1. Introducción
La epigenética incluye las alteraciones heredables en la expresión génica sin ninguna alteración en la secuencia de ADN. De hecho, en los últimos años, la importancia de la epigenética se incrementó y se acepta hoy en día que la alteración en el funcionamiento de los genes, sin ningún cambio en una secuencia de ADN, es crítica en la fisiopatología de varias enfermedades. En consecuencia, los científicos comenzaron a atacar enzimas y procesos involucrados en la inducción de cambios epigenéticos para controlar y manejar las enfermedades.
Entre los principales mecanismos involucrados en la inducción de cambios epigenéticos, la acetilación/desacetilación de las proteínas histonas, la metilación/desmetilación de las regiones de ADN y los cambios en los niveles de miRNAs se estudiaron de forma amplia. Las histonas deacetilasas (HDAC) son las enzimas que ayudan a eliminar los grupos acetilo de los residuos de lisina en las proteínas de histona. Se describieron alrededor de dieciocho tipos diferentes de HDAC y se clasificaron en 4 clases, como I, II, III y IV. En la clase I, hay HDAC 1, 2, 3 y 8; en la clase II, hay HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10; HDAC clase III, también denominadas sirtuinas, hay sirtuinas 1 a 7 y en la clase IV, está la HDAC 11. La eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina aumenta la carga positiva en las proteínas histonas, lo que aumenta la afinidad de las proteínas histonas cargadas de manera positiva para el ADN cargado de manera negativa. Esto conduce a la formación de una cromatina compactada y se reduce la accesibilidad de las enzimas para la transcripción, lo que da como resultado la inhibición de la transcripción de los genes. La metilación del ADN se cataliza en presencia de una enzima, las ADN metiltransferasas (DNMT) y la metilación de CpG es uno de los mecanismos importantes para inducir el silenciamiento genético.
Los científicos también describen la interferencia mediada por miARN con el proceso postranscripcional y, después la inhibición de la expresión génica como parte de la maquinaria epigenética. De hecho, los miRNA son moléculas de ARN que no codifican proteínas que interfieren con el proceso postranscripcional al escindir/inhibir el ARNm objetivo. Debido al silenciamiento del ARNm derivado del ADN, existe una inhibición de todos los pasos implicados en la expresión génica después de la transcripción.
En todo el mundo, las enfermedades alérgicas son las enfermedades crónicas más frecuentes en todas las edades, sobre todo en la infancia. Es una tarea difícil para los profesionales de la salud superar los trastornos alérgicos, en especial la rinitis alérgica. En los últimos años, aumentó la importancia de los cambios epigenéticos debido a que las personas son más propensas a los estímulos alérgicos. Los estudios demostraron el papel de la epigenética, como la metilación del ADN, la acetilación de histonas y la alteración de los niveles de miARN en el desarrollo y la persistencia de la rinitis alérgica. De hecho, se demostró que hay cambios en la metilación del ADN, la acetilación de las histonas en el ADN del huésped, en particular en las células de sangre periférica en respuesta a reacciones alérgicas persistentes. No sólo esto, los efectos de estos cambios también pueden transmitirse de las madres alérgicas a los recién nacidos. Además de la acetilación/desacetilación de las histonas y la metilación/desmetilación del ADN, los cambios en los niveles de miRNA también se documentaron en modelos preclínicos y en pacientes con rinitis alérgica. Hubo una disminución en los niveles de ciertos miRNA como miR-135a, miR-146a, miR-181a, miR-149 y miR-155 en niños y modelos de roedores con rinitis alérgica. La presente revisión analiza los estudios que describen los cambios epigenéticos que tienen lugar en las células huésped, de forma particular la desacetilación de las histonas, la metilación del ADN y los cambios en miRNA en respuesta a los alérgenos junto con posibles mecanismos.
