Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea prevalente, crónica, inflamatoria e inmunitaria. Las interacciones complejas entre los genes de susceptibilidad que codifican las moléculas de la barrera cutánea, los elementos en la respuesta inflamatoria, los factores ambientales y los agentes infecciosos (en especial el Staphylococcus aureus y el virus del herpes) que conducen a la disbiosis de la comunidad microbiana residente en la piel de pacientes con DA, junto con el estado inmunitario alterado en el huésped, son elementos cruciales en la fisiopatología de la DA. La infección bacteriana es un potente desencadenante de brotes en la DA y se convirtió en un motivo de preocupación debido a la aparición generalizada de cepas resistentes a los antibióticos (S. aureus resistente a la meticilina; SARM).
El S. aureus es una bacteria grampositiva presente en 20-30% de los sujetos sanos. Las tasas de transporte del S. aureus en la piel con DA alcanzan 30-100%. El S. aureus produce muchos factores de virulencia que determinan su patogenicidad y supervivencia antimicrobiana, incluidas las toxinas secretadas, las enzimas y los antígenos que se asocian a la superficie celular. Juntos, estos factores permiten que esta bacteria eluda las defensas naturales del huésped.
Las membranas de un solo lípido, rodeadas por una capa de peptidoglicano y ácido lipoteicoico anclada por diacilglicerol, son los componentes de la pared celular del S. aureus. Es de destacar que los productos del S. aureus incluyen una miríada de componentes que desempeñan funciones específicas en la respuesta inflamatoria/inmunitaria, como sigue: (a) superantígenos (por ejemplo, enterotoxinas estafilocócicas (EE) A-U y toxina del síndrome de choque tóxico (TSST)-1)⸺proteínas con propiedades mitogénicas altas, que conducen a expansiones de células T y B que causan pérdida clonal y producción masiva de citocinas. (b) Citotoxinas (por ejemplo, toxina α y leucocidinas)⸺desencadenan la producción de citocinas, la hemólisis y la muerte de células leucocitarias dentro de los receptores específicos de la superficie celular. (c) Enzimas (por ejemplo, toxina β)⸺citotoxicidad desencadenante que provoca la muerte celular, la inflamación y las alteraciones de la barrera tisular. (d) Adhesinas⸺receptores de la pared celular para laminina y fibronectina epidérmicas y dérmicas. (e) Otras enzimas (por ejemplo, proteasas y/o nucleasas)⸺degradaciones inmediatas de la proteína del huésped que también pueden actuar sobre las autoproteínas para degradar las biopelículas para la diseminación bacteriana. En conjunto, estas toxinas y enzimas proporcionan nutrientes críticos que son esenciales para el crecimiento bacteriano y la supervivencia, dirigidos a diferentes aspectos de la respuesta inmunitaria del huésped y, por lo tanto, contribuyen a las toxinas de virulencia del S. aureus (Figura 1A).
El S. aureus puede actuar como un antígeno convencional o como un superantígeno para activar las células T. A diferencia de los antígenos convencionales, los superantígenos no necesitan procesarse y pueden unirse de forma directa a la superficie de la molécula de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con especificidad de la cadena Vβ del receptor de células T (RCT), lo que genera una estimulación policlonal de las células T (Figura 1B). Este grupo estudió con antelación los efectos de distintos antígenos y mitógenos (toxoide tetánico, Candida albicans, EEA y fitohemaglutinina) en la respuesta proliferativa de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de adultos con DA e identificó una respuesta disminuida de proliferación de las CMSP a estos estímulos, lo que sugiere un perfil inmunitario comprometido debido a la colonización estafilocócica crónica de la piel. En esta revisión, se centraron en el papel/mecanismo del S. aureus en la patogénesis de la DA.
