1. Introducción
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El sistema inmune está bien orquestado y puede movilizarse contra la infección o el cáncer mientras se mantiene la homeostasis mediante la regulación negativa de la activación celular. La regulación inmune aberrante a menudo conduce a un colapso de la autotolerancia y al desarrollo de enfermedades autoinmunes; comprender los mecanismos subyacentes puede ofrecer objetivos nuevos para intervenciones terapéuticas más efectivas.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) revelaron que las mutaciones del locus HLA son el factor genético más significativo hasta el momento para muchas enfermedades autoinmunes humanas, lo que implica que las células T son los principales actores que median la autoinmunidad. Sin embargo, las células T autorreactivas potenciales se regulan de forma estricta por varios mecanismos de control.
El primero es la tolerancia central, inducida cuando las células T que expresan los receptores de células T (RCT) con alta afinidad por los autopéptidos se eliminan por selección negativa en el timo. El segundo es la tolerancia periférica, que se induce principalmente por las células inmunorreguladoras, como las células T reguladoras, las células B reguladoras y las células dendríticas (CD) tolerogénicas. Las células T autorreactivas deben activarse por las células presentadoras de antígeno (CPA) para volverse patógenas. La activación de las células T requiere tres señales, la unión del RCT con autopéptidos enlazados a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, señales de coestimulación y citocinas de CPA. Los receptores coinhibidores se inducen para controlar la activación excesiva de las células T y detener la respuesta inmune contra uno mismo. Por lo tanto, las moléculas coestimuladoras y coinhibidoras actúan en coordinación para modular la respuesta inmune de las células T autorreactivas.
Existen muchas moléculas coestimuladoras y coinhibidoras, denominadas moléculas de punto de control inmunitario (Fig. 1). Hasta la fecha, sólo se describieron una minoría de ellas. Sin embargo, a medida que aumenta su número, se evidencia que la expresión de receptores inhibitorios y sus ligandos muestra variaciones en diferentes tejidos, tipos de células y subconjuntos de células, que también cambian con el estado de activación celular. A excepción de las células T, las moléculas de punto de control inmunitario también se involucran en la regulación de la respuesta inmune de las células asesinas naturales (NK), las células linfoides innatas (CLI) y las células mieloides. Se demostró que la inmunoterapia contra el cáncer mediante el bloqueo del punto de control inmunitario es eficaz en el tratamiento de muchos tumores como el melanoma y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. Sin embargo, las implicaciones de las moléculas de punto de control inmunitario en la autoinmunidad hasta la fecha sólo se observaron en el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide (AR), la esclerosis múltiple (EM) y la diabetes tipo 1 (DT1). Hasta ahora, existen muy pocos medicamentos dirigidos a estas moléculas para combatir enfermedades autoinmunes.
En esta revisión, los autores resumen los estudios que demuestran la participación de moléculas de punto de control inmunitario en diferentes enfermedades autoinmunes, ya sea en modelos animales o en humanos (Fig. 2), y describen cómo estas vías pueden utilizarse para identificar nuevos objetivos terapéuticos.
2. TRANSMISIÓN DE SEÑALES DE COHIBICIÓN
2.1. CTLA-4
CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos, CD152) es un homólogo estructural de la unión del receptor CD28, coestimulador con mayor afinidad al homólogo de ligandos de la familia B7 (CD80, CD86), que se expresa en células T activadas, células B y CD derivadas de monocitos.
Se une a CD80/CD86 para competir con CD28 y funciona como un regulador negativo de la activación de las células T. Por lo tanto, CTLA-4 es un inhibidor crítico de la autoinmunidad, ya que detiene las células T autorreactivas potenciales en la etapa inicial de su activación. Los GWAS identificaron la asociación de polimorfismos del gen CTLA4 con diversas enfermedades autoinmunes, que incluyen LES, AR, enfermedad de Graves, hipotiroidismo autoinmune y DT1. Los ratones deficientes en CTLA-4 desarrollan enfermedad autoinmune letal con linfoproliferación y una relación sesgada CD4/CD8 hacia CD4 a la edad de 3 semanas. La eliminación de CTLA-4 en ratones adultos también induce linfoproliferación y enfermedad autoinmune. Además, el bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos conduce a la exacerbación de la enfermedad en varios modelos de autoinmunidad en ratones. Además, se reportó que la vía CTLA-4 desempeña un papel negativo en muchas enfermedades autoinmunes, que incluyen DT1, EM, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), AR, hepatitis autoinmune (HAI), colangitis biliar primaria (CBP), psoriasis, síndrome de Sjögren (SS), LES y enfermedad de Graves. Las proteínas de fusión CTLA-4-Ig (abatacept y belatacept) se usan o se prueban en ensayos clínicos en diversas enfermedades autoinmunes (Tabla 4).
CTLA-4 también se expresa de forma importante en las células T reguladoras (Treg), que son reguladores importantes de la homeostasis inmune. El papel de CTLA-4 en las células Treg es controvertido. Se reportó que CTLA-4 desempeña un papel importante en la supresión mediada por células Treg. Sin embargo, en otros casos, las células Treg deficientes en CTLA-4 conservan la función supresora. La eliminación de CTLA-4 en las células Treg en ratones adultos conduce al fracaso de la autoinmunidad espontánea y la resistencia al desarrollo de encefalitis autoinmune experimental (EAE). Esto puede deberse al papel superpuesto de las células CTLA-4 y Treg en la regulación inmune. Aunque CTLA-4 se describe de manera inicial como una proteína transmembrana, la forma soluble de CTLA-4 (sCTLA-4) también puede generarse mediante empalme de ARNm. Los niveles séricos de sCTLA-4 aumentan en varias enfermedades autoinmunes, que incluyen la enfermedad de Graves, LES, DT1 y CBP. sCTLA-4 puede inhibir la activación temprana de las células T. Sin embargo, niveles más altos de sCTLA-4 pueden competir con CTLA-4 unido a la membrana, lo que causa una reducción en la transmisión de señales inhibitorias. Por lo tanto, el papel de sCTLA-4 en las enfermedades autoinmunes necesita más aclaraciones.