2. Patogenia, tratamiento actual y necesidad de estudios epigenéticos en la rinitis alérgica
En pacientes con rinitis alérgica, la entrada de alérgenos provoca una hipersensibilidad tipo I con el papel clave de los anticuerpos IgE, células cebadas, histamina, citocinas, leucotrienos y células inmunes. La interacción de la IgE con las células cebadas conduce a la liberación de histamina durante la fase temprana y la síntesis de mediadores derivados de lípidos, como los leucotrienos durante la fase tardía. Durante la exposición repetida al alérgeno, hay un desarrollo de hipersensibilidad de la mucosa, denominada sensibilización primaria, en la que incluso una cantidad muy pequeña de alérgeno puede provocar la misma o mayor magnitud de la respuesta inflamatoria que se provocó antes en presencia de una mayor cantidad de alérgeno. Debido a esta sensibilización, las reacciones alérgicas pueden provocarse incluso en presencia de otros alérgenos. Al considerar el papel significativo de la histamina, las células cebadas, la IgE y los leucotrienos en la patogénesis de la rinitis alérgica, los científicos desarrollaron intervenciones sobre la base de estos objetivos para combatir la enfermedad. En la actualidad, la terapia farmacológica de la rinitis alérgica es sintomática y tiene como objetivo reducir los síntomas asociados con la rinitis. Además de evitar el alérgeno, el uso de medicamentos en la rinitis alérgica depende de la gravedad de la enfermedad. En casos leves o intermitentes, de forma general se administran antihistamínicos o corticoesteroides intranasales de segunda generación por vía oral/nasal en los pacientes. En condiciones moderadas a graves, otros medicamentos, como los antagonistas de leucotrienos y los anticolinérgicos, se emplean como terapia adicional para los antihistamínicos o los corticoesteroides nasales. Los otros medicamentos que pueden emplearse incluyen los estabilizadores de las células cebadas y los anticuerpos monoclonales anti-IgE. Sin embargo, la mayor limitación de la farmacoterapia disponible en la actualidad es que los efectos beneficiosos no son duraderos y los síntomas comienzan a aparecer al suspender el medicamento. En casos muy graves, la inmunoterapia específica para alérgenos que implica la administración subcutánea o sublingual repetida de alérgenos también puede usarse para inducir efectos duraderos en pacientes con rinitis alérgica. Sin embargo, se reportó que el tratamiento con inmunoterapia debe administrarse durante un período prolongado (más de 2 años) para producir efectos visibles. Al considerar el uso a largo plazo de la inmunoterapia y el desarrollo de efectos secundarios asociados con alérgenos, existe la necesidad de identificar y explorar otros objetivos farmacológicos adecuados para el tratamiento efectivo y duradero de la rinitis alérgica.
Los estudios demostraron que las citocinas derivadas de las células epiteliales controlan la activación de las células inmunes, como las células T, y una interacción entre las citocinas y las células T puede servir como un “interruptor maestro” en las enfermedades alérgicas. En consecuencia, la orientación específica de las citocinas y las células T también puede producir efectos que son muy beneficiosos en pacientes con rinitis alérgica. Entre los diferentes mecanismos, el papel clave de la epigenética surgió en la regulación de la síntesis a largo plazo de las citocinas y la proliferación de las células T. Por lo tanto, los científicos comenzaron a explorar la epigenética como un posible objetivo farmacológico en la patogénesis de la rinitis alérgica con el objetivo de inhibir la alteración en el perfil de citocinas y el desequilibrio de las células T mediante la normalización de la expresión génica en los pacientes alérgicos. De forma particular, el papel de la epigenética en la rinitis alérgica se vuelve más significativo al considerar el hecho de que los efectos en los cambios epigenéticos son duraderos. También es posible que los efectos duraderos, una característica clave de la rinitis alérgica, sean secundarios a los cambios inducidos por alérgenos en la epigenética en un individuo. Además, los estudios también demostraron que los efectos beneficiosos de la inmunoterapia observados en los pacientes también pueden ser secundarios a los cambios epigenéticos inducidos durante la inmunoterapia. Las siguientes secciones discuten la importancia de los cambios epigenéticos en los modelos animales de rinitis alérgica y discuten los estudios que emplean la epigenética como un nuevo objetivo farmacológico potencial para superar esta enfermedad.
3. Elevación de los niveles de histona deacetilasa en la rinitis alérgica y los efectos beneficiosos de los inhibidores de histona deacetilasa
Basados en los estudios realizados en pacientes con rinitis alérgica, modelos animales de rinitis alérgica y las células inmunes aisladas de pacientes con rinitis alérgica, se propuso que hay un aumento en los niveles de histona deacetilasa (HDAC) en las células inmunes y que los inhibidores de la HDAC son beneficiosos para mejorar la condición de la rinitis alérgica. En un estudio que incluyó a pacientes con rinitis alérgica, se demostró que la expresión de HDAC1 se regulaba por un aumento en el epitelio nasal en comparación con las personas control sanas. Además, se demostró que la exposición a la interleucina-4 (IL-4) produce efectos nocivos en la disfunción de la barrera epitelial nasal al aumentar la expresión de la HDAC1. Además, el inhibidor selectivo de HDAC1(tricostatina A) así como el inhibidor no selectivo de HDAC (butirato de sodio) atenuaron de manera significativa la disfunción de la barrera epitelial nasal de rata inducida por la IL-4. Se demostró que la administración de tricostatina A (1 mg/kg) disminuye las puntuaciones de los síntomas nasales alérgicos, como la frecuencia de frotarse y estornudar, junto con la disminución de las infiltraciones de eosinófilos y los niveles de la IgE en la rinitis alérgica inducida por ovoalbúmina en ratones.