1. Papel de las toxinas del S. Aureus en la interrupción de la barrera cutánea y la inmunidad innata
La piel es la primera barrera contra los patógenos y, como defensor de primera línea, muestra una función inmunitaria notable debido a la presencia de un conjunto diverso de células como los queratinocitos, las células dendríticas (CD), las células cebadas (CC) y los linfocitos. El S. aureus tiene mayor adhesión a los corneocitos de pacientes con DA que a aquellos que no tienen DA. Esta unión superior está mediada por la interacción entre adhesinas bacterianas, como la proteína A, y los receptores de superficie del huésped. Además, las toxinas estafilocócicas tienen capacidades inmunoestimulantes, y hay una mayor producción de tales toxinas en cepas aisladas de individuos con DA.
La mayor parte de la respuesta inmunitaria innata se basa en la identificación de moléculas no propias por los receptores de patrones de reconocimiento (RPR). Los receptores tipo Toll (RTT) son una de las clases más críticas de RPR, en particular los de tipo bacteriano. Como receptores que se asocian a la membrana, se expresan en la superficie celular donde pueden examinar el entorno extracelular en busca de pistas de patógenos, pero también se encuentran en los endosomas, por lo que rastrean los estímulos intracelulares. El RTT2 se identificó como un receptor clave para el reconocimiento del S. aureus por su capacidad para identificar lipoproteínas, que se expresan de manera abundante en la pared celular de las bacterias grampositivas. De manera peculiar, los queratinocitos de pacientes con DA muestran una respuesta reducida a los agonistas del RTT2, con una menor producción de IL-6, IL-8, CCL20 y metaloproteinasa de matriz-9 (MPM-9).. Aunque los mecanismos que intervienen en la disminución de esta respuesta aún son desconocidos, la expresión de RTT2 en estas células es equivalente tanto en DA como en sujetos sanos. La disfunción en la respuesta de los RTT en pacientes con DA puede asociarse con deficiencias en los componentes de la vía de transmisión de señales. Algunos estudios señalan que se necesitan alteraciones en la vía de la proteína de diferenciación mieloide (MyD88) para el desarrollo del fenotipo semejante a la DA inducido por la EEB.
En paralelo con los RTT, otra clase notable de RPR es la familiar del receptor similar al nucleótido (NLR) de unión al dominio de oligomerización (NOD). Los NLR funcionan principalmente al formar plataformas multicomponentes conocidas como inflamasomas, que impulsan la activación de la proteasa caspasa-1; los componentes del S. aureus activan el inflamasoma NLRP3. En la DA, la α-hemolisina del S. aureus es capaz de activar este complejo en los queratinocitos, y la activación del inflamasoma se ve muy comprometida debido a la expresión reducida de sus componentes, impulsada por la acción de las citocinas T cooperadoras (Th)2. No obstante, los queratinocitos pueden eludir esta limitación al producir IL-1β e IL-18 de forma independiente del inflamasoma en respuesta a otras toxinas del S. aureus, como las modulinas solubles en fenol (MSF), que causan de forma directa la lisis celular y la extravasación de citocinas.
Además, la α-hemolisina contribuye a la alteración de la barrera cutánea al interactuar con la esfingomielina lipídica, lo que genera poros en la membrana celular que culminan en la lisis de los queratinocitos. Los pacientes con DA muestran una mayor susceptibilidad a la acción de la α-hemolisina una vez que las citocinas Th2 promueven el aumento de la expresión de la esfingomielinasa ácida, lo que aumenta la disponibilidad de los objetivos de la α-hemolisina. Además, los pacientes con DA muestran una expresión defectuosa de filagrina, lo que contribuye a la gravedad de la enfermedad. La filagrina se expresa en gran medida en los queratinocitos diferenciados y promueve la secreción de esfingomielinasa ácida y la resistencia a la actividad de la α-hemolisina.
La toxina α puede también comprometer la capa de queratinocitos, al alterar la integridad de la E-cadherina. En especial, este efecto puede bloquearse por la activación farmacológica del receptor de estrógenos acoplados a la proteína G (GPER), que en última instancia promueve la represión de la proteína del huésped ADAM10, un receptor de α-hemolisina responsable de escindir la E-cadherina. Además, el S. aureus puede comprometer la biología de los queratinocitos a nivel transcripcional. Brauweiler y colegas mostraron que el ácido lipoteicoico del S. aureus (ALT) afecta a fondo el programa genético de los queratinocitos, y provoca la represión de los genes que se asocian con la diferenciación celular al interferir con la proteína p63, que es un regulador maestro de la transcripción en la piel.