2.2. PD-1
PD-1 (la molécula de muerte celular programada 1, CD279) es un receptor inhibidor que se expresa en células T activadas y agotadas en infección aguda y crónica, cáncer y autoinmunidad. PD-L1 y PD-L2 son los ligandos de PD-1. PD-L1 se expresa de forma amplia en las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas (incluidas las células endoteliales vasculares y estromales, las células de los islotes pancreáticos, los sincitiotrofoblastos placentarios y los queratinocitos), mientras que la expresión de PD-L2 se restringe a las CPA. PD-L1 y PD-L2 pueden ser provocados por señales inflamatorias. Los anticuerpos de bloqueo PD-1 y PD-L1 pueden estimular las células de inmunidad antitumoral y se usan en la práctica clínica actual para la inmunoterapia contra el cáncer. PD-1 es una molécula inhibidora inmune; los ratones carentes de PD-1 desarrollan de forma espontánea artritis proliferativa de tipo lupus y glomerulonefritis. Se reporta que los polimorfismos de un solo nucleótido de PD-1, PD-L1 y PD-L2 se asocian con LES, espondilitis anquilosante (EA), AR y DT1. Los datos de muestras humanas y modelos de ratones muestran un papel negativo de la ruta PD-1 en enfermedades autoinmunes, como DT1, EM, EII, AR, HAI, CBP, psoriasis, SS y LES. Sobre la base de la importancia de la interacción PD-1/PD-L1 en la regulación de la autoinmunidad, se desarrollaron varios métodos que se dirigen a esta vía para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en modelos múridos. Un método es transferir CD que expresan PD-L1 en el tratamiento de EAE. Otro método es sobreexpresar PD-L1 con el uso de adenovirus para el tratamiento del síndrome similar al lupus en ratones BXSB. El agotamiento de las células PD-1+ puede conducir a la mejora de las enfermedades autoinmunes, incluidas la DT1 y la EAE. Por lo tanto, apuntar a PD-1 es una estrategia prometedora para tratar enfermedades autoinmunes.
2.3. TIM-3
TIM-3 (dominio de inmunoglobulina y mucina de células T que contiene proteína 3) es una proteína transmembrana tipo I que se expresa en las células T cooperadoras 1 (Th1) y T citotóxicas 1 (Tc1), células Treg, células NK, monocitos, macrófagos y CD. La molécula 1 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM1), la galectina-9, la proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1) y la fosfatidilserina (PtdSer) son ligandos de TIM-3. CEACAM1 coexpresado con TIM-3 forma un heterodímero con TIM-3 que promueve el agotamiento de las células T. Galectina-9 se une a TIM-3 y suprime la inmunidad Th1. HMGB1 es un patrón molecular que se asocia al daño de las células moribundas, y puede mediar la supresión inmune por medio de TIM-3. PtdSer expresado por las células apoptóticas es un ligando no proteico para TIM-3 y media la fagocitosis de las células apoptóticas. Las células T TIM-3+ PD-1+ CD8+ representan una población de células T agotadas “de forma profunda” en comparación con las células T CD8+ PD-1 en el tumor, y el bloqueo sinérgico de TIM-3 y PD-1 puede restaurar su función efectora y promover la inmunidad antitumoral. TIM-3 no sólo suprime la función de las células T efectoras, sino que las células Treg TIM-3+ demuestran una mayor capacidad de supresión. TIM-3 también puede regular la función de las células NK, aunque esto es controvertido. La expresión de TIM-3 en las CD y los macrófagos suprime su función y puede expandir la población de células supresoras derivadas de mieloides (CSDM).
Varios estudios demostraron que el polimorfismo TIM-3 se asocia con EM, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, EA, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), LES y AR. La expresión de TIM-3 se reduce en células T de células de sangre periférica de pacientes con EM, RA y psoriasis. La expresión de TIM-3 en células T y células NKT se correlaciona de forma inversa con la actividad de la enfermedad en la AR. Los ratones inactivados con galectina-9 son más susceptibles a la artritis inducida por colágeno (AIC) con un número mayor de células T CD4+ TIM-3+ y un número menor de células Treg. En pacientes con LES, TIM-3 en células CD14+ promueve, mientras que TIM-3 soluble inhibe la fagocitosis de las células apoptóticas. La administración de galectina-9 también reduce el lupus en ratones BXSB/MpJ y NZB/W F1. En pacientes con EM, la disminución de TIM-3 puede conducir a un mayor nivel de secreción de IFN-γ por las células T CD4+, y el anticuerpo TIM-3 da como resultado mayor gravedad de EAE y activación descontrolada de macrófagos. La deficiencia de TIM-3 regula la EAE impulsada por Th1 pero no por Th17, y la administración de galectina-9 mejora la EAE. La galectina-9 inhibe también la diabetes autoinmune en ratones NOD. El bloqueo de Tim-3 exacerba la colitis inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) al mejorar las respuestas de macrófagos M1, mientras que la sobreexpresión de Tim-3 promueve la polarización de macrófagos M2 y atenúa la colitis. Los niveles bajos de Tim-3 en las células efectoras CD4+ y de galectina-9 en las células Treg contribuyen al deterioro de la inmunorregulación en pacientes con HAI. Además, los ligandos de TIM-3 a menudo se expresan de forma elevada en órganos específicos y TIM-3 se regula de manera específica en células Treg de tejido. Por lo tanto, la vía TIM-3 regula la autoinmunidad específica de órganos y es posible que pueda ser un punto clave en el tratamiento de enfermedades autoinmunes específicas de órganos.
2.4. LAG-3
LAG-3 (gen 3 de activación de linfocitos, CD223) es un miembro inhibidor de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa en células T activadas y subconjuntos de células NK. El LAG-3 se parece de manera estructural al correceptor CD4 y se une al MHC de clase II. Galectin-3 y LSECtin también pueden unirse a LAG-3 y suprimir la respuesta de células T. De forma reciente, la proteína 1 similar al fibrinógeno secretada por el hígado se identificó como un ligando de LAG-3, que puede promover la supresión inmune en el cáncer. LAG-3 se induce por la activación de células T y se expresa en forma importante en células T con función reguladora, como las células Treg y las células T productoras de IL-10. La pérdida de LAG-3 reduce su función supresora. La ligadura de LAG-3 al MHC-II puede inducir tolerancia en las CD y suprimir el cebado de las respuestas de células T efectoras.