En otro estudio, la administración intranasal de butirato de sodio atenuó el aumento en los niveles de expresión de HDAC1 y HDAC3, y disminuyó la acetilación de H3 en el sitio de lisina 9 en modelo de ratones con rinitis alérgica. Además, el tratamiento con butirato de sodio disminuyó el aumento inducido por la ovoalbúmina en los niveles de IgE, mejoró los síntomas y la morfología epitelial de la mucosa nasal. Otros estudios también demostraron los efectos beneficiosos del butirato de sodio en el modelo de rinitis alérgica y se demostró que inhibe la producción de IgE al inhibir la activación de HDAC1. Además del buen número de estudios que muestran el papel clave de HDAC1 en la rinitis alérgica, los estudios también demostraron que existe un papel significativo de HDAC 11 en el desarrollo de la rinitis alérgica. De acuerdo con los estudios en pacientes con rinitis alérgica o células B aisladas de los pacientes con rinitis, se demostró que hay un aumento en la expresión de HDAC 11 en las células B.
3.1 La regulación excesiva de HDAC puede disminuir la expresión de TREK1 para producir síntomas alérgicos de rinitis
El canal 1 de potasio relacionado con TWIK (TREK-1) es uno de los canales K+ de dominio de 2 poros descritos de forma más amplia y su presencia se documentó bien en las diferentes partes del cuerpo. Se realizaron estudios que documentan el papel de TREK-1 en la rinitis alérgica y se demostró que la expresión de TREK-1 se reduce de manera significativa en pacientes con rinitis alérgica. Además, se reporta que el aumento de la expresión de HDAC1 durante la rinitis alérgica puede modular la expresión y las funciones de TREK-1 para regular la función de barrera epitelial de la mucosa nasal. Se demostró que existe una correlación entre el aumento de la expresión de HDAC1 y la disminución de los niveles de TREK1 en las células epiteliales nasales humanas y de rata. Además, la exposición de la mucosa nasal a la IL-4 suprimió de forma notable la expresión de TREK1 y produjo disfunción de la barrera epitelial al regular la expresión de HDAC1. El papel de HDAC1 en la disminución de la expresión de TREK1 se respaldó por el hallazgo de que los inhibidores de HDAC1 tricostatina A o butirato de sodio abolieron la disfunción de la barrera epitelial nasal de rata inducida por la IL-4 y aumentaron la expresión de TREK1. Otro estudio también mostró un paralelismo entre el aumento de la expresión de HDAC1 y la disminución de la expresión de los canales TREK1 en las células epiteliales nasales para inducir la disfunción de la barrera nasal epitelial. Además, el tratamiento con inmunoterapia específica al antígeno condujo al aumento de la expresión de TREK1 y la disminución de la expresión de HDAC1 en las mucosas nasales, lo que sugiere la relación cercana entre estos dos en la patogénesis de la rinitis alérgica. Por consiguiente, se puede proponer que el aumento de la expresión de la HDAC en las células epiteliales del intestino puede disminuir la expresión de TREK1 para producir efectos nocivos en la rinitis alérgica.
3.2 La regulación de HDAC puede modular los niveles de citocinas durante la rinitis alérgica
Las citocinas desempeñan un papel importante en la patogénesis de la rinitis alérgica y se documentó que existe un aumento en los niveles de IL-4, TNF-α (citocinas proinflamatorias) junto con una disminución en los niveles de IL-10 (citocina antiinflamatoria). En consecuencia, los científicos intentan delinear la relación entre la elevación en los niveles de HDAC y las alteraciones en los perfiles de citocinas en la rinitis alérgica. Se demostró que la inhibición de HDAC1 con tricostatina A aumenta los niveles de IL-10 y la expresión de caja cabeza de tenedor p3 (Foxp3). Foxp3, un miembro de la familia de proteínas Fox, es un factor transcripcional y se reporta como un regulador maestro en el desarrollo y la función de las células T reguladoras, que son importantes para desactivar la activación excesiva de la respuesta inmune. Por lo tanto, se puede sugerir que la inhibición de HDAC1 puede producir efectos beneficiosos al promover las funciones de las células T reguladoras por medio de una mayor expresión de Foxp3 e IL-10. Otros estudios también demostraron que el butirato de sodio inhibe la activación de HDAC1 en las células B específicas al antígeno para inducir la expresión de IL-10 y disminuir la producción de IgE en el modelo de rinitis alérgica. En el modelo de ratón de rinitis alérgica, se muestra que el tratamiento con butirato de sodio corrige el desequilibrio Th1/Th2 al aumentar los niveles séricos de IFN-γ y disminuir los niveles séricos de IL-4. Además de estos, los efectos beneficiosos de la terapia con láser de nivel bajo (radioterapia) en la rinitis alérgica se atribuyeron a la modificación de histonas en el área del gen promotor de TNF-α e IL-10, lo que sugiere que las modificaciones de las histonas pueden participar en la mejora del sistema inmunitario endógeno para controlar las enfermedades alérgicas.