Al utilizar un modelo múrido de exposición epicutánea de S. aureus para inducir una enfermedad semejante a la DA, Liu y colegas descubrieron el papel de la MSFα en la promoción de la secreción de la IL-36 por los queratinocitos, que activan de forma directa a las células T para producir IL-17 e impulsan la inflamación en la piel. De manera interesante, Baldry y colegas, al utilizar este enfoque, sugirieron que otra MSF, como la toxina δ, sería más relevante para inducir inflamación una vez que el uso de una cepa mutante para la toxina δ o la inhibición farmacológica de su producción con solonamida pudiera bloquear de forma eficiente el desarrollo de DA. En apoyo de los últimos hallazgos, Matsuo y colegas mostraron que la toxina δ, cuando se combina con ovoalbúmina, puede promover un fenotipo similar a la DA sin ningún otro componente bacteriano, e induce la producción de las quimiocinas Th2 de reclutamiento CCL17 y CCL22 en los queratinocitos.
En un contraste marcado con el modelo epicutáneo, los sistemas anteriores, como el arrancamiento de cinta, en combinación con lesiones similares a DA inducidas de forma química, no indicaron una contribución notable de las toxinas del S. aureus en la patogénesis de la DA. Es posible que los efectos de toxinas como la EEA fueran sobre todo coadyuvantes, con contribuciones leves al grupo de citocinas y al fenotipo de la enfermedad debido al fuerte estrés causado por este método. Sin embargo, la evidencia de las biopsias de piel humana mostró una expresión alta de la EEA en los tejidos con DA, lo que sugiere una contribución indiscutible de estas toxinas a la activación inmunitaria.
Además de los queratinocitos, las toxinas del S. aureus también interfieren en la actividad de las células inmunitarias, en particular aquellas que residen o se reclutan en la piel. Saloga y colegas investigaron la cinética de la respuesta inmunitaria después de una dosis intradérmica única de EEB y mostraron la activación de las células de Langerhans residentes, la degranulación de las CC y el reclutamiento de los eosinófilos seguido de la entrada de células mononucleares (monocitos/macrófagos y linfocitos). Por lo tanto, las toxinas estafilocócicas solas pueden ejercer múltiples acciones sobre la inmunidad de la piel.
Un trabajo hito de Nakamura y colegas demostró que la toxina δ es uno de los principales activadores de las CC, que desencadena su degranulación y refuerza el vínculo causal entre la colonización por S. aureus y el desarrollo de la DA. La δ-toxina promueve la degranulación de las CC al activar al miembro X2 del receptor acoplado a la proteína G relacionado con el receptor Mas (MRGPRX2), que promueve la entrada de Ca2+ y la liberación de los gránulos contenidos. Como MRGPRX2 también se expresa en los queratinocitos, esto sugiere que la contribución de la toxina δ a la patogénesis de la DA puede extenderse a otros tipos de células. De manera singular, la EEB se propuso al inicio para inhibir la producción de IL-4 en la línea HCC-1 de CC, pero aún se desconoce si este efecto se aplica a las CC primarias.
Otros granulocitos también pueden infiltrarse en las lesiones de la DA. Los basófilos pueden liberar histamina en respuesta a un conjunto diverso de toxinas del S. aureus de una manera dependiente de IgE, mientras que los eosinófilos responden a la EEB, la proteína A y el peptidoglucano mediante el receptor CD48 con secreción de la enzima eosinófilo peroxidasa y la IL-8, quimioatrayente del neutrófilo. Las toxinas estafilocócicas inhiben la apoptosis de los eosinófilos, por lo tanto, no sólo desencadenan, sino que también perpetúan la respuesta alérgica al posponer la muerte celular.