La investigación del papel de LAG-3 en la autoinmunidad se centra en las células Treg. Las células Treg suprimen la colitis mediada por CLI3 en ratones al restringir los macrófagos inflamatorios mediante el compromiso LAG-3/MHCII. La frecuencia de las células Treg LAG-3+ productoras de IL-10 fue menor en la AR y aumentó después del tratamiento con abatacept. Las células Treg LAG-3+ expresan de forma específica el factor transcripcional Egr2 (gen de respuesta de crecimiento temprano 2), que desempeña un papel vital en su actividad supresora. Los polimorfismos en el gen Egr2 influyen en la susceptibilidad al LES y la enfermedad de Crohn. El Egr2 es importante en la inducción de TGF-β3 en células Treg y la transferencia adoptiva de células Treg LAG-3+ suprime la progresión del lupus y la colitis en ratones. La deficiencia de LAG-3 por sí sola no induce autoinmunidad en cepas de ratones no autoinmunes propensos, mientras que la deficiencia de LAG-3 acelera la DT1 en ratones diabéticos no obesos. En ratones modelo 2D2 con EM, LAG-3 participa en la supresión de EAE por las células 2D2-IEL-THIGH, un subconjunto de células T intraepiteliales intestinales con mayor expresión del RCT. El potencial terapéutico que se asocia con LAG-3 también se relaciona con las células Treg. La transferencia directa de células Treg LAG-3+ puede suprimir el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Las células Treg LAG-3+ que expresan Egr2 pueden ejercer una función supresora específica de antígeno que es de gran importancia para suprimir las células T autorreactivas sin alterar la respuesta convencional de las células T.
2.5. TIGIT-CD155/CD112/CD226
TIGIT (inmunorreceptor de linfocitos T con dominios Ig e ITIM) es un receptor inhibidor que pertenece a la familia CD28 y se expresa en células T agotadas, células Treg, células T auxiliares foliculares (Taf) y células NK. Puede interactuar con CD155 (PVR) y CD112 (PVRL2) para competir con CD226 para inhibir la activación de las células T y NK. Las células Treg TIGIT+ inhiben las respuestas proinflamatorias pero no la respuesta similar a Th2 por medio de fibrinógeno semejante 2 (Fig. 2).
El bloqueo de TIGIT provoca una potente inmunidad antitumoral. TIGIT también participa en enfermedades autoinmunes. En poblaciones no europeas, la variante de codificación rs763361 CD226 se correlaciona con enfermedades autoinmunes como LES, DT1 y AR. Aunque la deficiencia de TIGIT no induce autoinmunidad, los ratones con deficiencia de TIGIT son más susceptibles a AIC y EAE. Los ratones tratados con TIGIT soluble desarrollan AIC menos grave, mientras que el bloqueo del anticuerpo TIGIT agrava la enfermedad. El anticuerpo agonista anti-TIGIT inhibe el desarrollo de EAE, y la estimulación de la vía TIGIT restaura la eliminación de células Treg funcionales en pacientes con EM remitente-recurrente. La estimulación con CD155 regula de forma negativa las actividades de las células T CD4+ de pacientes con LES, y la administración in vivo de CD155 retrasa el desarrollo de LES en ratones MRL/lpr. La activación de TIGIT con CD155-Fc inhibe la proliferación de células T CD4+ de pacientes con psoriasis. Por lo tanto, TIGIT inhibe de manera específica las respuestas inmunitarias proinflamatorias que impulsan la autoinmunidad específica de órganos, y el TIGIT soluble o el anticuerpo anti-TIGIT agonista pueden tener potencial terapéutico para estos trastornos.
2.6. VISTA (PD-1H)
VISTA (supresor de Ig del dominio V de la activación de células T) es un punto de control inhibitorio único de la familia B7 expresado de forma importante en células T CD4+, células T CD8+, monocitos, neutrófilos y CD, con mayor expresión en el linaje mieloide. De forma reciente, VSIG3 se identificó como un ligando VISTA que suprime la activación de células T humanas. VISTA tanto en las células T CD4+ como en las CPA contribuye a la inhibición de la respuesta de las células T, y el anticuerpo agonista anti-VISTA puede inhibir de forma directa las células T.
Varios estudios demuestran un papel de VISTA en la regulación de la función de diversos tipos de células inmunes en la autoinmunidad. Los ratones deficientes en VISTA desarrollan un fenotipo autoinmune. Son más susceptibles a la hepatitis inducida por concanavalina A (Con A) con una mayor producción de citocinas inflamatorias. La elaboración de una VISTA pentamérica estable que fusiona de forma genética su dominio de IgV con el dominio de pentamerización de la proteína de matriz oligomérica de cartílago inhibe la hepatitis inducida por Con A. La inactivación de VISTA acelera las enfermedades autoinmunes en ratones carentes de PD-1, y el desarrollo de lupus en ratones Sle1.Sle3. El bloqueo de VISTA mejora la artritis múrida y la progresión de la enfermedad del lupus. La deficiencia de tratamiento con VISTA o anti-VISTA atenúa la artritis inducida por anticuerpos para el colágeno en modelos experimentales. En el modelo múrido de psoriasis, la deficiencia de VISTA exacerba la psoriasis, aumenta la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias en las CD y promueve el desarrollo de células Th17. Una deficiencia genética combinada de VISTA y PD-1 exacerba la EAE en ratones 2D2, y el tratamiento anti-VISTA exacerba el desarrollo de EAE. Por lo tanto, VISTA es importante en la regulación de las respuestas inmunes innatas y adaptativas y actúa como un regulador clave de varios tipos de enfermedades autoinmunes.
2.7. CD200-CD200R
CD200 (OX2) pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas, se expresa en una variedad de células y es una molécula sin transmisión de señales. Su ligando, CD200R (OX2R) se expresa principalmente por las células mieloides y la microglía, en algunos casos por las células T y las células NK. Los ligandos de CD200 incluyen CD200R1-4, mientras que CD200R1 tiene la mayor afinidad de unión en humanos. Tras la estimulación con CD200, el motivo NPXY de CD200R interactúa con los dominios de unión de las moléculas adaptadoras de transmisión de señales PTB/PID, que inhiben la activación de las células mieloides y reducen su producción de citocinas inflamatorias.
La transmisión de señales de CD200-CD200R está implicada en enfermedades autoinmunes humanas. El aumento de la expresión de CD200/CD200R1 reduce las células Th17 y disminuye la fagocitosis de las células apoptóticas por CD de pacientes con LES. CD200R se regula de forma negativa en las fases iniciales de la EM, lo que puede provocar daños en el sistema nervioso. La regulación positiva de CD200R en modelos con EAE puede ser una forma compensatoria de controlar la inflamación. Los ratones carentes de CD200 muestran signos clínicos más graves de EAE que los ratones control, y CD200-Fc puede mejorar EAE al suprimir la acumulación de células CD11b+ en el SNC. Los ratones CD200(-/-) y CD200R1(-/-) muestran una mayor sensibilidad a la colitis aguda que los ratones WT, mientras que la sobreexpresión de CD200 protege a los ratones de la colitis. En la uveoretinitis autoinmune experimental, el anticuerpo agonista CD200R suprime la activación de macrófagos y el daño tisular, mientras que el anticuerpo bloqueante CD200R aumenta la expresión inducible de óxido nítrico sintasa (iNOS) y agrava la enfermedad. CD200-Fc también inhibe la proliferación de células T CD4+, promueve la necrosis e inhibe la diferenciación de Th17 en pacientes con RA y CIA en roedores.
