1. Introducción
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por obstrucción reversible del flujo aéreo e hiperreactividad de las vías respiratorias. En los Estados Unidos, los costos anuales directos e indirectos del asma son de un aproximado de $80 mil millones de dólares con alrededor de 15.4 millones de personas tratadas por asma cada año. Se estima que 50% de los pacientes con asma en los EE. UU. tienen una enfermedad no controlada, principalmente por el mal cumplimiento del plan de tratamiento, el mal uso de los dispositivos de administración inhalada, la exposición continua a desencadenantes y/o las comorbilidades mal manejadas. Se estima que entre 5 y 10% de los pacientes con asma en todo el mundo padecen una enfermedad grave y requieren dosis altas de corticoesteroides inhalados además de otros medicamentos de control o corticoesteroides orales para lograr y mantener el control. Este grupo de pacientes utiliza más de 50% de los recursos de atención médica.
Los datos de una encuesta de población holandesa revelaron que de manera aproximada 17% de los pacientes tienen asma difícil de tratar y 3.7% tienen asma grave. En un estudio del Reino Unido, los costos de atención médica por paciente con asma son más altos que para la diabetes tipo 2, accidente cerebrovascular o EPOC. En Canadá, se estimó que el asma grave no controlada representa más de 60% del costo total del asma. Durante muchos años, el tratamiento del asma grave se basó principalmente en un enfoque de “talla única”. De manera reciente, se hizo evidente que el asma es una enfermedad heterogénea reflejada por las diferencias entre el grado y el tipo de inflamación subyacente de las vías aéreas, las presentaciones clínicas y la respuesta al tratamiento.. Estos hechos resaltaron la importancia de explorar los fenotipos y endotipos de la enfermedad para facilitar un enfoque de manejo personalizado. Aunque la evaluación clínica como la edad de inicio, la presencia o ausencia de atopia y otras exposiciones y la espirometría son importantes en la evaluación del asma, a menudo se quedan cortos en la fenotipificación precisa de los pacientes con enfermedad grave y en la predicción de la respuesta al tratamiento. Por esa razón, surgió el uso de biomarcadores para ayudar a reflejar mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes específicos de la enfermedad y mejorar el enfoque de precisión para su tratamiento. Se describieron varios métodos de medición de biomarcadores. La figura 1 destaca los sitios/métodos comunes para las mediciones de biomarcadores en el asma con sus ventajas y limitaciones.
2. Fenotipos y endotipos de asma
Se describieron múltiples fenotipos y endotipos de asma en función de sus características clínicas y fisiopatológicas. La división amplia de los fenotipos de asma en la enfermedad T2 alta y T2 baja (no T2) se basa en la presentación clínica (edad de inicio y presencia de comorbilidades atópicas) y en la presencia o ausencia de índices de inflamación subyacente de las vías respiratorias. Los pacientes con asma T2 alta representan 60% de los pacientes con asma grave, a menudo responden a los corticoesteroides inhalados y su enfermedad se asocia con una mayor expresión de citocinas T2 como la interleucina IL-4, IL-5 e IL-13 ya sea por mecanismos alérgicos por medio de los linfocitos TH2 o por otras exposiciones que activan el sistema inmune innato mediante las células linfoides innatas tipo 2 (células ILC-2). Se identificaron varios subtipos de asma T2 alta, como el asma alérgica de inicio temprano, la enfermedad respiratoria eosinofílica de inicio tardío y la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA). El asma T2 baja (no T2), aunque también muy heterogénea, se caracteriza de manera usual por la presencia de inflamación neutrofílica o mínima (paucigranulocítica) de las vías aéreas. Dos mecanismos postulados que conducen a la inflamación neutrofílica incluyen 1) respuesta inmune innata desregulada, con posibles anomalías intrínsecas neutrofílicas y 2) activación de la vía inflamatoria TH17. Los subtipos de asma T2 baja o no T2 incluyen aquellos con asma neutrofílica asociada con la exposición al humo, asma en la edad avanzada y asma de inicio tardío asociada con obesidad.
3. Características de los biomarcadores
Un marcador biológico (biomarcador) es un indicador medible de algún estado o condición biológica y se mide con mayor frecuencia en fluidos biológicos como sangre, esputo, orina o aliento exhalado. El grupo de trabajo de biomarcadores del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) definió un biomarcador como “característica que se mide y evalúa de manera objetiva como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica”. En los últimos años, los biomarcadores ganaron importancia en la evaluación, el manejo y el tratamiento de varias enfermedades como la diabetes, las enfermedades cardíacas y el cáncer.
Los biomarcadores en el asma pueden tener propiedades diagnósticas que ayudan a reflejar la inflamación subyacente de las vías respiratorias y la presentación clínica. También pueden tener propiedades predictivas que identifiquen a los pacientes que responderán a terapias específicas y/o propiedades pronósticas que identifiquen a los pacientes con riesgo de malos resultados, como la exacerbación de asma. Para finalizar, pocos biomarcadores tienen propiedades farmacodinámicas (los niveles cambian con la terapia) que serían útiles para reflejar la respuesta biológica a la terapia. Un biomarcador ideal para el asma debe ser estable, medirse de manera fácil, reflejar la fisiopatología subyacente o el objetivo del tratamiento, tener una sensibilidad y especificidad altas, ser reproducible, ser económico y tener características pronósticas, predictivas y farmacodinámicas.
4. Biomarcadores que reflejan la inflamación T2 de las vías aéreas
4.1. Eosinófilos
Los eosinófilos son células inflamatorias que se incrementan en la sangre y en las vías respiratorias en muchos pacientes con asma. En los pulmones, los eosinófilos realizan una serie de funciones, como la presentación de antígenos, la liberación de mediadores inflamatorios (citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento) y desempeñan un papel importante en la propagación de la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias. El reclutamiento de los eosinófilos de la médula ósea y la circulación sistémica al pulmón se facilita por las citocinas, como la interleucina (IL)-5 y la IL-13.
4.1.1 Eosinófilos en el esputo
Se cree que el recuento de eosinófilos en el esputo evalúa con precisión la inflamación de las vías aéreas eosinofílicas y puede proporcionar información importante sobre la Fenotipo de asma eosinofílica, el pronóstico y la posible respuesta a la terapia con corticoesteroides inhalados (CEI). Un recuento de eosinófilos en el esputo de ≥2% sugiere una inflamación eosinofílica subyacente de las vías aéreas. El aumento del recuento de eosinófilos en el esputo se asocia con un riesgo elevado de exacerbaciones. Los síntomas de asma, la frecuencia del uso de ß-agonistas y la función de las vías respiratorias no predicen de manera necesaria el grado de inflamación eosinofílica en las vías respiratorias y, en ocasiones, el recuento elevado de eosinófilos en el esputo puede persistir a pesar del tratamiento estándar para el asma.
