célula-célula. La migración del MLVR está mediada por una variedad de citocinas que incluyen IL-13 (por medio del receptor alfa de la IL-4), TNF-α, citocinas asociadas a Th-17 (IL-17A, IL-17 F, IL-22) y alarminas. Otros estímulos involucrados son cisteinil leucotrienos, leptina, virus y señales de la matriz extracelular o estiramiento mecánico. Las prostaglandinas, las lipoxinas y el AR inhiben la migración del MLVR.
La vía de transdiferenciación de miofibroblastos desempeña un papel clave en el proceso de remodelación. El TGFβ induce la transdiferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos mediante la expresión de αSMA, un marcador específico de miofibroblastos. Además, la transdiferenciación de miofibroblastos mediada por el TGFβ se asocia con la expresión del receptor de glucocorticoides (RG) y una localización preferencial del RG en el núcleo. Además, aumenta la isoforma no funcional del RG RGβ, que apoya así el vínculo entre la remodelación y la resistencia a los corticoesteroides en el asma grave.
En la actualidad, aparte de los broncodilatadores, no existen terapias específicas efectivas aprobadas dirigidas al MLVR. La única terapia que puede tener efecto es la termoplastía bronquial (TB), que reduce la masa del MLVR y la inervación de las vías respiratorias, sin afectar la vasculatura y la producción de mediadores inflamatorios (IL17A y TGF-β1). Parece que la TB se dirige a las anomalías intrínsecas del MLVR ya que los pacientes responden bien de manera independiente a la presencia o ausencia de obstrucción variable del flujo de aire.
5. Desarrollos futuros
5.1. Nuevos modelos para estudiar endotipos graves de asma
5.1.1 El concepto de endotipificación multidimensional.
La comprensión actual de la heterogeneidad del AG requiere un cambio en el enfoque metodológico de los grupos impulsados por hipótesis impuestas por los investigadores al enfoque imparcial de los modelos basados en datos que conducen al descubrimiento de nuevas vías patogénicas (Fig.1). La disponibilidad de volúmenes grandes de datos transforma de manera significativa a la investigación sanitaria y biomédica, y requiere formas sistemáticas de procesar la información que abarcan las cuatro dimensiones de volumen, velocidad, variedad y veracidad, lo que se refiere a la escala, la tasa, las formas y el contenido de los datos generados. En la actualidad, están disponibles una gran cantidad de datos de múltiples dispositivos, imágenes, dispositivos médicos y registros de salud electrónicos en los registros de AG y otras fuentes de evidencia del mundo real, que revelan diferencias sutiles en los endotipos del AG y abren el camino a intervenciones estratificadas, al tiempo que involucran infraestructura e Investigación, manejo, innovación y sostenibilidad. Los desafíos en el análisis de volúmenes grandes de datos apuntan al desarrollo de aplicaciones efectivas en áreas donde encontrar conexiones y conocimientos puede ser difícil debido a la abundancia de datos y la complejidad de la enfermedad, como el caso del AG. Los métodos avanzados de aprendizaje automático, como el aprendizaje profundo y las plataformas para la computación cognitiva, representan la futura caja de herramientas para el análisis basado en datos de volúmenes grandes de datos.
5.1.2. Inmunología de precisión
Los cortes de precisión del pulmón permiten un abordaje traduccional en el perfil de los inhibidores con el tratamiento dirigido. Los efectos directos de la IL-13 sobre el tejido pulmonar humano sobre la inflamación, la inducción de MUC5AC y la HVR se visualizaron por videomicroscopía. La IL-13 indujo un aumento de dos veces en la secreción de MUC5AC y la liberación de citocinas proinflamatorias, pero no indujo HVR. El tratamiento dirigido con cuatro inhibidores diferentes que actúan sobre el ligando de la IL-13 o sobre el receptor de IL-4Rα podría atenuar de manera significativa a la inflamación inducida por la IL-13..
5.2. Nuevos objetivos y métodos de entrega
Las alteraciones funcionales en los orgánulos subcelulares (como el retículo endoplásmico) y en las vías de transmisión intracelular de señales (como las cinasas, la respuesta de proteína desplegada o la ubiquitinación) se relacionan con los procesos inmunoinflamatorios y de remodelación del AG. Además, estas vías se asocian de manera estrecha a la inflamación resistente a los corticoesteroides. Es probable que la restauración de su funcionalidad sea un objetivo nuevo en el desarrollo de un agente terapéutico en el AG. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que investigó la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de un inhibidor de PI3Kδ, nemiralisib, en pacientes con asma persistente y no controlada no se tradujo en una mejoría clínica significativa a pesar de la inhibición local de PI3Kδ. Estudios adicionales investigarán su eficacia potencial en fenotipos más específicos, incluidos los colonizados con bacterias o exacerbadores frecuentes.
Están en evaluación modos alternativos de administración de las terapias biológicas además de las terapias subcutáneas o intravenosas. La terapia biológica nebulizada con el objetivo de aumentar la concentración del fármaco en los bronquiolos terminales, al tiempo que disminuye la toxicidad sistémica, está en evaluación en la actualidad. Un modelo animal reciente que evaluó fragmentos nebulizados de anticuerpos monoclonales anti-IL-13 a los bronquiolos terminales demostró una reducción en la respuesta alérgica de las vías respiratorias y fue bien tolerado. De manera reciente, se publicó un estudio alentador fase I que evalúa la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la inmunogenicidad de VR942, una formulación de polvo seco que contiene un fragmento de anticuerpo de unión a antígeno anti-IL-13 humano de alta afinidad y se realizan otros ensayos clínicos.
6. Conclusión
La forma actual de administración estratificada de medicamentos y encontrar una cura para el asma grave es por medio de la comprensión de sus endotipos y biomarcadores. El enfoque imparcial que usa endotipificación multidimensional, análisis de volúmenes grandes de datos de cohortes de nacimiento y pacientes, respuestas a tratamientos en ensayos controlados aleatorizados y estudios mecanicistas in vitro que usan muestras humanas y modelos animales experimentales es el núcleo de este enfoque impulsado por el endotipo.
Review
Severe asthma phenotypes and endotypes
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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