2.8. HVEM-CD160, BTLA, LIGHT
El HVEM (mediador de entrada del virus del herpes, TNFRSF14, CD270) es un receptor unido a la membrana que se expresa de forma amplia en las células hematopoyéticas, que incluye a los linfocitos y las células mieloides. LIGHT (TNFSF14), BTLA (atenuador de linfocitos B y T, CD272) y CD160 son ligandos de HVEM. Al unirse a LIGHT, la transmisión de señales del NF-κB de HVEM se activa para inducir la producción de citocinas proinflamatorias y promover la supervivencia celular. Mientras tanto, HVEM puede inducir una señal negativa en las células T que expresan sus ligandos CD160 y BTLA. Por lo tanto, HVEM funciona como un interruptor bidireccional con funciones coestimuladoras y coinhibidoras. HVEM también puede funcionar en cis con BTLA que bloquea la unión trans y transmite la señal inhibitoria.
La transmisión bidireccional de señales, los ligandos múltiples y la interacción cis hacen que la red mediada por HVEM sea complicada e importante en la regulación de enfermedades autoinmunes. Se reportó que la interacción HVEM con LIGHT o BTLA participa en el desarrollo de colitis. Las células T con expresión transgénica de LIGHT tienen una respuesta Th1 mejorada y pueden inducir colitis tras la transferencia a ratones RAG1-/-; el anticuerpo anti-BTLA que desencadena la transmisión de señales inhibitorias de BTLA puede mejorar la inflamación del colon. Los ratones carentes de HVEM o BTLA son más susceptibles a la EAE. Los ratones carentes de CD160 son más susceptibles a la hepatitis inducida por Con A o α-galactosilceramida, lo que implica que CD160 es un receptor coinhibidor de las células NKT. Los ratones carentes de BTLA desarrollan de manera espontánea una enfermedad similar a la hepatitis autoinmune y SS y su supervivencia disminuye a 7 meses; lo mismo también se observa en un modelo de ratón de LES. Los ratones carentes de BTLA son susceptibles a la psoriasis inducida por imiquimod (IMQ), y un anticuerpo anti-BTLA agonista inhibe las células T γδ para restringir la psoriasis. El anticuerpo anti-BTLA retrasa la aparición de DT1 en ratones NOD. HVEM también participa en la AR, ya que el tratamiento de HVEM-Ig en ratones con CIA da como resultado una actividad aumentada de la enfermedad.
Por lo tanto, el bloqueo de la coestimulación HVEM/LIGHT o la mejora de la ruta HVEM/BTLA/CD160 con anticuerpos o proteínas recombinantes pueden presentar formas alternativas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Es claro que se necesitan más estudios sobre el predominio del eje coinhibidor HVEM/BTLA/CD160 y el eje coestimulador HVEM/LIGHT.
3. TRANSMISIÓN DE SEÑALES COESTIMULATORIAS
3.1. CD28-CD80/CD86
CD28 es la molécula coestimuladora más importante que se expresa en las células T y es esencial para la activación completa de las células T y para el desarrollo y la homeostasis de las células Treg. CD28 compite con CTLA-4 para unirse a CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en las CPA, y regula la activación de células T por múltiples procesos, incluida la participación en la formación de la sinapsis inmunológica, la modificación postraduccional de muchas proteínas de señal y remodelación del citoesqueleto de actina, lo que impulsa un programa transcripcional complejo en las células T.
Como el receptor más importante que proporciona una segunda señal a las células T, y un regulador de las células Treg, la expresión o transmisión de señales no controlada de CD28 se asocia con muchas enfermedades humanas. Los GWAS identificaron polimorfismos de un solo nucleótido en CD28 relacionados de forma estrecha con la AR y la enfermedad de Graves. La deficiencia de CTLA-4 induce resultados de transmisión aumentada de señales de CD28 en enfermedades autoinmunes como se describió antes. El bloqueo o la deficiencia de CD28 retrasa o disminuye los síntomas en el modelo de ratón con LES. Las proteínas de fusión CTLA-4-Ig son los primeros productos biológicos en antagonizar la transmisión de señales de CD28. Sin embargo, la mayoría de los anticuerpos anti-CD28 tienen propiedades tanto antagonistas como agonistas, lo que limita sus aplicaciones en enfermedades humanas. Por otro lado, se desarrollaron anticuerpos sólo antagonistas anti-CD28 que modularon Fc o se conjugaron con polietilenglicol. Estos anticuerpos se probaron en modelos animales de psoriasis, EAE, artritis, uveítis autoinmune y nefritis lúpica. Por lo tanto, la selección selectiva de CD28 puede tener un beneficio clínico para muchas enfermedades autoinmunes.
3.2. CD27−CD70
CD27 pertenece a la superfamilia de receptores de TNF y se expresa de forma constitutiva en subconjuntos de células T, células B y células NK. Su ligando, CD70, se expresa de manera principal en las CPA, y se regula por la estimulación de los receptores CD40, BCR, RCT y receptores tipo Toll (RTT). La interacción de CD27/CD70 proporciona una señal positiva para la expansión y la producción de citocinas de células T efectivas, y las células T CD8+ pueden activarse mediante la transmisión de señales de CD27 de manera independiente de las células T CD4+. La transmisión de señales de CD27 facilita que las células B de memoria se diferencien en células plasmáticas y promueve la producción de inmunoglobulina. Sin embargo, la transmisión de señales de CD70 muestra distintas consecuencias funcionales en las células B que dependen de los diferentes ligandos de CD70.