En 1958, Brown fue el primero en reportar que la eosinofilia de las vías respiratorias en el asma se asocia con la respuesta al tratamiento con corticoesteroides. En un estudio aleatorizado, doble ciego realizado por Green y colaboradores, 74 pacientes con asma moderada a grave se asignaron al azar a un brazo de manejo basado en las guías de la Sociedad Torácica Británica (BTS) o a un brazo de tratamiento manejado con el objetivo de mantener el conteo de eosinófilos entre 1 y 3%. Los pacientes en el grupo de tratamiento basado en el conteo de eosinófilos de esputo tuvieron de manera significativa menos exacerbaciones y menos hospitalizaciones durante el estudio de 12 meses. La dosis diaria promedio de agonista ß2, CEI o corticoesteroides orales no difirió entre los grupos. Otros estudios evaluaron el tratamiento del asma basado en los eosinófilos en el esputo y una revisión sistemática Cochrane de seis estudios concluyó que el uso de los recuentos de eosinófilos en el esputo para adaptar el tratamiento para adultos con asma es más beneficioso que la evaluación clínica para reducir las exacerbaciones del asma. De manera reciente, Lazarus y colaboradores asignaron al azar a 295 pacientes con asma leve y persistente y los clasificaron según los eosinófilos en el esputo (<2% o >2%, nivel bajo y alto de eosinófilos en el esputo, de manera respectiva) para recibir CEI (mometasona), LAMA (tiotropio) o placebo. El resultado primario fue la respuesta a mometasona o tiotropio en comparación con el placebo con una respuesta definida como el resultado compuesto que incorporó el fracaso del tratamiento, los días de control del asma y el volumen espiratorio forzado en 1 s; donde una prueba bilateral un valor de p menor que 0.025 denota significancia estadística. En pacientes con nivel bajo de eosinófilos en el esputo, la respuesta a la mometasona no fue mejor de manera significativa que el placebo (57% frente a 43%, p = 0.14), pero la respuesta al tiotropio fue incluso mejor en comparación con el placebo (60% frente a 40%, p = 0.029). En el grupo de eosinófilos altos en el esputo, la respuesta a la mometasona fue superior al placebo (76% frente a 26%), mientras que la respuesta al tiotropio en comparación con el placebo no lo fue (57% frente a 43%). El esputo inducido por solución salina produce mejores muestras con menos contaminación de células escamosas que las muestras espontáneas. Sin embargo, a pesar de sus beneficios potenciales en la evaluación del fenotipo del asma, la cuantificación de eosinófilos en el esputo se limita a centros especializados y no se considera una prueba de punto de atención en la mayoría de los entornos clínicos. Además, algunos pacientes no pueden arrojar una muestra de esputo incluso cuando la inducción de esputo se realiza con solución salina hipertónica. Por lo tanto, las guías ERS/ATS sobre el asma grave recomiendan el uso de recuentos de eosinófilos en el esputo en el tratamiento de pacientes adultos con asma grave en centros especializados con experiencia en esta técnica.
Otros biomarcadores de inflamación de las vías respiratorias pueden reflejar y correlacionar con el nivel de eosinófilos en el esputo. Un estudio realizado por Westerhof y colaboradores, demostró una precisión similar en la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) y el recuento de eosinófilos en la sangre para predecir la eosinofilia del esputo (>3%). El estudio incluyó a 571 pacientes con asma de inicio en la edad adulta de varios fenotipos y diferentes gravedades. La combinación de los dos mejoró de manera significativa la precisión en comparación con el uso de uno solo. Por otro lado, el nivel de IgE total fue menos preciso de manera significativa para predecir el nivel de eosinófilos en el esputo. Los resultados implican que la combinación de FeNO y recuento de eosinófilos en sangre puede usarse para predecir un recuento alto o bajo de eosinófilos en el esputo con certeza alta en hasta la mitad de los pacientes adultos con asma de manera independiente de la Fenotipo. Están en marcha iniciativas para validar pruebas simples de “punto de atención”, como el uso de tiras nasales o saliva que reflejarían con precisión la eosinofilia de las vías respiratorias, pero estas pruebas aún no están disponibles para uso clínico.
4.1.2. Eosinófilos en sangre
Los eosinófilos sanguíneos se estudiaron de manera amplia como biomarcadores potenciales de inflamación de las vías respiratorias en el asma. Los datos de una gran cohorte del Reino Unido que incluyó a más de 130,000 pacientes con asma de cualquier gravedad demostraron que un recuento absoluto de eosinófilos en sangre >400 células/μL se asoció con mayores exacerbaciones del asma y menores probabilidades de lograr el control del asma y la tasa de exacerbaciones aumentó de manera progresiva al aumentar recuentos de eosinófilos. En otro estudio que incluyó a 12,408 sujetos de la cohorte NHANES donde estuvieron disponibles los recuentos de eosinófilos en sangre y los niveles de FeNO, tanto los niveles intermedios (25-50 ppb) o altos (>50 ppb) de FeNO, como los recuentos de eosinófilos en sangre (>500 células/mm3) se asociaron con ataques de asma, pero sólo los recuentos intermedios (300-<500 células/mm) o altos (>500 células/mm) de eosinófilos en sangre se asociaron de manera independiente con las visitas al departamento de emergencias relacionadas con el asma.
Aunque se reportó que un aumento en el recuento absoluto eosinófilos (RAE) predice la eosinofilia en el esputo, esta predicción se debilita en el asma más grave. Además, la utilidad diagnóstica del recuento sanguíneo de eosinófilos también puede estar limitada, ya que las alergias de las vías aéreas superiores, las infecciones parasitarias y algunas enfermedades autoinmunes también pueden asociarse con eosinofilia.
La medición del recuento absoluto de eosinófilos en sangre es un biomarcador útil para fenotipar pacientes con asma eosinofílica T2 alta y para seleccionar pacientes para tratamientos anti-IL-5 como mepolizumab, reslizumab y benralizumab, así como terapias dirigidas a las vías de IL-4 e IL-13 como el dupilumab.