Junto con el papel de HDAC1 en la alteración del perfil de citocinas, también se muestra que un aumento en HDAC11 desregula el perfil de citocinas en la rinitis alérgica. Se demostró que la exposición de las células B del paciente con rinitis alérgica a alérgenos específicos aumenta la expresión de HDAC11 junto con la supresión de IL-10, lo que sugiere la relación recíproca entre HDAC11 y la expresión de IL-10 en la rinitis alérgica. Hay otros estudios de pacientes con rinitis alérgica que muestran un aumento en los niveles de HDAC11 y una disminución en los niveles de IL-10. Además, se demostró que el bloqueo de HDAC11 bloquea la expresión de IL-10 en las células dendríticas en respuesta a la exposición a IL-4 recombinante. En un estudio reciente también de documento, una relación recíproca entre la expresión de HDAC11 e IL-10. Hay una disminución en la expresión de IL-10 en los pacientes alérgicos y en las células B de individuos sanos expuestos al TNF-α. Además, la inhibición de HDAC11 restableció la expresión de IL-10 en las células B expuestas a TNF-α, lo que sugiere que TNF-α suprime la expresión de IL-10 en las células B al mejorar la expresión de HDAC11. Por lo tanto, se puede proponer que existe una relación recíproca entre HDAC y TNF-α. Por un lado, un aumento en HDAC puede aumentar la expresión de TNF-α y los inhibidores de HDAC atenúan la producción de TNF-α. Por otro lado, TNF-α también puede actuar como un estímulo para aumentar la expresión de HDAC. En general, se puede plantear la hipótesis de que un aumento en la actividad de HDAC puede aumentar los niveles de citocinas proinflamatorias y disminuir los niveles de citocinas antiinflamatorias para contribuir en la patogénesis de la rinitis alérgica.
4. Disminución de la expresión del regulador silencioso de información 1 (SIRT1) en la rinitis alérgica
SIRT1 es una nicotinamida adenina dinucleótido dependiente de histona deacetilasa y es miembro de la familia de HDAC clase III. A diferencia de otros HDAC, se reporta que SIRT1 produce efectos protectores en diferentes tejidos. También en la rinitis alérgica, se reporta que la disminución de la expresión de SIRT1 puede contribuir en su patogénesis. En la rinitis alérgica inducida por ovoalbúmina, se reportó que el ARNm y las expresiones proteicas de SIRT1 estaban deteriorados. Además, se reportó que la administración intranasal de SIRT1 recombinante atenúa los síntomas alérgicos junto con la normalización de los niveles de IgE, leucotrieno C4, proteína catiónica de eosinófilos y otros mediadores de citocinas inflamatorias en el suero y el líquido de lavado nasal. Además, la administración de SIRT1 también redujo los genes del grupo de movilidad alta de la proteína B1/vía de transmisión de señales del receptor 4 tipo Toll (HMGB1/TLR4) en el modelo múrido. HMGB1/TL4 es una de las principales vías de transmisión de señales que se incrementa durante diferentes tipos de afecciones inflamatorias y su activación también puede estar involucrada en el desarrollo de la rinitis alérgica. Por lo tanto, se puede sugerir que SIRT1 puede ser un agente terapéutico prometedor para controlar la rinitis alérgica y su activación puede producir efectos beneficiosos al disminuir la expresión de la transmisión de señales HMGB1/TLR4.
5. La rinitis alérgica se asocia con los cambios en la metilación del ADN en sitios CpG
5.1. Evidencias que revelan los cambios en la metilación del ADN durante la rinitis alérgica
Los estudios demostraron que los pacientes alérgicos pueden diferenciarse de las personas sanas en función de los cambios en la metilación del ADN. De hecho, las alteraciones en los patrones de metilación del ADN en las células T CD4+ se identificaron en pacientes alérgicos. Los cambios en la metilación del ADN también se correlacionaron con los cambios en el número de células T CD4+ en la rinitis alérgica. Además, los cambios en el patrón de metilación del ADN también se identificaron en una prueba in vitro en la que las células purificadas de sangre periférica se expusieron al alérgeno. El estudio de Stefanowicz en niños alérgicos reveló que hay cambios en el patrón de metilación del ADN en los sitios CpG en las células epiteliales de las vías respiratorias y las células mononucleares de sangre periférica en niños enfermos. En dos cohortes independientes de Beijing y Liaoning, se documentó la disminución de la metilación del ADN en CpG38 en pacientes con rinitis alérgica sensibilizados a los ácaros del polvo doméstico (n = 60).
