INTRODUCCIÓN
Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) son una nueva clase de anticuerpos antineoplásicos que bloquean los correceptores inhibidores de las células T. Hay dos clases de anticuerpos del receptor del punto de control inmunitario disponibles en la actualidad, dirigidos a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o a la vía de la muerte celular programada 1 (PD-1). En ensayos clínicos representativos en 2010, el anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab resultó en remisiones notables de cáncer en el melanoma metastásico. Los ICI, solos o en combinación, se convirtieron de manera rápida en el estándar de atención en el tratamiento de algunos tipos de tumores malignos, incluidos el cáncer de pulmón de células no pequeñas y los cánceres uroteliales, así como los fenotipos de tumores moleculares, como la reparación deficiente de desajuste (dMMR) y la inestabilidad alta de microsatélites (MSI-H).
Como consecuencia de la activación inmune durante el tratamiento con ICI, muchos pacientes experimentan eventos adversos que se relacionan con el sistema inmune (irAEs) que pueden afectar a todos los sistemas de órganos. Se reportó que los ICI tienen toxicidades distintas, pero con una superposición significativa. En general, los irAEs anti-CTLA-4 se producen con mayor frecuencia que los que se asocian con los fármacos de la ruta anti-PD-1. En general, la toxicidad es mayor cuando se combinan estas dos clases de agentes.
Los irAE más comunes incluyen fatiga, erupción cutánea, hipotiroidismo y hepatotoxicidad. La colitis ocurre de forma más común con la terapia dirigida por CTLA-4, y se presentó con perforación intestinal en algunos casos. Se reportó que la hipofisitis ocurre con mayor frecuencia con la terapia anti-CTLA-4. En contraste, la neumonitis ocurre de forma más común con agentes anti-PD-1. La miocarditis es un irAEs más raro, pero a menudo mortal, con una mortalidad cercana a 50%, que puede ser precipitada por cualquiera de los agentes. Los eventos adversos reumatológicos (es decir, signos y síntomas que simulan enfermedades reumáticas) representan aproximadamente 1 a 10% de todos los irAEs y pueden presentarse hasta 18 meses después del tratamiento con ICI. Como tal, los reumatólogos son cada vez más conscientes de la variedad de diagnósticos que se pueden ver con ICI, que incluyen artritis inflamatoria, miositis y polimialgia reumática (PMR). Además, se observaron diversas formas de vasculitis que pueden simular enfermedades reumáticas primarias, incluidas las vasculitis de vasos grandes [por ejemplo arteritis de células gigantes (ACG)], vasculitis sistémica de vasos pequeños y medianos y vasculitis específica de órganos que afecta el cerebro y los riñones. De manera interesante, la aparición de irAEs se asoció con un mejor pronóstico del cáncer, tal vez porque sirven como marcador de una respuesta inmune vigorosa inducida por ICI. En este artículo, los autores revisan la biología de los mecanismos de acción de ICI y los fenotipos clínicos de la vasculitis inducida por irAEs.
INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNITARIO: BIOLOGÍA BÁSICA
Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales que se unen y bloquean los receptores CTLA-4 (ipilimumab) y PD-1 (nivolumab, pembrolizumab y cemiplimab). Además, los anticuerpos que bloquean el ligando PD-1 (PD-L1; durvalumab, atezolizumab y avelumab) demostraron eficacia clínica y la FDA los aprobó para el tratamiento de tumores malignos seleccionados.
CTLA-4 es un receptor coinhibidor que se encuentra en la superficie de las células T que promueve la inactivación de las células T. Sus ligandos son CD80 y CD86 en la membrana celular presentadora de antígeno, que también puede unirse y activar al CD28, el receptor de células T coestimuladoras. Una vez expresado, su afinidad superior de CTLA-4 le permite superar a CD28 por CD80/CD86, para anular así la vía estimulante de CD28. Además, la ligadura de CTLA-4 desencadena la producción de múltiples citocinas antiinflamatorias que incluyen IL-10, TGFβ e indoleamina, lo que resulta en una disminución de la proliferación de células T. PD-1 es un receptor transmembrana que media la transmisión de señales inhibitorias tras el acoplamiento por sus ligandos, ligando de muerte celular programada 1 y 2 (PD-L1 y PD-L2). PD-L1 está presente en todas las células nucleadas, incluidas las células presentadoras de antígeno (CPA) (por ejemplo, células dendríticas y macrófagos) y células endoteliales, mientras que la expresión de PD-L2 se limita a las células presentadoras de antígeno. Tras el compromiso de PD-1, la proteína tirosina fosfatasa 2 (SHP2) que contiene la región 2 de homología de la fosfatasa Src (SH2) se activa y conduce los eventos de desfosforilación posteriores que resultan en la inactivación inmune como lo demuestra la disminución de la función citolítica, la producción de citocinas y la proliferación. Además, la evidencia reciente sugiere que la activación de la vía PD-1 conduce a la desfosforilación e inactivación de CD28, lo que disminuye aún más la expansión clonal de células T. Debido a que los receptores coinhibitorios actúan para mantener la tolerancia y prevenir la autoinmunidad, la interferencia con la transmisión de señales PD-1/PD-L1 se asocia con la inflamación en modelos animales. Durante la neoplasia maligna, las células cancerosas diseñan estrategias evasivas tumorales y las células T se agotan de manera funcional. Con la administración de ICI, las células T citotóxicas agotadas se vuelven a vigorizar y pueden atacar a las células tumorales, se erradica de forma potencial la malignidad y aumenta el riesgo de fenómenos autoinmunes.