Las CD pertenecen a una población inmunitaria clave en el inicio y la polarización de las respuestas de las células T debido a su capacidad de presentar antígenos y de secretar factores de polarización de acuerdo con diferentes estímulos. En cuanto a su papel en la patogénesis de la DA, las CD estimuladas por la EEB desarrollan un fenotipo polarizador Th2, que respalda el perfil atópico en estos pacientes. A su vez, los productos Th2 pueden afectar la respuesta innata según lo descrito por Kasraie y colegas, quienes demostraron que la IL-31, una citocina de células T involucrada en el prurito, activa los monocitos y los macrófagos, lo que mejora la respuesta inflamatoria.
De manera peculiar, el fenotipo alterado de las CD en pacientes con DA, no se limita a las poblaciones residentes de la piel. Kapitány y colegas observaron que las pre-CD CD1c+ sanguíneas, precursoras de las CD cutáneas de pacientes con DA, tienen una respuesta alterada (ya sea de forma consecutiva o después de la estimulación SEB), con una mayor producción de quimiocinas asociadas a Th2. Estos autores también notaron que estas células son más prematuras, lo que podría ser el resultado de la firma particular de citocinas en suero en esos pacientes o debido a una hemopoyesis alterada con liberación temprana de células inmaduras.. Estos resultados refuerzan la noción de que la DA está más allá de una enfermedad dermatológica restringida, sino más bien una condición sistémica de disfunción inmunitaria. De hecho, algunos trabajos mostraron que la sensibilización epicutánea a la EEB puede mejorar la inflamación pulmonar impulsada por Th17 al inducir la producción de la IL-6 citocina polarizadora IL-17 y que la toxina α puede ayudar a la infección por virus, como el virus del herpes simple 1, al facilitar la entrada viral en la célula huésped.
Es extraño que mientras la EEB indujo la apoptosis de la línea celular monocítica humana THP-1, similar a lo que se describió para las células T, TSST-1 mostró el efecto contrario, al proteger a los monocitos primarios de la muerte. El mecanismo de acción propuesto para la muerte inducida por la EEB se basa en la inducción de TNF-α, que activa la vía extrínseca apoptótica, mientras que TSST-1 promueve la secreción del GM-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos), lo que provoca la supervivencia celular. El escenario que prevalece en el huésped puede depender de múltiples factores, como la respuesta inmunitaria del huésped o las diferencias en el perfil de toxinas secretadas entre diferentes cepas de S. aureus.
La EEB es eficaz al activar a los monocitos, e inducir la producción de TNF-α de una manera dependiente de RTT2 y RTT4, en individuos no atópicos en comparación con pacientes con DA, lo que corrobora el perfil anérgico/exhausto descrito en la DA. De manera similar, la toxina α fue un inductor fuerte de CXCL10 en macrófagos de individuos sanos, pero no en las contrapartes de DA, lo que podría contribuir a una respuesta Th1 amortiguada en sujetos atópicos. Una posible explicación podría basarse en la reducción de la expresión de los receptores inmunitarios, como la menor expresión de RTT2 en los macrófagos de pacientes con DA, lo que puede comprometer el desencadenamiento de una respuesta inmunitaria efectiva, y permitir el crecimiento excesivo de bacterias. Aunque se demostró que la toxina α promueve la expresión de RTT2 en monocitos de sujetos sin DA, para mejorar así su respuesta a las citocinas, los efectos en las células de pacientes con DA pueden tener un resultado divergente, que se apoya en la respuesta atópica.
El fondo genético del huésped debe considerarse para una apreciación completa de los mecanismos inmunitarios que se desencadenan por las toxinas estafilocócicas. Krogman y colegas utilizaron ratones transgénicos que expresaban diferentes alelos de moléculas HLA-DR (antígeno leucocitario humano-isotipo DR), y mostraron cómo la respuesta inmunitaria cambia en respuesta a TSST-1, con algunos alelos que favorecen una mayor respuesta inflamatoria y daño tisular. Nieburh y colegas identificaron un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen RTT2 de pacientes con DA que aumenta la producción de IL-6 e IL-12p70 por los monocitos, lo que puede agravar su reacción inflamatoria. Esas diferencias genéticas pueden ayudar a explicar por qué los pacientes con DA muestran una proliferación muy intensa de S. aureus y responden con inflamación perjudicial, a pesar de que la bacteria es un componente de la microbiota de la piel. Otra variable que debe considerarse es la edad del huésped, ya que los niños atópicos pueden presentar una cinética diferente de respuesta a los antígenos bacterianos de los adultos.