Hay otros estudios que también documentan el cambio en el patrón de metilación del ADN en pacientes con rinitis alérgica estacional. De hecho, se demostró que los alérgenos pueden inducir cambios epigenéticos en las células de sangre periférica en forma de hipermetilación de ADN de manera muy rápida, en cerca de 3 horas, en pacientes con rinitis alérgica. En pacientes (n = 30) que padecían alergias respiratorias, la eficacia de la inmunoterapia sublingual en términos de disminución en los puntajes de rinoconjuntivitis, reducción en la respuesta a los alérgenos en las pruebas cutánea por punción o retos nasales, se asoció una disminución en los niveles de IgE con un aumento en las células T reguladoras de memoria positivas para Foxp3 junto con la reducción en la metilación del ADN de los sitios CpG dentro del locus Foxp3. Se sugiere que la inmunoterapia condujo a cambios epigenéticos en las células T reguladoras de memoria en términos de disminución de la metilación del ADN en los sitios CpG dentro del locus Foxp3, lo que condujo a un aumento de la expresión de las células T reguladoras. En consecuencia, se puede sugerir que la metilación del ADN puede ser un mecanismo epigenético importante que contribuye al desarrollo de resistencia a los alérgenos. Otro estudio también reveló el aumento en la metilación del ADN en los sitios CpG dentro del locus Foxp3 (−127 y −250) en las células de sangre periférica de pacientes con rinitis alérgica (n = 20). Sin embargo, el tratamiento con inmunoterapia sublingual condujo a una reducción significativa en la metilación del ADN en sitios CpG en el locus Foxp3, lo que sugiere el papel significativo de la metilación del ADN en la patogénesis de la rinitis alérgica.
5.2. Influencia de la hipermetilación del ADN en los padres con rinitis alérgica en la descendencia
Los científicos relacionaron la hipermetilación del ADN de Foxp3 con el paso de la enfermedad alérgica de la madre a sus hijos. Los ratones hembra normales se expusieron a Der p1 (un alérgeno) para crear un modelo de rinitis alérgica en ratones, que se aparearon con ratones macho normales para obtener descendencia. El análisis de los linfocitos del bazo reveló la hipermetilación del ADN en la región promotora Foxp3 en la descendencia a las 3 y 5 semanas de nacimiento junto con un aumento en los niveles de la IL-4 y una disminución en los niveles de la IL-10. De manera interesante, las alteraciones en los niveles de citocinas y la hipermetilación del ADN de Foxp3 en la descendencia regresaron a su estado normal a las 8 semanas en ausencia de una exposición posterior al alérgeno. Sugiere que debido a la existencia de un trastorno alérgico en la madre, hay posibilidades de un estado inmune anormal en la descendencia al momento del nacimiento, que se debe de manera principal a la hipermetilación del ADN en la región promotora Foxp3. Sin embargo, si se evita una mayor exposición a los alérgenos, entonces la descendencia tiende a recuperarse del estado anormal y puede alcanzar el estado inmune normal en la madurez. El estudio anterior también demostró la contribución de los cambios epigenéticos al transmitir los rasgos de la rinitis alérgica de las madres a los recién nacidos. En comparación con la descendencia normal o sana, hubo un aumento en los niveles de IL-4, IL-17 junto con una disminución en los niveles de IL-10 y células T reguladoras en la descendencia neonatal obtenidos de ratones hembra expuestos a Der p 1. Además, se reportó una correlación positiva entre la hipermetilación del ADN de Foxp3 en madres y el desarrollo de síntomas de rinitis alérgica en la descendencia. Los análisis genéticos en los miembros de la familia de los pacientes con asma también revelaron las alteraciones en la metilación del ADN en los sitios CpG y, por lo tanto, puede ser posible sugerir que los cambios epigenéticos relacionados con la hipermetilación del ADN pueden transmitirse a las generaciones posteriores.