La activación de la coestimulación de CD27 mediante anticuerpos agonistas de CD27, las CD que acarrean CD70 o CD70 solubles promueven la respuesta efectora antitumoral y están en ensayos clínicos para inmunoterapia contra el cáncer. En el LES, el nivel sérico de CD27 soluble aumenta y se correlaciona con la actividad de la enfermedad en pacientes. La tasa de células T CD70+ CD4+ periféricas activadas también aumenta. El bloqueo de CD27-CD70 disminuye la proliferación de células B y la secreción de IgG por las pCD estimuladas por CpG, lo que refleja que el eje CD27-CD70 desempeña un papel no despreciable en el LES. Al igual que el LES, el número de células T CD70+ CD4+ aumenta en pacientes con AR, que producen niveles altos de IFN-γ e IL-17. El bloqueo de la transmisión de señales de CD27-CD70 mejora la AIC. Las CPA en la lámina propia expresan de forma constitutiva CD70, y el bloqueo de la transmisión de señales de CD27-CD70 mejora la colitis experimental múrida. La secuenciación genética identificó al CD27 como un lugar de susceptibilidad para la psoriasis en pacientes chinos, pero el papel del CD27 en la psoriasis necesita más investigación.. Sin embargo, existe evidencia de que la vía CD27-CD70 también puede suprimir la autoinmunidad. El anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD70 puede prevenir la EAE al inhibir la producción del TNF-α, pero la coestimulación de CD27 suprime la respuesta de las células Th17 y mejora el desarrollo de la EAE. La coestimulación con CD27 puede rescatar a las células Treg de la apoptosis y así promover la generación de células Treg en el timo. La transmisión de señales de CD70 puede regular la función de las células T y las células B. La vía CD27/CD70 podría ser un objetivo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
3.3. GITR-GITRL
El receptor del TNF inducido por glucocorticoides (GITR, CD357) es miembro de la superfamilia de receptores del TNF y se expresa a niveles altos en las células Treg y a niveles bajos en las células T convencionales, mientras que su ligando GITRL se expresa de forma predominante en las CPA activadas. GITR funciona como una molécula coestimuladora de células T y puede disminuir el umbral de activación de células T CD8+ al influir en su respuesta a CD28. La estimulación de GITR puede anular la supresión de las células T mediada por Treg, lo que implica una mayor resistencia de las células T efectoras y una disminución de la actividad supresora de las células Treg. Por lo tanto, el anticuerpo agonista anti-GITR o el GITRL recombinante pueden mejorar las respuestas de las células T e inhibir la infiltración de las células Treg y se usan para la inmunoterapia contra el cáncer.
GITR parece ser una señal importante en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes. La expresión de GITR aumenta en las células T con la expansión de las células CD4+CD25bajo/−GITR+ en pacientes con LES, lo que puede regular la respuesta inmune anormal en LES. Las respuestas Th1 y Th2 se potencian por la coestimulación GITR en la colitis, y el anticuerpo agonista anti-GITR promueve el desarrollo de la enfermedad. La falta de GITRL reduce la infiltración de macrófagos en el colon y mejora la colitis. En el modelo de EAE, la sobreexpresión de GITR expande las células Treg y retrasa el desarrollo de EAE. El tratamiento con mAb anti-GITR durante el inicio de la enfermedad mejora la activación de células T CD4+ autorreactivas y agrava la EAE. GITRL expresado en células B promueve la resolución de la EAE. El bloqueo de la transmisión de señales de GITR por medio de la eliminación de GITR o de la proteína de fusión GITR mejora la AIC, mediante un aumento de Treg y una disminución de la función de las células T auxiliares foliculares (Taf). Por lo tanto, GITR desempeña un papel importante en la función de las células Treg, y la expansión in vitro o in vivo de las células T reg GITR+ puede ser una estrategia prometedora para combatir las enfermedades autoinmunes.
3.4. CD40-CD40L
CD40 es miembro de la superfamilia de TNFR y se expresa de manera constitutiva o inducible en una variedad de células que incluyen células B, CD, macrófagos y células no inmunes como las células endoteliales y epiteliales. El ligando CD40 (CD40L, CD154) se expresa en las células T CD4+ activadas, principalmente en las células Taf para mantener las respuestas del centro germinal, pero también se puede expresar en otros tipos de células tras la inducción. La transmisión de señales de CD40 también activa las CD y los macrófagos para formar un medio proinflamatorio.
Se reportó que CD40-CD40L participa en tiroiditis autoinmune, DT1, EII, psoriasis, EM, AR, SS, LES, CBP. El papel principal de CD40 es estimular la activación de células B, la proliferación y la producción de anticuerpos. Por lo tanto, desempeña un papel importante en las enfermedades impulsadas por autoanticuerpos. Mientras tanto, CD40 puede funcionar más allá del centro germinal y las células B. En la AR, el compromiso de CD40L estimula la producción de factores reumatoides por plasmablastos y mediadores proinflamatorios por fibroblastos sinoviales, lo que promueve la progresión de la enfermedad. CD40 se expresa de manera constitutiva en las células epiteliales ductales de las glándulas salivales y las células endoteliales. Favorece la expresión de moléculas de adhesión tras la estimulación de CD40L e induce la diferenciación de células Taf, el anti-CD40L puede prevenir el desarrollo de SS en ratones. El aumento de la expresión de CD40L y CD40 también se observa en LES e EII. En pacientes con diabetes tipo 1, las interacciones entre CD40L y monocitos plaquetarios aumentan, lo que puede ayudar a formar un medio protrombótico y proinflamatorio; y el bloqueo de CD40L previene el desarrollo de diabetes autoinmune.
Hay varios ensayos clínicos que se dirigen a la vía CD40-CD40L para tratar enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos (IDEC-131, BG9588, dapirolizumab pegol) y las proteínas de fusión (BEM-986004, MEDI4920) que se dirigen a CD40L se someten a pruebas ciegas en pacientes con enfermedad de Crohn (EC), EM, LES, PTI y AR; los anticuerpos (CFZ533, ASKP1240, BI655064, ch5D12, FFP104) que se dirigen a CD40 se prueban a ciegas en pacientes con SS, AR, LES, miastenia gravis (MG), PTI, EC, CBP y psoriasis.
Por lo tanto, dirigirse a la vía CD40-CD40L tiene el potencial de modular procesos inmunes celulares y mediados por anticuerpos en varias enfermedades autoinmunes. Se necesitan más estudios para definir mejor las funciones de CD40-CD40L en la salud y la enfermedad, desarrollar nuevas proteínas dirigidas a esta vía y expandir el tratamiento para las enfermedades autoinmunes.