La evidencia más reciente sugiere que, además de sus funciones promotoras de inflamación, las toxinas estafilocócicas también pueden contrarrestar los mecanismos reguladores del huésped. Aunque los glucocorticoides (GC) son una estrategia terapéutica común en el tratamiento de la DA, al utilizar el receptor de glucocorticoides (RG) para amortiguar la reacción inflamatoria, algunos pacientes dejan de responder al tratamiento. Huang y colegas mostraron que la EEB puede bloquear la acción de los GC al impedir la translocación nuclear del RG en los queratinocitos, y favorecer la persistencia de la inflamación. Además, las enterotoxinas estafilocócicas pueden modular la inducción de células supresoras derivadas de mieloides (CSDM). Si bien las dosis más bajas de toxinas favorecen la generación de CSDM, las dosis más altas (el escenario probable en pacientes con DA que muestran sobrecrecimiento del S. aureus) modulan la respuesta de las CSDM, para evitar así el control de la inflamación.
2. S. Aureus: relación directa con la inmunidad adaptativa en la DA
La disminución en la diversidad de la microbiota cutánea asociada con la susceptibilidad alta a la colonización por S. aureus se describe en la piel de los pacientes con DA. El S. aureus es capaz de secretar más de 20 toxinas diferentes que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria adaptativa en la DA. Alrededor de 60% de las cepas aisladas de S. aureus son capaces de secretar exotoxinas y actuar sobre distintas vías de células T y B. Como superantígenos, pueden estimular la secreción de citocinas y la proliferación de células T; como alérgenos convencionales, pueden inducir la producción de IgE específica para la exotoxina estafilocócica.
De manera clásica, la patogénesis inmunitaria de la DA se describe como una disfunción del equilibrio Th1/Th2. Los brotes agudos de la DA se caracterizan por infiltrados de células Th2 y Th22, mientras que las células Th1 se detectan en lesiones crónicas. Sin embargo, hay reportes de nuevos subconjuntos de células Th humanas, como las células Th17 y Th22, que están presentes en la respuesta inflamatoria de la DA. La DA tiene varios perfiles de subtipo inmunitario, todos con una polarización Th2/Th22 común, pero también muestra un sesgo inmunitario diferencial, como el aumento de Th17 que se identificó en la piel de pacientes con DA intrínseca, asiática y pediátrica temprana. La IL-17 que deriva de las Th17 es capaz de coordinar la inflamación local del tejido mediante el aumento de la expresión de las citocinas y las quimiocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, TNF-α, IL-1β, CXCL1, CCL2, CXCL2, CCL7 y CCL20. En cooperación con la IL-17, la IL-22 desencadena la producción de péptidos antimicrobianos e inicia una respuesta de fase aguda. En publicaciones recientes, hubo expresión de células Th22 y células T CD8+ productoras de IL-22 presentes en lesiones cutáneas agudas y crónicas de DA.
La principal citocina Th2 involucrada en los brotes agudos de la DA es la IL-4, que media la expresión mejorada de fibronectina y fibrinógeno, que funciona como moléculas de adhesión para S. aureus y, por lo tanto, contribuye a la colonización crónica bacteriana de la piel con DA. Los pacientes con DA con piel colonizada por S. aureus tienen mayor gravedad de la enfermedad, recuentos sanguíneos de eosinófilos, niveles séricos totales de IgE, niveles plasmáticos de CCL17 y periostina (biomarcadores Th2) elevados y actividad suprimida de las células Treg en comparación con aquellos sin colonización de S. aureus, lo que corrobora la activación inmunitaria crónica descrita en la DA.