VASCULITIS EN LA INHIBICIÓN DEL PUNTO DE CONTROL
A medida que el bloqueo del punto de control inmunitario se usa cada vez más para tratar la neoplasia maligna, surgen nuevos irAEs. Una pequeña fracción de estos casos son de naturaleza vasculítica.
En una revisión sistemática de la literatura que se publicó de forma reciente por Daxini y colegas se evaluaron 20 casos de vasculitis que involucran vasos de diferentes tamaños en pacientes después de la administración de ICI. En esta serie, los 20 casos se confirmaron por diagnóstico histológico. Los ICI que se reportaron en estos casos incluyeron ipilimumab (n = 8), pembrolizumab (n = 6), nivolumab (n = 5) y terapia combinada con anti-PDL1 y terapia dirigida (inhibidor BRAF; n = 1). Los pacientes en esta revisión se trataron principalmente por cáncer de pulmón de células no pequeñas y melanoma, éste último fue el más común.
La mediana del tiempo desde el inicio de ICI hasta el desarrollo de vasculitis fue de 3 meses (rango = 1.2–6), y el número de ciclos de tratamiento hasta la vasculitis varió de 1 a 15 meses. Los diagnósticos específicos de vasculitis incluyeron órganos específicos y enfermedades que afectan los vasos de tamaños variables. También se reportó vasculitis crioglobulinémica. Aunque estas presentaciones fueron diversas, la mayoría de los pacientes tenían vasculitis de vasos grandes o vasculitis del sistema nervioso, en especial en el contexto de la terapia anti-PD-1. La mayoría de los pacientes lograron la remisión con dosis altas de glucocorticoides sistémicos y la interrupción de la inmunoterapia. La mortalidad con vasculitis no se observó en este estudio. Un gran estudio retrospectivo de farmacovigilancia de la base de datos mundial de seguridad de casos de la OMS también identificó una mayor incidencia de ACG después de la terapia con ICI, en especial después de la terapia dirigida por CTLA-4. Estos datos también incluyeron pacientes con diagnóstico de PMR con o sin ACG. La mediana del tiempo hasta la aparición de vasculitis fue de 55 días (21-98) después del inicio de los ICI. La mortalidad por vasculitis inducida por ICI fue 6% (5/82), aunque esto no se estudió más.
En una serie de casos más pequeños de pacientes con afectación renal, los pacientes desarrollaron vasculitis de vasos pequeños o glomerulonefritis, sin embargo, sin anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). De forma interesante, los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CTLA-4 se asocian con vasculitis de vasos pequeños asociada a ANCA, lo que sugiere una posible vía por medio de la cual los anticuerpos anti CTLA-4 podrían generar una enfermedad similar a ANCA.
En resumen, aunque se reportó vasculitis con activación inmune secundaria a los ICI, la tendencia general es que las vasculitis de grandes vasos son más comunes, pero los reportes contradictorios en cuanto a cuál agente incitante hacen que estas generalizaciones sean más desafiantes. Se necesitan más datos para sacar conclusiones definitivas.
ARTERITIS CELULAR GIGANTE: EL PAPEL DE LA MOLÉCULA DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA 1
Los mecanismos fisiopatológicos de la vasculitis de grandes vasos son poco conocidos. De forma reciente, se reconoció el papel de los receptores inhibitorios en la ACG. La ACG es la vasculitis sistémica más frecuente en pacientes mayores de 50 años. La histopatología revela infiltración de células T y macrófagos en todas las capas de la pared (compuesta por adventicia, media e íntima). Las células dendríticas localizadas en la pared del vaso son un mecanismo protector importante para evitar la infiltración de células inmunes. Las células dendríticas expresan CD80, CD86, PD-L1 y PD-L2. La expresión alta de PD-L1 que de forma normal se encuentra en las células dendríticas se asocia con el mantenimiento de la vasculatura sana. El eje PD-1/PD-L1 se implica en el desarrollo de la ACG en la población general.