La reducción de las exacerbaciones de asma se correlaciona de manera clínica con dichos tratamientos, con los recuentos de eosinófilos en sangre al inicio del estudio, con un efecto más pronunciado en pacientes con eosinófilos más altos en sangre. Los recuentos de eosinófilos en sangre también se evaluaron como un resultado durante el tratamiento dirigido a la IL-5 con niveles reducidos de eosinófilos durante el tratamiento. Sin embargo, con la terapia anti-IL4, los niveles de eosinófilos en sangre pueden aumentar de manera transitoria. En ensayos clínicos, el RAE predijo la respuesta a la terapia anti-IgE (omalizumab) en pacientes con asma alérgica, donde aquellos que tienen eosinófilos basales más altos muestran una reducción mayor en la exacerbación del asma. Sin embargo, el papel de los eosinófilos sanguíneos en la predicción de la respuesta al omalizumab no fue consistente en estudios abiertos del mundo real. El debate todavía está en curso en cuanto a un corte clínico significativo de eosinófilos y cuántas mediciones son necesarias para etiquetar a un paciente con asma eosinofílica. Aunque el estudio MENSA con mepolizumab utilizó un recuento sanguíneo de eosinófilos de >150 células/μL como criterio de inclusión, la experiencia clínica sugiere que un recuento basal de eosinófilos de >300 células/μL sería un límite más apropiado. Además, GINA sugiere que se necesitan al menos tres mediciones consistentes para etiquetar a un paciente con asma eosinofílica debido a la amplia variabilidad del día a día en la medición de RAE.
4.1.3. Proteína catiónica eosinofílica (PCE)
La PCE es una proteína citotóxica almacenada en los gránulos del granulocito eosinofílico. La proteína se libera por los eosinófilos activados en respuesta a muchos secretagogos diferentes, como las inmunoglobulinas y los complementos. Tiene efectos tóxicos sobre bacterias, parásitos, virus y células epiteliales en las vías respiratorias. También conlleva efectos no tóxicos, como estimular la producción de moco en las vías respiratorias. Los niveles de PCE pueden medirse de manera confiable en diferentes fluidos y tejidos corporales (de manera común suero o esputo) y usarse como un marcador de inflamación y actividad eosinofílica. Los niveles séricos de PCE se elevan en pacientes con asma en comparación con sujetos sanos que no fuman, pero también pueden elevarse en otras enfermedades respiratorias como EPOC, enfermedades pulmonares intersticiales, infecciones respiratorias agudas, granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA), neumonía eosinofílica crónica y rinitis alérgica.
La PCE se investigó en la evaluación de la gravedad del asma. En un estudio de marcadores inflamatorios eosinofílicos en 185 pacientes con asma de diferente gravedad, entre los pacientes asmáticos en tratamiento, los niveles de PCE en el esputo se elevaron de manera significativa en el grupo de asma grave en comparación con los pacientes con asma persistente leve o persistente moderada. Todos los niveles de gravedad del asma se asociaron con niveles más altos de PCE en el esputo en comparación con los controles sanos.
En otro estudio que inscribió a 36 pacientes con asma, 17 de los cuales dependían de corticoesteroides orales, los niveles de PCE en el esputo se elevaron de manera significativa en pacientes con asma dependiente de esteroides orales o inhalados en comparación con pacientes con asma leve o controles sanos.. Entre los pacientes con asma dependiente de corticoesteroides, las exacerbaciones recientes se asociaron con un aumento significativo en los niveles de PCE en el esputo, lo que sugiere un papel para la PCE como marcador del control del asma.
En otro estudio piloto, la PCE en suero se evaluó como una herramienta en la decisión para el tratamiento del asma en 21 niños con asma leve a moderada con niveles elevados de PCE en suero. De acuerdo con el nivel sérico de la PCE, los pacientes se trataron con cromoglicato de sodio (S-PCE <15 μg/L), budesonida 200 mcg dos veces al día (S-PCE 15-30 μg/L) o 400 mcg dos veces al día (S-PCE >30 μg/L) y se evaluaron en visitas mensuales. Durante el estudio de 12 meses, ninguno de los pacientes desarrolló exacerbación del asma que requirió esteroides orales o visitas a urgencias. Sin embargo, este estudio fue pequeño y no hubo ningún grupo de control que recibiera atención estándar para el asma.
Otro estudio multicéntrico aleatorizado de 6 meses examinó la dosificación de corticoesteroides inhalados según el nivel de PCE en suero o las mediciones de flujo máximo. La dosis de corticoesteroides inhalados se ajustó cada 4 semanas, si estaba indicado, en función del flujo máximo matutino o la PCE sérica. No hubo diferencias significativas en los síntomas entre los dos grupos y ninguno de los grupos tuvo una mejoría en los síntomas a pesar de que ambos algoritmos condujeron a una dosis mayor de CEI en comparación con el valor inicial. Un estudio transversal más reciente basado en la población identificó 339 pacientes asmáticos con valores registrados de PCE en suero y fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO). Los sujetos con un nivel de PCE sérico aumentado (>20 μg/L) tuvieron una mayor probabilidad de exacerbación del asma en los últimos 3 meses (OR 2.4). Los pacientes con niveles elevados de PCE en suero y FeNO tuvieron una probabilidad aún mayor de una exacerbación reciente, y los autores sugirieron que la medición compuesta de tanto S-PCE como FeNO puede ser valiosa para identificar pacientes con riesgo alto de exacerbación.
En resumen, la PCE tiene propiedades pronósticas con niveles elevados que se asocian con un riesgo mayor de exacerbaciones y asma no controlada. Sin embargo, sus propiedades predictivas son limitadas, ya que no hay muchos datos disponibles y su valor diagnóstico se limita debido a la superposición con varios otros trastornos de las vías respiratorias. Para finalizar, sus propiedades farmacodinámicas no se reportaron de manera amplia, aunque se reportó que los niveles de PCE disminuyen en respuesta al tratamiento con benralizumab, un antagonista del receptor de la IL-5.
4.1.4. Neurotoxina derivada de eosinófilos (NDE)
La neurotoxina derivada de eosinófilos (NDE) es otra proteína granular liberada por eosinófilos activados que está en estudio como un biomarcador de asma y se puede tomar de muestras de diferentes fluidos corporales como suero y orina.. En un estudio de 151 niños con asma, los niveles séricos de NDE, PCE y eosinófilos en sangre se correlacionaron con la gravedad del asma, la hiperreactividad bronquial en la prueba de provocación con metacolina y el asma atópica versus no atópica, así como el estado no asmático. Tanto la NDE sérica como la PCE se elevaron de manera significativa en sujetos con asma atópica en comparación con asma no atópica o sujetos sanos. Tanto la NDE sérica como la PCE se correlacionaron entre sí, con los niveles de eosinófilos en sangre y el grado de hiperreactividad de la vía aérea. Además, también hubo una correlación entre los niveles de NDE y PCE con la gravedad del asma. El estudio dividió a los sujetos en asma leve, moderada y grave, y aunque la PCE sérica fue mayor de manera significativa en pacientes con asma grave en comparación con aquellos con asma leve, no hubo diferencias significativas entre el asma moderada y grave. Los niveles de NDE en pacientes con asma grave son más altos de manera significativa en comparación con aquellos con asma moderada o leve, lo que sugiere que la NDE sea un marcador más sensible de la gravedad del asma que la PAE.