3.5. ICOS-ICOSL
El coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278) es un miembro de la familia CD28, que se induce después de la coestimulación del RCT y/o CD28 y promueve la activación y proliferación de las células T. El ligando de ICOS, ICOSL, se expresa en las CPA que incluyen macrófagos, CD y células B, y puede inducirse en tejidos no linfoides en condiciones inflamatorias. La transmisión de señales ICOS desempeña un papel controvertido en la inmunidad Th1 y promueve la inmunidad Th2. Es importante destacar que ICOS se expresa de forma importante en las células Taf y se requiere para la generación, el mantenimiento y la localización folicular de las células Taf, que impulsan la maduración por afinidad de anticuerpos en la formación del centro germinal. Por lo tanto, ICOS desempeña un papel importante en la regulación del estado de la enfermedad de muchas enfermedades humanas.
En pacientes con AR, ICOS se expresa de forma amplia en células T activadas y el polimorfismo del gen ICOS se asocia con susceptibilidad a AR. En ratones, la transmisión de señales ICOS es esencial para inducir la AIC, y el anticuerpo anti-ICOSL inhibe las células Taf y las células B del centro germinal en la AIC. ICOS también se regula por aumento en pacientes con LES, con la expansión de las células circulantes de tipo Taf, que mejoran la expresión de IFN-γ y pueden promover la producción de autoanticuerpos. En ratones MRL.Faslpr propensos a lupus, ICOSL expresado por las CD promueve la inflamación de los riñones y los pulmones al proteger las células T invasoras de la apoptosis. La eliminación de ICOS o anticuerpo anti-ICOSL en LES múrido puede suprimir las células Taf, la formación del centro germinal y la producción de autoanticuerpos. Un ensayo clínico con el anticuerpo humano anti-ICOSL AMG557 en el tratamiento del LES demuestra que el bloqueo de ICOSL reduce la respuesta de IgG anti-KLH en pacientes con LES. Por lo tanto, el eje ICOS/ICOSL puede convertirse en un punto clave en las terapias de enfermedades autoinmunes, en especial aquellas con autoanticuerpos.
3.6. 4-1BB-4-1BBL
4-1BB (CD137, TNFRSF9) se expresa en células T activadas (en mayor medida en células T CD8+ que en células T CD4+), células T agotadas, células Treg y células NK, y algunos neutrófilos y CD activadas. Su ligando, 4-1BBL, se expresa principalmente en CPA activadas, CD, macrófagos y células B. La transmisión de señales de 4-1BB promueve la activación y suprime la muerte celular inducida por la activación de las células T, en especial las células T CD8+. Sin embargo, la coestimulación de 4-1BB puede expandir las células Treg con función supresora o inhibir la función supresora de las células Treg en diferentes condiciones. Por lo tanto, 4-1BB emerge como un candidato importante contra muchas enfermedades, aunque la biología de 4-1BB es más complicada que la regulación positiva de la activación de las células T.
Los niveles séricos de 4-1BB y 4-1BBL soluble se incrementan en AR, EM, esclerosis sistémica y se correlacionan con la actividad de la enfermedad. El modelo múrido 4-1BB promueve la autoinmunidad, es decir, LES, DT1 y colitis. Estos resultados sugieren que bloquear la interacción 4-1BB-4-1BBL puede tener aplicaciones en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, pero hasta ahora recibió poca atención clínica. De forma interesante, el anticuerpo agonista anti-4-1BB puede suprimir varias enfermedades autoinmunes en ratones, como AR, EAE, LES, colitis y uveoretinitis autoinmune experimental. La capacidad de 4-1BB para suprimir enfermedades autoinmunes puede deberse a su capacidad para inhibir las respuestas Th17 con promoción de las células Th1 y Treg, o la inducción de un subconjunto de células T reguladoras CD8+. El anticuerpo agonista anti-4-1BB o el 4-1BBL soluble también se usan en la inmunoterapia contra el cáncer, con efectos secundarios de la inflamación hepática autoinmune mediada por la activación excesiva de las células T CD8+ y las células NK. Aunque intrigante, esta contradicción puede dificultar el uso del anticuerpo agonista 4-1BB.
3.7. OX40-OX40L
OX40 (CD134, TNFRSF4) es una molécula coestimuladora que se expresa de manera predominante en los linfocitos activados, en especial en las células T CD4+. La expresión de OX40 en las células T es inducida por la estimulación con RCT y aumentada por la coestimulación de CD28 y CD40L. CD40L se expresa principalmente en las CPA y se regula en respuesta a la presentación de antígenos y alguna estimulación inflamatoria de citocinas. La ligadura de OX40 en las células T expande las células T efectoras y las células Treg, y promueve la generación de células Treg y células T de memoria. También puede facilitar la adhesión y la migración de las células T activadas. Por lo tanto, la interacción OX40-OX40L tiene la capacidad de mejorar la inmunidad y participar en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
La expresión de OX40 se favorece en sitios de inflamación autoinmune y en linfocitos circulantes periféricos en autoinmunidad. Los polimorfismos en el gen TNFSF4 se asocian con LES, esclerosis sistémica y SS. Los ratones OX40L-transgénicos (OX40L-Tg) que sobreexpresan OX40L desarrollan de forma espontánea neumonía intersticial y EII con una producción significativa de autoanticuerpos anti-ADN. La transferencia adoptiva de células T CD4+ de memoria incrementadas de ratones OX40L-Tg a ratones Rag2-/- también conduce a enfermedades inflamatorias. Varios otros estudios reportaron sobre la expresión y la función alteradas de OX40 u OX40L en modelos humanos o de ratón de enfermedades autoinmunes, como LES, colitis, AR, enfermedad celíaca, uveítis, DT1, EM, miastenia grave, esclerosis sistémica, hepatitis y miositis inflamatoria. Por ejemplo, las células T vírgenes y de memoria pueden inducirse a diferenciarse en células Taf por OX40/OX40L en pacientes con LES, mientras que se inhiben las funciones supresoras de las células Treg y Taf. En la hepatitis inducida por Con A, OX40 desencadena una piroptosis invariable de células NKT y daño hepático. Varios estudios también intentaron manipular OX40-OX40L para tratar enfermedades autoinmunes. El anticuerpo de bloqueo anti-OX40 o la proteína de fusión OX40-IgG pueden mejorar la AIC y la colitis, mientras que el agonista anti-OX40 exacerba o retrasa el desarrollo de la enfermedad en modelos de ratón de EM, DT1 y LES. Por lo tanto, en la mayoría de los casos de autoinmunidad, la inhibición de OX40-OX40L puede mejorar la enfermedad lo que puede ser un objetivo terapéutico prometedor, mientras que el agonismo de OX40 muestra un efecto temporal con expansión diferencial de las células T efectoras y reguladoras.