5.3. La hipermetilación del ADN en la región promotora del gen IFN-γ conduce a su expresión disminuida
En la rinitis alérgica, se identificó el papel clave del IFN-γ y se demostró que hay niveles disminuidos de IFN-γ en los pacientes con rinitis alérgica. En relación con los cambios epigenéticos, se propuso que la hipermetilación del ADN conduce a una disminución de la expresión del IFN-γ, que puede ser un factor contribuyente en el desarrollo de la rinitis alérgica. En un estudio en pacientes pediátricos con rinitis alérgica (n = 35), se documentaron los cambios en la metilación del ADN en la región promotora del gen IFN-γ. De manera específica, los cambios se registraron en CpG-299, CpG+119, CpG+168 y el nivel de expresión del IFN-γ se correlacionó de manera negativa con el nivel medio de metilación en la región promotora del IFN-γ. En otras palabras, hubo un aumento en la metilación del ADN en la región promotora del IFN-γ en pacientes con rinitis alérgica, lo que condujo a una disminución en la expresión del IFN-γ. Otro estudio de estos científicos en pacientes pediátricos con rinitis alérgica (n = 105) documentó que la exposición a PM2.5 condujo a un aumento selectivo en la metilación del ADN en la región promotora del gen IFN-γ en las células T CD4+ con disminución concomitante en la expresión de IFN-γ, sin afectar la metilación de la IL-4 y la expresión de ARNm de la IL-4. Un estudio reciente del mismo grupo de científicos verificó estos hallazgos y reportó un aumento en la metilación del ADN en la región promotora del gen IFN-γ en las células T CD4+ después de la exposición a PM2.5 en el modelo de rinitis alérgica. De hecho, hubo un aumento significativo en la expresión de la enzima ADN metil transferasa (DNMT), lo que condujo a la hipermetilación en la región promotora del gen IFN-γ. Estos cambios epigenéticos se asociaron con una disminución significativa en el porcentaje de células T CD4+ en el modelo de rinitis alérgica. Además, la exposición a PM2.5 también condujo a la activación de la vía ERK en las células T CD4+, y la inhibición selectiva de esta vía atenuó los efectos nocivos de PM2.5 en el modelo de rinitis alérgica. ERK es un miembro importante de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) y estudios anteriores demostraron el papel de ERK en el control de la producción de IFN-γ. Por lo tanto, se puede sugerir que la exposición a PM2.5 exacerba la rinitis alérgica al aumentar la metilación del ADN en la región promotora del gen IFN-γ en las células T CD4+ mediante la activación de la vía ERK.
5.4. Otros mecanismos inducidos debido a cambios en la metilación del ADN
De las dos cohortes independientes de Beijing y Liaoning, la disminución de la metilación del ADN en la región CpG38 se correlacionó de manera negativa con la expresión de ARNm de la IL-33 y la IgE. De hecho, los niveles séricos de IL33 e IgE aumentaron de forma significativa debido a la hipometilación del ADN. Otro estudio reveló el cambio en el patrón de metilación en el sitio de CpG dentro del gen del receptor de melatonina 1A, que puede contribuir a transmitir los efectos de los padres con rinitis alérgica a la descendencia. El estudio de Stefanowicz reveló que hay cambios en la metilación del ADN en el sitio de CpGs en el transductor de señal y activador de la transcripción 5A (STAT5A) y gen de proteína intestinal rica en cisteína (CRIP1) en niños con rinitis alérgica. De hecho, los cambios en la metilación del ADN condujeron a una disminución en la expresión del gen STAT5A junto con un aumento en la expresión del gen CRIP1. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer la correlación entre los cambios en la metilación del ADN y la expresión de STAT5A, CRIP1 y los receptores de melatonina en la rinitis alérgica.
6. La rinitis alérgica se asocia con cambios en los niveles de microARN
Los microARN (miARN) son moléculas de ARN pequeñas endógenas no codificantes de proteínas (de 22 nucleótidos de longitud) que interfieren con el proceso postranscripcional al escindir/inhibir el ARNm objetivo. En otras palabras, los miARN afectan la expresión del gen al silenciar el ARNm codificado del ADN y, por lo tanto, evitan los pasos posteriores después de la transcripción. Muchos científicos describieron la regulación de la expresión génica mediada por miARN como parte de la maquinaria epigenética. Se realizaron estudios que documentan el papel clave de los diferentes tipos de miRNA en la patogénesis de la rinitis alérgica. Incluso los científicos documentaron que el miRNA circulante también puede servir como biomarcador en pacientes con rinitis alérgica. El estudio de Chen identificó la correlación entre el cambio en la expresión de miARN en los leucocitos neonatales con la elevación en los niveles de la IgE y el desarrollo de rinitis alérgica. Los autores identificaron las alteraciones en la expresión de 157 miRNAs, de forma particular una disminución en la expresión de miR-21 y miR-126 en los leucocitos mononucleares en niños con rinitis alérgica. En el estudio basado en el análisis de las fichas de micromatrices, Shaoqing y colaboradores identificaron la expresión diferencial de 421 miARN en las muestras de mucosa nasal aisladas de ocho pacientes con rinitis alérgica. Otro estudio reportó los cambios en el perfil de miRNAs en pacientes con rinitis alérgica, que incluyeron la disminución de la expresión de miR-18a, miR-126, let-7e, miR-155, miR-224 y el aumento de la expresión de miR-498, miR-187, miR-874, miR-143 y miR-886-3p.