Otro estudio investigó los niveles de NDE, PCE y eosinófilos totales en 43 niños ingresados en un hospital coreano con exacerbaciones de asma. Diecinueve niños no asmáticos ingresados para cirugía electiva sirvieron como grupo de control. Los niveles se midieron durante el ingreso y después de 8 semanas. Tanto los niveles de NDE como de PCE se encontraron elevados de manera significativa en pacientes con asma en comparación con los controles, pero sólo los niveles de NDE son más altos de manera significativa durante la exacerbación aguda en comparación con el nivel de fase estable de seguimiento. En un estudio con el objetivo de encontrar un biomarcador para la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA), se midieron los niveles séricos de NDE en 40 pacientes con asma atópica y 40 pacientes con EREA. Se encontró que los niveles de PCE se elevaron de manera significativa en el grupo de EREA en comparación con el grupo de asma atópica, lo que sugiere una sensibilidad de 90% y una especificidad de 60% para EREA.
4.1.5. Peróxido de eosinófilos (PEX)
El PEX es un granulado liberado por el eosinófilo activado. Se puede detectar en hisopos nasales y faríngeos y su nivel se correlaciona con eosinófilos de esputo en pacientes con asma eosinofílica mal controlada, enfermedades alérgicas y enfermedades eosinofílicas. Los niveles de PEX disminuyen en pacientes tratados con productos biológicos antieosinófilos. Los biomarcadores de punto de atención que miden PEX están en desarrollo, pero aún no están disponibles para uso clínico.
4.2. Fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO)
La medición cuantitativa del óxido nítrico, un mediador gaseoso producido en las células de las vías respiratorias por la sintasa del óxido nítrico (ON), se considera un marcador indirecto de la inflamación de las vías respiratorias y un marcador de la inflamación T2. Los niveles de FeNO se correlacionan con la inflamación y la eosinofilia pulmonar, pero son independientes de la IL-5. La FeNO se recomendó como un biomarcador suplementario para utilizarse en ensayos clínicos de asma. Una guía oficial de ATS con respecto al uso e interpretación de la FeNO define una FeNO baja como <25 ppb (<20 ppb en niños), que se asocia con una menor probabilidad de inflamación eosinofílica o respuesta a los corticoesteroides. Una FeNO alta se define como >50 ppb (>35 ppb en niños), que se asocia con una mayor probabilidad de inflamación eosinofílica y respuesta al tratamiento con corticoesteroide. Un aumento o disminución significativo en la FeNO se define como >20% (si el valor de referencia es >50 ppb) o >10 ppb (si el valor de referencia es <50 ppb). Varios factores de confusión pueden afectar la medición de la FeNO y deben tenerse en cuenta (Tabla 1).
En un estudio aleatorizado realizado por Smith y colaboradores que incluyó a 94 pacientes con asma crónica persistente estable, las mediciones de FeNO se usaron para valorar la dosis de corticoesteroides inhalados y un grupo de control se manejó con un tratamiento convencional basado en las guías de GINA. El grupo manejado con los niveles de FeNO requirió menos CEI y tuvo un número reducido de exacerbaciones (aunque la diferencia en las exacerbaciones no alcanzó el umbral estadístico de reducción de 60%). Sin embargo, otros estudios mostraron resultados mixtos.
Al medir la FeNO, existen varios factores de confusión a tener en cuenta: analizador utilizado, edad (FeNO aumenta con la edad en los niños), altura, síntomas atópicos, tabaquismo, uso de medicamentos antiinflamatorios, técnica de medición, flujo de exhalación y contaminación nasal por ON.
En un ensayo controlado aleatorizado del inhibidor de IL-4/IL-13, dupilumab, que incluyó a 104 pacientes con asma persistente moderada a grave y niveles elevados de eosinófilos (en sangre o esputo), la FeNO se redujo de manera significativa por el tratamiento, aunque no hubo un patrón claro del cambio en los niveles de eosinófilos en sangre. En un estudio más amplio (QUEST), la eficacia de dupilumab para reducir la exacerbación fue más pronunciada de manera significativa en pacientes con niveles más altos de FENO (>25 a <50 ppb o >50 ppb) que en aquellos con FENO más baja (<25 ppb). Además, el tratamiento con dupilumab redujo los niveles de FeNO, un efecto que se mostró con otros medicamentos dirigidos a la vía de la IL-13 como el lebrikizumab. Como se esperaba, los niveles de FeNO no se afectan por el tratamiento con mepolizumab. Los niveles de FeNO al inicio también predijeron una reducción más significativa de las exacerbaciones del asma con omalizumab entre pacientes con asma alérgica persistente grave no controlada.
La utilidad clínica de la FeNO incluye el potencial para guiar la terapia de asma y la dosificación de CEI con la tasa de exacerbaciones de asma menor en pacientes con asma tratados con una estrategia de manejo basada en la FeNO. Además, la FeNO a menudo aumenta en pacientes con asma sin esteroides y puede usarse como un indicador de cumplimiento deficiente de la terapia con CEI, aunque pueden observarse niveles elevados de la FeNO en algunos pacientes con asma grave que cumplen con su terapia con CEI. Hanania y colaboradores publicaron los resultados de un estudio del mundo real que involucró a 337 médicos estadounidenses que trataron a 7901 pacientes adultos (>12 años) con asma con la medición de FeNO como un marcador de inflamación de las vías respiratorias y clasificar en inflamación baja o alta. Con la medición de FeNO, los médicos modificaron el plan de tratamiento en 31%, principalmente al alterar el CEI en 90% de los casos. Se inició o aumentó el CEI en 66% de los pacientes con inflamación elevada. La dosis de CEI se disminuyó o suspendió en 9% de los pacientes con inflamación baja. Si bien las guías ATS/ERS de 2014 sobre el manejo del asma grave sugirieron no usar la FeNO para guiar el tratamiento en adultos y niños con asma grave, la aparición de terapias dirigidas llevó a una mayor utilidad de este biomarcador. De hecho, de manera más reciente, la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica (AHRQ) y las guías del Instituto Nacional para la Excelencia en la Atención Médica (NICE) del Reino Unido recomendaron que los algoritmos que incluyen mediciones de la FeNO puedan ayudar en el diagnóstico, el monitoreo de la respuesta al tratamiento, la titulación de la dosis, el destete y la adherencia al tratamiento del asma. Del mismo modo, GINA recomienda el uso de la FeNO para fenotipar pacientes que no responden a las terapias habituales con FeNO >25 ppb como predictor de buena respuesta a la terapia anti-IgE y la terapia anti-IL-4R. En resumen, la FeNO tiene características diagnósticas, pronósticas y predictivas en el asma grave. Además, tiene propiedades farmacodinámicas y sus niveles pueden reducirse con el tratamiento, como el uso de CEI o medicamentos dirigidos a la vía IL4/IL-13.