En la ACG, el equilibrio entre la transmisión de señales coestimuladoras (por ejemplo, CD28) y coinhibitoria (por ejemplo, CTLA-4 y PD-1) determina el grado de actividad inflamatoria que ocurre dentro de las paredes de los vasos sanguíneos. Se pueden encontrar células T CD4+patógenas, macrófagos y células dendríticas dentro de las capas de adventicia y media, que contribuyen a la progresión de la enfermedad al producir citocinas que conducen a un reclutamiento adicional de células inflamatorias. Las células T CD4+ que infiltran la pared vascular producen IFN-γ, IL-17, IL-9 e IL-21 que impulsan la hiperplasia de la íntima y la neoangiogénesis intramural que se observa en la inflamación vasculítica. Además, la producción de IL-17 origina la expansión de las poblaciones de células Th17. Los macrófagos producen un cuadro distinto de moléculas durante la vasculitis activa; que incluyen TGF-β, IL-1β e IL-6 dentro de la adventicia. El factor de crecimiento de macrófagos (MGF) facilita la neoangiogénesis microvascular y el crecimiento de miofibroblastos de los procesos inflamatorios que se asocian a la vasculitis.
El análisis del transcriptoma de las biopsias de la arteria temporal en pacientes con ACG reveló niveles bajos de PD-L1 en las células dendríticas de la pared del vaso. Estos niveles bajos correspondieron con niveles más altos del receptor PD-1 en las células T. La inhibición de la vía inhibitoria de PD-1 condujo a la activación de células T sin oposición que desencadena la liberación de citocinas promotoras de vasculitis. De esta manera, la ruptura del eje PD-1/PD-L1 puede ser la base de la pérdida del estado inmunoprivilegiado en las paredes de los vasos, lo que conduce a la patogénesis de ACG.
En un modelo humanizado de vasculitis en ratones, las arterias humanas se injertan en ratones inmunocomprometidos, que luego se reconstituyen con células T y monocitos de pacientes con ACG con desarrollo de vasculitis en cerca de 10 días. Estas arterias se analizan para detectar perfiles transcripcionales, análisis celular e inmunohistoquímica. De forma interesante, cuando se les desafió con anticuerpos anti-PD-1, las células T y los macrófagos ingresaron a las arterias incluso de sujetos sanos y las arterias desarrollaron arteritis fulminante, por lo que se atribuyó de forma indirecta un papel a la ruta PD-1 en la patogénesis de la enfermedad.
VASCULITIS PARANEOPLÁSICA
Una entidad que puede necesitar distinguirse de la vasculitis inducida por ICI es la vasculitis paraneoplásica. Se reportó que los síndromes vasculíticos ocurren concurrentes (es decir, dentro de los 12 meses) con el diagnósticos de malignidad en 2-5% de los casos. La vasculitis paraneoplásica a menudo es evidente en la piel, con 50-60% de los casos limitados a vasculitis leucocitoclástica, pero también se describieron otras vasculitis, incluida la ACG. Los mecanismos patogénicos para estos fenómenos se desconocen, pero la vasculitis paraneoplásica se asocia de forma más fuerte con tumores malignos hematológicos (por ejemplo, síndromes mielodisplásicos, leucemia y linfoma) que con tumores sólidos (por ejemplo, pulmón, cabeza, cuello y vejiga urinaria). Fiebre, malestar y artralgias también pueden acompañar a la presentación inicial. Este diagnóstico es desafiante de forma particular ya que hay pocas características definitorias que puedan distinguirlo de la vasculitis primaria. Se debe evaluar de manera cuidadosa el momento de los síntomas en relación con el cáncer y la respuesta a los esteroides para que se pueda mantener el tratamiento adecuado. Cuando se trata a un paciente anciano con síntomas recalcitrantes, la vasculitis paraneoplásica es un diagnóstico por considerar. En pacientes con vasculitis preexistente y el desarrollo posterior de cáncer, se debe buscar la colaboración entre el oncólogo tratante y el reumatólogo del paciente para garantizar que el paciente pueda recibir la terapia adecuada de manera segura.
CONCLUSIÓN
La vasculitis describe un grupo de enfermedades heterogéneas que se caracterizan por inflamación de la pared de los vasos sanguíneos y sus secuelas, isquemia y oclusión de los vasos. Si bien la patogénesis sigue sin estar clara, las señales del punto de control inmunitario se implican cada vez más en el mantenimiento del estado inmunoprivilegiado de los vasos, y el fallo del punto de control promueve la vasculitis. Con el advenimiento de los ICI para tratar varios tipos de cáncer, la vasculitis es un efecto secundario poco frecuente. Como estos pacientes suelen ser seronegativos, esto puede representar una enfermedad de novo en comparación con los pacientes con seropositividad que pueden tener una enfermedad autoinmune preclínica que se desenmascaró después del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario. Una mejor comprensión de la relación entre los puntos de control inmunitario y la patogénesis de la vasculitis debería ayudar a reconocer y tratar mejor estas entidades relacionadas.
Immune checkpoint inhibitors and vasculitis
Boland, Patrick; Heath, Jacqueline; Sandigursky, Sabina
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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