4. OTRAS MOLÉCULAS DE PUNTO DE CONTROL
Algunas moléculas no son receptores o ligandos coestimuladores/inhibidores, pero funcionan como moléculas de punto de control inmunitario en la inmunología tumoral. Estas moléculas también participan en el desarrollo de enfermedades autoinmunes y pueden usarse como objetivos terapéuticos (Tabla 3).
4.1. CD39/CD73 y receptor de adenosina
CD39 (ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa-1, 1ENTPD1) y CD73 (ecto-5′-nucleotidasa, 5′-NT) son ectonucleotidasas expresadas en la membrana celular de las células cancerosas, las células inmunes reguladoras y la vasculatura. El trifosfato de adenosina (ATP) se libera de las células activadas, estresadas o dañadas. CD39 cataliza ATP extracelular y ADP en AMP, luego CD73 hidroliza AMP en adenosina. La adenosina desempeña un papel antiinflamatorio al unirse a los receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3) expresados por las células Treg y las células T efectoras. Se utilizaron fármacos de molécula pequeña que inhiben CD39, CD73 y A2AR en modelos de tumor preclínico.
La transmisión de señales relacionada con la adenosina también participa en enfermedades autoinmunes. En la EM, el tratamiento con IFN-β regula la expresión de CD73, lo que puede provocar un aumento de adenosina en el SNC y contribuir a un efecto beneficioso. La deficiencia de CD39 anula la acumulación de células Treg y eleva las señales Th1/Th17 durante la EAE, mientras que el antagonista A2AR protege a los ratones de EAE. La deficiencia de CD39 promueve la expansión de células Th17 en el modelo de ratón con lupus. Los ratones deficientes en CD73 son susceptibles a la AIC, mientras que el antagonista de A2AR protege a los ratones de la enfermedad. El CD39 se expresa de forma amplia en las células T de la articulación de pacientes con artritis juvenil, mientras que el CD73 está disminuido, lo que sugiere que el ATP no puede descomponerse de forma completa en adenosina en el sitio de inflamación crónica. De forma reciente se descubrió que las células madre mesenquimales derivadas de tejido gingival atenúan la gravedad de la enfermedad y la erosión ósea mediante la vía de señal de CD39-adenosina en la AIC. Los ratones CD73-/- son más susceptibles a la colitis inducida por DSS que los ratones WT, y la eliminación de CD39 exacerba la colitis múrida experimental. En la DT1, la eliminación de CD39 acelera el desarrollo de diabetes mientras que la sobreexpresión de CD39 suprime la enfermedad. Además, la activación de A2AR atenúa la gravedad de la miastenia gravis autoinmune experimental. De manera clínica, el agonista del receptor de adenosina A3 se probó en la AR (Tabla 4), lo que indica que la manipulación de la vía de adenosina puede ser una estrategia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
4.2. CD38
CD38 (ADP-ribosil ciclasa/ADP-ribosa hidrolasa cíclica 1) es una ectoenzima que metaboliza el dinucleótido de nicotinamida (NAD+) y mediadores NAD+ y nucleótido extracelular, así como la homeostasis intracelular de calcio. Se expresa por las células T y B, monocitos/macrófagos, granulocitos y CD en respuesta a la estimulación y puede promover la activación. También se expresa por células no hematopoyéticas como las células tumorales. CD38 media la inmunosupresión en modelos tumorales al inhibir la transmisión de señales de NAD+ e inducir el agotamiento de las células T, y el antagonista o el agotamiento del anticuerpo anti-CD38 media la actividad antitumoral de amplio espectro.
CD38 tiene múltiples patrones de expresión y actividades enzimáticas con amplios roles biológicos. Los datos de estudios previos indican papeles contradictorios de CD38 en enfermedades autoinmunes.. Los ratones más viejos carentes de CD38 tienen vida útil disminuida y niveles incrementados de autoanticuerpos ANA y anti-dsDNA. CD38 es un gen candidato para loci de susceptibilidad al lupus en humanos y la expresión de CD38 aumenta en pacientes con LES. Sin embargo, la eliminación de CD38 acelera el desarrollo de LES en ratones Faslpr, mientras que disminuye la actividad de la enfermedad en el modelo de lupus inducido por pristano. Esto puede interpretarse por un aclaramiento diferente de las células apoptóticas en diferentes modelos. Los ratones carentes de CD38 desarrollan una forma atenuada de AIC al disminuir la activación de NF-κB. La eliminación de CD38 conduce a una disminución de la gravedad de la enfermedad de la colitis inducida por DSS. Sin embargo, la deficiencia de CD38 conduce al desarrollo acelerado de DT1 en ratones NOD, es posible que se deba a la muerte selectiva de las células Treg. Aunque se desconoce la función de CD38 en muchas enfermedades autoinmunes, la regulación de las células T autorreactivas con anticuerpos y moléculas inhibidoras pequeñas que se dirigen a CD38 puede tener potencial inmunomodulador.
4.3. IDO
La indoleamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) es una enzima citosólica de mamíferos que se expresa en las CD, los monocitos y los macrófagos, que cataliza el paso inicial en el catabolismo del triptófano por medio de la vía de degradación de la quinurenina. Los metabolitos de la ruta de la quinurenina tienen funciones inmunosupresoras que implican la supresión de las células T CD8+ y las células NK, así como el aumento de la actividad de las células Treg CD4+ y las células supresoras derivadas de mieloides, lo que convierte a la IDO en un controlador de punto de control. Los inhibidores de IDO se utilizan en la terapia clínica contra el cáncer, por lo general en combinación con anticuerpos anti-CTLA-4/anti-PD-1.
Como un regulador inmune negativo, la IDO suprime la progresión de la enfermedad en varios modelos de enfermedades autoinmunes, que incluyen DT1, EM, AR y LES. La expresión forzada de IDO en las CD restaura los efectos inmunosupresores del TGF-β e inhibe el desarrollo de diabetes autoinmune en ratones NOD. La actividad de IDO aumenta en la EAE y IAC, y la administración de inhibidores de IDO exacerba enfermedades como la diabetes autoinmune, EAE y AIC. Se intentaron varias estrategias para aumentar la actividad de la IDO para mejorar las funciones de sCTLA4, ligandos TLR4/9, agonistas e interferones estimuladores de genes IFN (STING). Sin embargo, llevará algún tiempo traducir estas estrategias en aplicaciones clínicas, ya que muchos fármacos inductores de IDO pueden provocar respuestas que dañan los tejidos, así como respuestas tolerógenas protectoras de los tejidos.