4.3. Inmunoglobulina sérica E (IgE)
La IgE es un mediador clave en la patogénesis del asma atópica. Tras la exposición a los alérgenos, la IgE se une a los receptores en las células cebadas, lo que provoca la liberación de varios mediadores preformados de inflamación. Además, el aumento de los niveles de IgE se correlaciona con sibilancias incidentes y con la gravedad del asma en adultos y niños y es un factor independiente asociado con la presencia de inflamación eosinofílica en el esputo.
Aunque los niveles séricos totales de IgE pueden ayudar a identificar a las personas con asma alérgica, su medición debe combinarse con la presentación clínica y los hallazgos del examen físico. La medición de los niveles de IgE específica a alérgenos es más útil para identificar a las personas sensibilizadas a alérgenos específicos y se recomienda para una evaluación completa del perfil alérgico del paciente, en especial si las pruebas cutáneas por punción no están disponibles o no se pueden hacer. En la clínica, los niveles totales de IgE se utilizan para identificar pacientes que pueden ser candidatos para omalizumab, un anticuerpo monoclonal humano recombinante anti-IgE que bloquea la interacción entre la IgE libre y el receptor de alta afinidad FcεRI. Las guías actuales recomiendan el omalizumab como terapia complementaria en pacientes con asma no controlada con alergias perennes y niveles elevados de IgE. Sin embargo, el nivel real de IgE no predice la respuesta clínica y la medición de los niveles de IgE después del inicio del tratamiento no pueden usarse para determinar la respuesta al omalizumab y, por lo tanto, este biomarcador no tiene propiedades predictivas o farmacodinámicas. Como se mencionó, los factores que predicen una buena respuesta del asma a la anti-IgE son los eosinófilos en sangre >260/μl, FeNO >20 ppb, los síntomas provocados por alérgenos y el asma infantil.
4.4. Periostina en suero
La periostina es una proteína matricelular que se secreta por las células epiteliales bronquiales en respuesta a la IL-13 y los niveles séricos pueden ser un marcador sustituto de la actividad de la IL-13. Además, la periostina derivada de las células epiteliales puede contribuir a la remodelación de las vías respiratorias en el asma mediante la activación de fibroblastos y los efectos autocrinos en las células epiteliales. En un estudio de 59 pacientes con asma grave no controlada en tratamiento con dosis altas de CEI, los niveles séricos elevados de periostina son predictivos de la eosinofilia residual de las vías respiratorias en el esputo y las biopsias bronquiales. La periostina funcionó mejor que la FeNO, los recuentos de eosinófilos en sangre y la IgE sérica. Los niveles séricos de la periostina parecen ser estables en el tiempo en pacientes con asma bien controlada. En un estudio que incluyó a 60 asmáticos bien controlados que tenían niveles de periostina en suero medidos 11 veces durante un período de 8 semanas, el nivel de periostina en suero promedio fue de 52.2 ng/ml con una variación entre participante de 15.3 y un coeficiente de variación promedio de 6.3%.
Se investigó la utilidad de la periostina sérica como biomarcador predictivo de respuesta a varias terapias biológicas para el asma. En un ensayo controlado aleatorizado del anticuerpo monoclonal anti-IL-13, lebrikizumab, 107 pacientes con asma mal controlada se asignaron al grupo de tratamiento, los pacientes con niveles altos de periostina tuvieron una mejoría mayor en el FEV1 con el tratamiento que aquellos con niveles bajos de periostina. Esto también se demostró en un estudio en el que se agruparon datos de pacientes de dos ensayos controlados aleatorizados que incluyeron 347 pacientes tratados con lebrikizumab con niveles de periostina de >50 ng/ml que definieron el grupo de periostina alta. El estudio mostró una reducción de 60% en las exacerbaciones de asma en el grupo de periostina alta en comparación con sólo una reducción de 5% entre los pacientes en el grupo de periostina baja. En otro estudio que examinó los biomarcadores que predicen la respuesta al omalizumab, los pacientes con niveles altos (>50 ng/ml) de periostina tuvieron una reducción más pronunciada de la tasa de exacerbaciones de 30% frente a 3% en el grupo de periostina baja. Además, la periostina sérica puede tener propiedades pronósticas, ya que los pacientes que tienen periostina basal alta experimentan tasas más altas de exacerbación. Para finalizar, la periostina sérica también tiene propiedades farmacodinámicas, ya que sus niveles se reducen después del inicio del tratamiento, como con CEI y con medicamentos dirigidos a la vía IL-13/IL-4. Sin embargo, los niveles de periostina pueden fluctuar con la edad, en especial en niños en crecimiento y se encontró que se elevan en otras enfermedades como dermatitis atópica, otitis media eosinofílica, esofagitis eosinofílica, fibrosis pulmonar idiopática, esclerodermia, nefropatía diabética, cáncer, enfermedades cardiovasculares, preeclampsia y la nefritis lúpica, lo que puede limitar su fiabilidad para utilizarse en el asma como un biomarcador independiente. En resumen, aunque la periostina puede tener propiedades pronósticas, predictivas y farmacodinámicas, varias limitaciones pueden afectar su utilidad como biomarcador independiente y, por lo tanto, su uso permanece como un biomarcador en investigación en este momento.
4.5. Dipeptidil peptidasa sérica (DDP-4)
La DDP-4 estimula la proliferación de músculo liso bronquial y fibroblastos de pulmón fetal humano y promueve la producción de fibronectina. Se encontró que la actividad de DDP-4 era alta en modelos de ratas sometidas a exposición a alérgenos. En los humanos, la IL-13 es un inductor de la DPP-4, y la utilidad de la DDP-4 y la periostina como biomarcadores de la activación de la vía de la interleucina-13 se observó en el ensayo clínico fase 2b con tralokinumab en pacientes con asma grave no controlada. Además, la DDP-10 se asocia de manera significativa con la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina. En resumen, la utilidad de la DPP-4 y la DPP-10 como biomarcadores en el asma merece más investigaciones y ahora se limita a estudios de investigación.