Además de los estudios que muestran los cambios generalizados en la expresión de miRNA, los científicos también se centraron en los miRNA individuales para delinear su papel específico en la rinitis alérgica. En un modelo de rinitis alérgica, se reportó una disminución en la expresión de miR-135a en la mucosa nasal junto con un aumento en los niveles de la IL-4 y la IgE. Además, estos cambios se asociaron con un desequilibrio en la relación de las células Th1/Th2 con un aumento en el porcentaje de células Th1 y una disminución en el porcentaje de células Th2. Además, se demostró que la aplicación exógena de miR-135a normaliza la expresión de citocinas, los niveles de IgE y el desequilibrio de las células Th1/Th2. Además, también se demostró que la administración intranasal de miR-135a previene la activación/desgranulación de las células cebadas al disminuir la expresión de la proteína de unión a GATA 3 (GATA-3) en el modelo de rinitis alérgica. También se delineó un papel importante de miR-146a, ya que se detectaron niveles reducidos en las células epiteliales nasales y se demostró que su administración exógena atenúa los síntomas de alergia. Los efectos beneficiosos de miR-146a en el modelo preclínico se atribuyeron al aumento en la producción de citocinas antiinflamatorias, verbigracia, la interleucina 10 en los monocitos. También se demostró que mejora de forma específica los efectos de la inmunoterapia en el modelo de rinitis alérgica. Además, se observó un aumento en la expresión de miR-146a en los niños que sufren de rinitis alérgica después de la inmunoterapia, lo que sugiere que los efectos beneficiosos de la inmunoterapia también pueden ser secundarios al aumento en los niveles de miR146a. Otros estudios demostraron una disminución en los niveles de miR181a, miR-149 y miR-155 en niños y modelos en roedores de rinitis alérgica. De hecho, se encontró una correlación entre los niveles de miR-181a, miR-155 y las células reguladoras de células T en pacientes con rinitis alérgica. En otras palabras, una disminución en los niveles de miR-181a, miR-155 se asocia con una disminución en los niveles de células T reguladoras e IL-10, lo que sugiere que estos miRNA pueden servir como mecanismos reguladores clave para controlar la proliferación y diferenciación de la células T reguladoras. Los científicos también demostraron que un aumento en la expresión de miR-143, miR-133b, miR487b, miR-375 y miR-16 produce efectos beneficiosos en los modelos de rinitis alérgica. De manera mecanística, miR-16 previene la nocividad inducida por IL-13 al inhibir la vía IκB/NF-κB, miR-375 previene la apoptosis de las células de la mucosa nasal al inhibir la vía JAK2/STAT3 y miR-487b mitiga la rinitis alérgica al inhibir la vía IL33/ST2.
En contraste con los estudios antes descritos que muestran una disminución en los niveles de diferentes tipos de miRNA en la rinitis alérgica, los científicos encontraron un papel opuesto de miR-19a en esta enfermedad. En la rinitis alérgica, un aumento en los niveles de miR-19a se correlacionó de manera directa con el desarrollo de la enfermedad. Además, se demostró que miR19a participa en el desarrollo de la rinitis alérgica al disminuir la producción de la IL-10 en las células B periféricas. Además, los estudios en pacientes con rinitis alérgica demostraron la relación entre HDAC11 y miR-19a. Se demostró que un aumento en la expresión de miR-19a en las células B periféricas aisladas de pacientes con rinitis alérgica en respuesta a la exposición a alérgenos también se asocia con un aumento concomitante en la expresión de HDAC11. También en pacientes con rinitis alérgica, se documentó un aumento paralelo en la expresión de miR19a y HDAC11. Se demostró que la desactivación del gen miR-19a en las células dendríticas o el bloqueo de HDAC atenúan la supresión inducida por alérgenos de IL-10 en las células dendríticas periféricas. En otras palabras, la eliminación del gen miR-19a o el inhibidor de HDAC aumentaron los niveles de citocina antiinflamatoria, es decir, IL-10. Sugiere que HDAC actúa en concierto con miR-19a en el desarrollo de rinitis alérgica.