4.4. NOX2
La NADPH oxidasa isoforma 2 (NOX2) es una enzima que se expresa en las células mieloides que es crítica para la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la defensa del huésped contra los patógenos microbianos. En las células tumorales, NOX2 ejerce inmunosupresión para promover el desarrollo tumoral y la metástasis mediante la generación de ROS. El inhibidor de NOX2 diclorhidrato de histamina muestra eficacia anticancerígena en modelos tumorales experimentales, lo que indica que NOX2 es un punto de control inmune específico.
NOX2 también participa en la autoinmunidad. Las mutaciones en cualquiera de los componentes de NOX2 causan enfermedad granulomatosa crónica (EGC) en humanos, que se caracteriza por infecciones recurrentes asociadas con manifestaciones hiperinflamatorias y autoinmunes. Los ratones deficientes en la función de la subunidad NX2 Ncf1 exhiben AIC grave y psoriasis inducida por mananos. Los ratones NOD deficientes en NOX muestran resistencia a la DT1 pero son más susceptibles a la EAE, con células T que exhiben un aumento de Th17 pero una respuesta deficiente de Th1. Por otro lado, los ratones con deficiencia de NOX2 propensos a lupus exacerbaron de forma notable la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos que vinculan los déficits en el complejo NOX2 con la autoinmunidad se entienden de manera incompleta.
4.5. CD47-SIRPα
CD47 es el marcador ubicuo de sí mismo. La proteína reguladora de la señal α (SIRPα) como receptor de CD47 se expresa en los fagocitos. SIRPα contiene motivos de inhibición basados en tirosina del receptor inmune que pueden fosforilarse y reclutar moléculas inhibidoras. La participación de CD47 desencadena la transmisión de señales de SIRPα, que previene la activación celular y proporciona una señal de “no me comas”. Las células tumorales a menudo sobreexpresan CD47 para evasión inmune, mientras que el bloqueo de anticuerpos anti-CD47 facilita la fagocitosis de macrófagos de las células tumorales y la respuesta antitumoral mediada por células T.
Se propuso que el eje CD47-SIRPα se involucra en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, pero otros cuestionan los datos. Los animales que carecen del dominio intracelular de SIRPα son resistentes a EAE y AIC, mientras que la deficiencia de SIRPα y CD47 promueve la progresión de la anemia hemolítica autoinmune en ratones en condiciones inflamatorias, secundaria a la fagocitosis aumentada de glóbulos rojos.. Un GWAS identificó la asociación del grupo de genes SIRP con la susceptibilidad a DT1, y el polimorfismo del gen SIRP en ratones NOD, que codifica un SIRPα con mayor afinidad de unión a CD47, lo que exacerba el desarrollo de diabetes. Sin embargo, en un modelo prediabetes de ratón, la deficiencia de CD47 induce diabetes. Los ratones deficientes en CD47 son refractarios a la EAE y colitis experimental. Sin embargo, el bloqueo de CD47 con la proteína de fusión CD47-Fc, o la deficiencia de CD47 en las células hematopoyéticas, suprime el desarrollo de EAE al inhibir la infiltración de células Th17 al disminuir la producción de IL-1β en los macrófagos. La eliminación de CD47 en ratones Faslpr mejora la nefritis autoinmune con autoanticuerpos IgG reducidos.
4.6. Conclusiones
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes se centra principalmente en la inmunosupresión. Los investigadores buscan nuevos objetivos para la terapia de enfermedades autoinmunes, incluidas moléculas pequeñas dirigidas a la vía de transmisión de señales del RCT para reducir la activación de las células T. Con el notable progreso en la comprensión de las moléculas de punto de control inmunitario en enfermedades autoinmunes (Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3), la sobreactivación de las células T por medio de vías coestimuladoras y coinhibidoras puede proporcionar una nueva estrategia terapéutica. También hay varios ensayos clínicos que se dirigen a moléculas de punto de control inmunitario en diferentes enfermedades autoinmunes (Tabla 4). Sin embargo, quedan muchas preguntas y desafíos para definir los mecanismos de acción de estas moléculas y comprender su toxicidad.
Un problema es la complejidad de la regulación del punto de control inmunitario en las enfermedades autoinmunes. La expresión de las moléculas de punto de control inmunitario puede ser diferente en espacio y tiempo, como se ve en diferentes subconjuntos celulares y etapas de activación. Mientras que CD28 y CTLA-4 funcionan como moléculas primarias coestimuladoras y coinhibidoras, otras moléculas pueden participar en diferentes condiciones y etapas de activación de las células T. Por otro lado, la expresión de la misma molécula puede tener diferentes efectos en diferentes tipos de células inmunes. Por ejemplo, la expresión de TIGIT en células Th1 inhibe su activación, pero promueve la respuesta Th2. La coestimulación puede promover la autoinmunidad, pero también afectar las células Treg, lo que puede limitar la autoinmunidad. El compromiso de 4-1BB con su ligando proporciona una señal coestimuladora. Sin embargo, en múltiples entornos autoinmunes, el anticuerpo agonista 4-1BB promueve la muerte celular inducida por la activación, la generación de CD tolerogénicas y células Treg. Puede haber efectos compensatorios o sinérgicos de diferentes vías coestimuladoras o coinhibidoras. Por ejemplo, CD86 puede compensar la función de CD80 cuando interactúa con CD28 después de bloquear CD80, mientras que la coestimulación mediante ICOS y OX40 puede compensar de forma parcial la función de CD28. Por otro lado, CD80 expresado en las CPA puede interactuar con PD-L1 para detener la supresión del inicio de activación de células T.
Otra cuestión es cómo controlar el nivel de coestimulación y cohibición para mejorar la eficiencia y evitar los efectos secundarios. Esto se puede ver en la inmunoterapia del cáncer, donde los inhibidores del punto de control inmunitario pueden inducir complicaciones autoinmunes, a veces fulminantes y fatales, lo que limita el uso de terapias de punto de control inmunitario. Por ejemplo, el bloqueo de PD-1/PD-L1 puede causar neumonitis, diarrea/colitis, hepatitis, toxicidad dermatológica y endocrina. Dirigirse a moléculas de punto de control inmunitario para el tratamiento de enfermedades autoinmunes puede aumentar el riesgo de tumor e infección. Las estrategias de focalización combinadas pueden mejorar la eficiencia, pero aumentar los riesgos. Todas éstas persisten como preguntas sin respuesta.
Immune checkpoint molecules. Possible future therapeutic implications in autoimmune diseases
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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