4.6. Metabolitos urinarios y biomarcadores
4.6.1. Leucotrieno E4 (LTE4)
El LTE4 es un producto del metabolismo de los cisteinil leucotrienos. Los niveles del leucotrieno E4 en la orina pueden servir como marcador o actividad total del cisteinil leucotrieno del cuerpo y las vías respiratorias. Los niveles de leucotrieno E4 en orina aumentan en pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA). Los niveles también aumentan durante las exacerbaciones del asma y también pueden ser marcadores de susceptibilidad al tratamiento con antagonistas de los receptores de los leucotrienos. En un estudio de 4 semanas que incluyó a 48 pacientes con asma leve a moderada, un nivel de leucotrieno E4 en orina >200 pg/mg de creatinina se asoció con una probabilidad 3.5 veces mayor de respuesta clínica al tratamiento con montelukast. Según un metaanálisis, los niveles de leucotrieno E4 en la orina también pueden usarse para identificar pacientes con riesgo de enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina.
4.6.2. Prostaglandina D2
Las prostaglandinas D2 (PGD2) y los metabolitos (11 β prostaglandina F2α) se liberan por las células cebadas pulmonares y son el producto principal de la vía de la ciclooxigenasa que causa broncoconstricción y vasodilatación en las vías respiratorias. Se observó un aumento de PGD2 urinaria y 11βPGF2 en pacientes asmáticos sometidos a retos de alérgenos o aspirina. La utilidad de estos biomarcadores urinarios se limita a la investigación y merece una evaluación adicional, en especial con el desarrollo de nuevas terapias que se dirigen a los receptores PGD2 (antagonistas DP2). De manera reciente, se examinó la utilidad de la PGD2 urinaria para identificar pacientes con superposición de EPOC con asma (ACO), pero es necesario evaluar su utilidad en futuros ensayos.
4.6.3. Bromotirosina
La bromotirosina se produce a partir del ácido hipobromoso cuando los eosinófilos se activan durante el proceso de un estallido respiratorio. Se describió que las concentraciones de bromotirosina en la orina son más altas en pacientes con asma alérgica y se asocian con la limitación del flujo de aire, el asma controlada de manera inadecuada y predicen la respuesta a los corticoesteroides y las exacerbaciones futuras. Sin embargo, la concordancia con otros biomarcadores y la utilidad de la bromotirosina como biomarcador todavía se limita a los estudios de investigación y requiere una evaluación adicional.
4.6.4. Metabolómica
La metabolómica es el estudio de moléculas pequeñas generadas a partir de vías metabólicas celulares. La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) H se usa para cuantificar componentes químicos específicos dentro de un fluido corporal. Saude y colaboradores inscribieron 135 niños con asma y controles sanos, midieron 70 metabolómicos de orina. Se realizó un estudio de mínimos cuadrados parciales discriminante en los datos de RMN, se crearon modelos de separación y tuvo una precisión de 94% para identificar el asma a partir de un control saludable. Éste fue el primer estudio en reportar el análisis de RMN de muestras de orina humana como una herramienta clínica potencial para identificar el asma. La metabolómica de la orina tiene el potencial de identificar el asma resistente a los corticoesteroides en los niños y el potencial de diferenciar el asma y la EPOC.
4.7. Biomarcadores compuestos
Es poco probable que un solo biomarcador refleje la diferente fisiopatología observada en enfermedades heterogéneas como el asma. Por lo tanto, la combinación de biomarcadores puede mejorar su capacidad predictiva en el asma. Gao y Wu investigaron la correlación entre los eosinófilos en el esputo, la FeNO y los eosinófilos de la sangre en 75 pacientes asmáticos no controlados y descubrieron que los eosinófilos y la FeNO de la sangre pueden predecir con precisión la inflamación de las vías aéreas eosinofílicas. Un análisis post-hoc reciente de un estudio fase 2b de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica grave (DREAM) evaluó a 606 participantes que tenían mediciones basales de eosinófilos en sangre periférica (ESP) y FeNO. Los participantes se subdividieron en subgrupos según sus niveles basales de eosinófilos en sangre y FeNO. Los ESP se definieron como alto (>150 células/uL) o bajo (<150 células/μL), FeNO fue alta (>25 ppb) o baja (<25 ppb). La demografía inicial, las características clínicas y las tasas de exacerbación anualizadas se calcularon de acuerdo con 4 subgrupos de biomarcadores, ESP alto-FENO alta, ESP alto-FENO baja, ESP bajo-FENO alta y ESP bajo-FENO baja. El grupo de ESP alto-FENO alta tuvo una tasa de reducción de la exacerbación de 61% cuando se trató con mepolizumab en comparación con el grupo placebo con una reducción de la tasa de exacerbación de 33%. El mepolizumab no tuvo el mismo efecto en los subgrupos de ESP bajos, de manera independiente de la FeNO. Se observaron efectos similares para el cambio en el FEV1 prebroncodilatador y cuando los pacientes se estratificaron por un ESP de 300 células/μL.
De manera más reciente, Price y colaboradores publicaron un estudio observacional, donde la combinación de FENO y recuento de eosinófilos en sangre altos se asoció con tasas de exacerbación más altas en comparación con el grupo de referencia (FENO y recuento de eosinófilos en sangre normales) y puede identificar a pacientes con asma en riesgo de exacerbaciones en el cuidado primario.
La utilidad del enfoque de biomarcadores compuestos se evaluó en el Reino Unido en el programa RASP-UK donde se combinan los niveles de FeNO, eosinófilos sanguíneos y periostina sérica y se les asigna una puntuación de biomarcadores compuestos. Esto se debe comparar con la atención estándar (síntomas, antecedentes de exacerbación y función pulmonar). El programa RASP-UK es un ensayo aleatorizado, pragmático, multicéntrico, de grupos paralelos que abordará si estos biomarcadores pueden guiar la terapia con corticoesteroides.
El estudio de Arietta es otro estudio que se acabó de completar. Es un estudio observacional prospectivo de 52 semanas que tiene como objetivo mejorar la comprensión de los biomarcadores en una población del mundo real de pacientes con asma grave. También tiene como objetivo examinar la correlación entre los biomarcadores y evaluar la relación entre los biomarcadores y los resultados de salud relacionados con el asma, la tasa de exacerbación del asma. Los resultados finales de este estudio aún no se publicaron.