7. Los cambios epigenéticos producen desregulación de la respuesta inmune
De acuerdo con estudios preclínicos, se puede deducir que el resultado primario de los cambios epigenéticos durante la rinitis alérgica es la desregulación de la respuesta inmune en términos de desequilibrio en Th1/Th2, cambios en el perfil de citocinas, aumento de IgE y disminución en el número de células T reguladoras. De manera normal, las células CD4+ no expuestas se convierten en células Th1 en la presencia de IFN-γ; las células Th2 en la presencia de IL-4 y las células T reguladoras en la presencia de TGF-β. Además, las células innatas pueden transformarse en células Th9 en la presencia combinada de IL-4 y TGF-β; mientras que las células Th17 pueden formarse en la presencia combinada de IL-6 y TGF-β. Durante la rinitis alérgica, los cambios epigenéticos disminuyen la secreción de IFN-γ, aumentan la secreción de IL-4 e IL-6 para producir un desequilibrio en Th1/Th2. También se asocia con un aumento en el número de células Th9 y Th17. Además, hay una disminución en la actividad transcripcional de Foxp3 que resulta en una disminución en el número de células T reguladoras, disminución en la secreción de IL-10 y la sobreactivación sistema inmune. Las células Th1 inhiben la diferenciación de las células Th2 y mantienen la proliferación de las células Th2 bajo control. Debido a la disminución en el número de células Th1, hay un aumento correspondiente en el número de células Th2, seguido de un aumento en la secreción de IL-4 para promover la activación de las células B para liberar IgE; aumento en la liberación de IL-13 para inducir secreción de moco e hiperreactividad; aumento en la secreción de IL-5 para promover el reclutamiento y activación de eosinófilos; aumento en la liberación de IL-9 (también liberada por las células Th9) para promover la activación de las células cebadas. En consecuencia, la inhibición de los cambios epigenéticos en la forma de inhibición de la enzima histona deacetilasa, la activación de la ADN demetilasa y los miméticos de miARN pueden superar la hiperactivación del sistema inmune inducida por alérgenos (Fig. 1) y, por lo tanto, pueden servir como agentes farmacológicos potenciales para superar la rinitis alérgica.
8. Terapia epigenética actual en clínicas y sus efectos adversos
En la actualidad, los medicamentos que modulan los cambios epigenéticos no se prescriben para el manejo de la enfermedad en las clínicas. Sin embargo, los inhibidores de la histona deacetilasa y los miméticos de miARN están en evaluación en ensayos clínicos por su seguridad y eficacia en cáncer y enfermedades virales. De hecho, hay un buen número de inhibidores de la histona acetilasa que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos, como vorinostat, panobinostat, mocetinostat y abexinostat. Estos medicamentos se evaluaron en ensayos clínicos fase I y fase II por su seguridad y eficacia en diferentes tipos de cáncer en forma de terapia complementaria. La mayoría de estos ensayos reportaron la seguridad relativa de estos medicamentos en comparación con los medicamentos anticancerosos convencionales y los efectos secundarios típicos de los inhibidores de la histona deacetilasa y los medicamentos contra el cáncer se relacionaron con la alteración de la función de la médula ósea, como el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia junto con fatiga, náuseas y diarrea. Los miméticos de miRNA se evaluaron de manera clínica para el tratamiento del virus de la hepatitis C y los tumores sólidos avanzados. No se observaron problemas significativos relacionados con la seguridad y se descubrió que los miméticos de miARN son agentes seguros en los estudios relacionados con virus. Sin embargo, en el estudio de manejo del cáncer, los eventos adversos comunes incluyeron el desarrollo de fiebre, fatiga, dolor de espalda, náuseas, diarrea, anorexia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia. Se sugiere que el desarrollo de efectos secundarios de un medicamento determinado depende de la enfermedad para la que se administra. Dado que los fármacos que modifican los cambios epigenéticos no se evaluaron de manera clínica en los pacientes con rinitis alérgica, por lo tanto, no es posible describir con precisión los efectos secundarios y la eficacia de estos fármacos en pacientes con rinitis alérgica. Sin embargo, es posible hipotetizar que los efectos clínicos de los moduladores epigenéticos pueden ser duraderos y estos medicamentos pueden normalizar el sistema inmunitario hiperactivo para inhibir la patogénesis de la rinitis alérgica. Sin embargo, los posibles efectos secundarios debidos a la inhibición de la respuesta inmune también pueden surgir durante la terapia epigenética. En consecuencia, se planificarán estudios clínicos futuros para explorar la eficacia y la seguridad de estos medicamentos en pacientes con rinitis alérgica.
9. Conclusión
La exposición a alérgenos puede inducir los cambios epigenéticos en forma de aumento de la desacetilación de histonas, aumento de la metilación del ADN y la alteración de los niveles de miARN en las células epiteliales respiratorias y las células CD4+ periféricas en el sistema huésped para cambiar el perfil de citocinas, desregular el equilibrio de las células T reguladoras, que puede manifestarse en la forma del desarrollo de síntomas de rinitis alérgica. El control efectivo de la acetilación de histonas con inhibidores de histona deacetilasa, la hipermetilación de ADN con inhibidores de ADN metiltransferasa y la expresión génica postranscripcional con miméticos de miRNA puede ayudar a controlar la rinitis alérgica.
Review
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC,
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Elma Isela Fuentes Lara Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.