5. Biomarcadores no T2
La fisiopatología y los mecanismos exactos del asma T2-baja (no T2) no se comprenden ni se estudiaron tan bien. En general, este tipo de asma se caracteriza por la falta de inflamación eosinofílica/marcadores T2 y de manera ocasional se asocia con inflamación neutrofílica o paucigranulocítica. El asma T2-baja es común, representa hasta un tercio a 45% de los pacientes con enfermedad grave y se asocia con una respuesta deficiente a la terapia con corticoesteroides. Hasta el momento, no existen biomarcadores de asma T2-baja validados en la práctica clínica.
En un estudio importante sobre los patrones inflamatorios en el asma, 14 de 34 pacientes con asma grave no eran eosinofílica según la broncoscopia con BAL y biopsia. En un estudio que examinó los fenotipos de pacientes en el Registro Belga de Asma Grave, 55% eran eosinofílica, 22% neutrofílica y 17% paucigranulocítica basados en 86 pacientes con recuentos de células de esputo y en un estudio diferente con recuentos de células de esputo de 833 asmáticos, 58% no eran eosinofílica.
5.1. Neutrófilos en el esputo
Un recuento elevado de neutrófilos en el esputo se asocia con fenotipos más graves de asma. Sin embargo, el valor de corte para un recuento aumentado de neutrófilos en el esputo varía en la literatura, pero la mayoría de las fuentes sugieren un umbral entre 61-76%. Dado que el asma no eosinofílica responde poco a los corticoesteroides, se investigaron otras terapias para atacar este tipo de asma. Los macrólidos tienen efectos beneficiosos en varias enfermedades pulmonares crónicas con inflamación neutrofílica, como fibrosis quística (FQ), bronquiectasias sin FQ, EPOC propensa a exacerbación y se deduce que el asma neutrofílica puede responder de manera especial a los macrólidos. En el estudio controlado aleatorizado AZISAST, 55 pacientes recibieron 6 meses de tratamiento con azitromicina y, aunque no hubo un beneficio general del tratamiento, el subgrupo con asma grave no eosinofílica tuvo una reducción significativa en las exacerbaciones graves y las infecciones del tracto respiratorio inferior. Sin embargo, un estudio australiano más reciente (AMAZES) sugiere que en la respuesta a la azitromicina en el asma grave no influye el tipo de inflamación subyacente de las vías respiratorias.
5.2. Biomarcadores séricos
Los niveles de la IL-17 en la vía aérea y la sangre aumentan en algunos pacientes con asma y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Se demostró que una asociación entre la IL-17 y la inflamación neutrofílica, y los niveles del ARNm de la IL-17 en el esputo se correlacionan con los recuentos de neutrófilos. El ARNm de la IL-17 aumenta en las muestras de esputo de pacientes con asma y se correlaciona con los recuentos de neutrófilos en el esputo. Se planteó la hipótesis de que la IL-17 desempeña un papel en la resistencia a los esteroides. Sin embargo, el brodalumab, un anticuerpo monoclonal antirreceptor de la IL-17, no mostró eficacia en un gran ensayo multicéntrico con pacientes asmáticos mal controlados.
La IL-8 es un quimioatrayente de neutrófilos que también se incrementó en muestras de esputo de asmáticos no eosinofílicos y muestra correlación con los recuentos de neutrófilos. En un estudio reciente que investigó los niveles de 244 biomoléculas en BAL y suero, los niveles de varios marcadores aumentaron de manera significativa en el asma neutrofílica. Estos incluyeron IL-1ß, IL-6, IL-8, CXCL1, CCL3, CRP, GDF-15 y ST2 soluble.
En otro estudio que evaluó la inflamación sistémica en el asma neutrofílica, los niveles de IL-6, CXCR1 y CXCR2 se elevaron de manera significativa en el asma neutrofílica en comparación con los pacientes con asma no neutrofílica y controles sanos. Por lo tanto, se sugirieron como biomarcadores potenciales para este fenotipo. Otros biomarcadores que se estudiaron en el asma neutrofílica incluyen la mieloperoxidasa en suero y esputo, la elastasa de los neutrófilos y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Se sabe menos sobre los biomarcadores para el asma paucigranulocítica, que se considera un fenotipo no inflamatorio o inflamatorio de grado bajo. Los biomarcadores radiológicos y biomarcadores que reflejan la remodelación de las vías respiratorias (descritos a continuación) pueden ser beneficiosos para identificar este tipo de asma. La termoplastía bronquial puede ser una estrategia alternativa de tratamiento en pacientes con asma grave paucigranulocítica.
6. Biomarcadores emergentes
6.1. Biomarcadores en el condensado del aliento exhalado (CAE)
La respiración exhalada se compone de partículas no volátiles de líquido que recubren las vías respiratorias. El análisis del CAE es uno de los métodos no invasivos que permite medir múltiples biomarcadores y facilitar la subfenotipificación. El uso del análisis del proteoma puede revelar patrones de proteínas o péptidos proteolíticos específicos de la enfermedad y ayudar a encontrar nuevas proteínas para la detección del asma. La cromatografía líquida y la espectrometría de masas pueden separar y detectar las proteínas presentes en las muestras del CAE. Aunque los resultados del estudio son contradictorios, el pH de la respiración exhalada se correlaciona con la inflamación de las vías respiratorias. Varios biomarcadores del CAE aumentan en el asma grave, como el leucotrieno B4, las lipoxinas, los metabolitos del ácido araquidónico, los óxidos de nitrógeno, el amoníaco, las citocinas, el peróxido de hidrógeno, la adenosina, el 8-isoprostano y el TNF-α. Sin embargo, la contaminación salival y las técnicas de recolección pueden afectar las proteínas en la muestra y la poca reproducibilidad de los biomarcadores y la ausencia de valores normales de referencia válidos pueden limitar el uso del CAE para recolectar biomarcadores confiables en el asma y su uso se limita a la investigación.
6.2. Compuestos orgánicos volátiles (COV)
Los compuestos orgánicos volátiles (COV) del aliento se derivan de productos endógenos del metabolismo o de fuentes exógenas como el aire, los alimentos y el agua. Schliech y colaboradores publicaron de manera reciente sobre los COV y demostraron que son capaces de distinguir con precisión el asma eosinofílica y la neutrofílica. Los COV como el hexano y la 2-hexanona se elevaron en el asma eosinofílica y fue comparable a los eosinófilos en sangre y la FENO. La combinación de FENO, eosinófilos en sangre y COV dio una buena predicción de asma eosinofílica con un área bajo la curva ROC de 0.9. Nonanal, 1-propanol y hexano son ricos en el asma neutrofílica. En resumen, la utilidad de los COV como biomarcadores en el asma es emergente, su medición no es invasiva y puede correlacionarse con mayor precisión con los eosinófilos de esputo..
6.3. Biomarcadores de nariz electrónica (eNose)
eNose consiste en una matriz de sensores químicos para la detección de compuestos orgánicos volátiles (COV) y un algoritmo para el reconocimiento de patrones (impresión de aliento/biopsia). Es una herramienta útil potencial para el diagnóstico de asma y el control de la terapia antiinflamatoria. La precisión diagnóstica mejoró a 95.8% cuando se combina eNose y FeNO para el diagnóstico de asma. No es invasiva, es portátil, la tecnología de sensores mejora y podría ser una técnica prometedora tanto para aplicaciones clínicas como de investigación. La utilidad de eNose en la práctica clínica aún no se evaluó por completo.
6.4. Biomarcadores de remodelación de vías aéreas
La remodelación de las vías respiratorias en el asma grave puede asociarse con una obstrucción fija de las vías respiratorias con hipertrofia de las glándulas mucosas y el músculo liso de las vías respiratorias. Existe un número mayor de fibroblastos, miofibroblastos, depósito de colágeno-3 dentro de la pared bronquial e hipertrofia de la masa del músculo liso de las vías respiratorias. Se requiere una biopsia bronquial para demostrar la remodelación de las vías respiratorias; sin embargo, es un procedimiento invasivo con su riesgo asociado. El análisis no invasivo de biomarcadores en el esputo como la metaloproteinasa de matriz (MMP)-1, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-2 y la galectina-3 pueden predecir la remodelación de las vías respiratorias, pero su utilidad se restringe a la investigación en este momento.
6.5. Genómica
Baines y sus colegas investigaron los perfiles de expresiones genéticas de genoma completo generados a partir de muestras de esputo inducido de diferentes fenotipos asmáticos que conducen a la firma de biomarcadores de expresión de 6 genes. Ésta consiste en cristales de proteína de Charcot-Leyden, carboxipeptidasa A3, desoxirribonucleasa 1 semejante a 3, IL-1β, fosfatasa alcalina y receptor de quimiocinas 2, que pueden discriminar los endotipos de asma y predecir la respuesta al tratamiento con corticoesteroides. Una firma de la expresión genética de 6 biomarcadores en el esputo discrimina de forma reproducible y significativa los fenotipos inflamatorios del asma y predice la respuesta al tratamiento con CEI. Esto necesita una evaluación adicional antes de que pueda adaptarse en el entorno clínico.
6.6. Ezrina
La ezrina es una proteína del citoesqueleto de membrana que mantiene la morfología celular y la adhesión intercelular y protege la función barrera de las células epiteliales. Laoukili y colaboradores fueron los primeros en describir que la IL-13 disminuye la expresión de la ezrina y altera la polarización de las células epiteliales y la diferenciación de las células ciliadas, lo que conduce al daño y la obstrucción de las vías respiratorias en el asma. Jia y colaboradores mostraron que los niveles de ezrina disminuyeron en el condensado del aliento exhalado de asmáticos (92.7±34.99 vs. 150.5±10.22 pg/ml, p < 0.0001) y en el suero (700.7±55.59 vs. 279.2±25.83 pg/ml, p < 0.0001) en comparación con sujetos normales. Además, los niveles de ezrina son más bajos en pacientes con asma no controlada y mal controlada en comparación con aquellos que estuvieron bien controlados. Los niveles séricos de ezrina se correlacionaron de manera negativa con los niveles séricos de periostina e IL-13. Por lo tanto, la ezrina puede ser un biomarcador potencial para el daño de las células epiteliales inducido por la IL-13, pero se necesita más investigación para correlacionar con el control del asma y predecir futuras exacerbaciones.
6.7. Quitinasas
Las quitinasas son hidrolasas que tienen la capacidad de escindir la quitina y se cree que desempeñan un papel importante en la remodelación de las vías respiratorias y la regulación de la matriz extracelular. La proteína similar a quitinasa, YKL-40, también se denomina proteína 1 similar a la quitinasa 3 (CHI3L1). Se produce en sitios de inflamación en muchas células y se secreta por los macrófagos y las células del músculo liso.
Tang y colaboradores mostraron que los pacientes con asma tenían niveles séricos más altos de YKL-40, que correlacionaron con IgE total, eosinófilos en sangre y de manera inversa con la función pulmonar. Identificaron dos fenotipos distintos de asma con niveles altos de YKL-40, que se asociaron con vías inflamatorias no tipo 2, una con enfermedad de obstrucción irreversible de las vías respiratorias y otra con exacerbaciones graves. Por lo tanto, la YKL-40 tiene el potencial de identificar asma grave y propensa a la exacerbación en pacientes no tipo 2 y necesita evaluarse en una población más grande de asma.
7. Conclusiones
La evaluación y el manejo del asma están en cambios ya que la enfermedad es heterogénea en su presentación clínica, fisiopatología subyacente, curso y respuesta a la terapia. Se estudiaron varios biomarcadores en el asma, pero sólo unos pocos están disponibles para uso clínico. Si bien el estándar de oro para determinar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la enfermedad es obtener tejido pulmonar mediante broncoscopia o biopsia, dicha tarea no sólo es compleja, sino que conlleva un riesgo significativo. Los biomarcadores deben actuar como marcadores sustitutos para reflejar los mecanismos de la enfermedad y predecir el curso y la respuesta a ciertas terapias, de manera especial en aquellos pacientes con enfermedad grave. Cualquier biomarcador futuro, que se adapte para el uso del paciente, debe tener aplicabilidad clínica; de lo contrario, es inútil. Además, un biomarcador debe medirse de manera fácil, ser reproducible y su medición no debe confundirse con otros factores del huésped o la presencia de comorbilidades. Los biomarcadores que reflejan el asma T2-alta están disponibles y pueden medirse de manera fácil y algunos predicen la respuesta a las terapias dirigidas disponibles en enfermedades graves; otros aún están bajo investigación y se limitan a estudios de investigación. Existe una gran necesidad insatisfecha de biomarcadores que reflejen asma T2-baja. Debido a que este tipo de asma también es heterogénea, se necesitarán diferentes biomarcadores para identificar sus diversos subtipos. Para finalizar, el papel de los biomarcadores compuestos puede ser de mayor importancia que el uso de uno solo, pero aún falta evaluarlo.
Review
Immunological biomarkers in severe asthma
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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