Las células Th2 también pueden incitar a las células B, lo que conduce a la producción de IgE e IL-5, ocasionan la estimulación en la maduración y supervivencia de los eosinófilos en algunos tipos de DA. Además, los eosinófilos purificados de pacientes con DA estimulados con el agonista RTT2/6 y la EEB mostraron niveles disminuidos de TIMP-1, TIMP-2 y CCL5, lo que revela un posible colapso en el proceso de remodelación mediado por eosinófilos.
La activación de células B puede también modularse por las exotoxinas del S. aureus (que funcionan como alérgenos) y estimular la producción de anticuerpos IgE específicos para la exotoxina. Los niveles de IgE específicos para la EEA o la EEB se encuentran elevados de forma significativa en el plasma de niños con DA y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad en comparación con los niños sin DA. La producción mejorada de anticuerpos IgE contra los antígenos del S. aureus se describe también en adultos con DA y se asocia con la gravedad del asma. Las células B también son una fuente relevante de secreción de citocinas por una vía independiente de las células T. Parcina y colegas demostraron que la proteína A, un importante factor de virulencia del S. aureus, indujo una mayor proliferación de células B y células B reguladoras (Breg) que secretan IL-10 mediante la vía de las células dendríticas plasmacitoides (CDp), lo que sugiere un perfil inmunitario tolerogénico en la DA.
El prurito es uno de los principales síntomas en pacientes con DA y se asocia con una calidad de vida deteriorada, como se demostró en estudios que evalúan las perspectivas de la enfermedad de los pacientes con la prueba PO-SCORAD. La IL-31 es una citocina Th2 asociada con la gravedad de la DA y el prurito. Las toxinas estafilocócicas, como la toxina α y la EEB, son capaces de inducir una secreción potente de IL-31 por las células T CD4+en pacientes con DA.
En la Figura 2, se resumen los hallazgos notables en la patogénesis de la DA que se relacionan con la activación crónica de las enterotoxinas estafilocócicas descritas en estudios previos por este grupo.
3. Microbioma y DA
Un conjunto de microbiota reside en la piel humana y convive en un equilibrio establecido. El enfoque molecular del microbioma humano reveló una gran diversidad de microbiota cutánea dentro y entre distintas regiones topográficas.
En los pacientes con DA, la microbiota de la piel se altera por factores endógenos, como las mutaciones proteicas de la barrera cutánea (filagrina, entre otros) o estímulos exógenos, como jabones, corticoesteroides tópicos y antibióticos, lo que conduce a una respuesta modificada/no efectiva del huésped a alérgenos, patógenos y al daño tisular.
El microbioma puede ejercer influencias benéficas y perjudiciales en la piel con DA una vez que interactúa con el sistema inmunitario local. El S. aureus se relaciona de forma directa con el aumento en la expresión de IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, TSLP y otras citocinas y la disminución de la expresión de catelicidina, lo que evidencia el impacto de la disbiosis de la piel en la exacerbación de la enfermedad.. Un ejemplo de una relación benéfica entre las bacterias y la piel, es la bacteria comensal Staphylococcus epidermidis que modula la inflamación dependiente del RTT3 al iniciar un mecanismo de diálogo cruzado mediado por el RTT2 para suprimir la inflamación, lo que indica que una mayor diversidad del microbioma parece tener más beneficio una vez que un ecosistema diverso es más resistente, y sugiere que el momento de la exposición a las bacterias comensales puede afectar el desarrollo de la tolerancia.
Al analizar la piel lesionada y la colonización por S. aureus en sujetos con DA, hay evidente pérdida de diversidad microbiana durante los brotes agudos en pacientes con DA, en contraste con la restauración de la diversidad del microbioma después de un tratamiento antiinflamatorio exitoso. Kennedy y colegas mostraron hallazgos relevantes, como la ausencia de colonización por S. aureus en niños antes del inicio de la DA y la colonización de la fosa antecubital con estafilococos comensales en el mes dos en los lactantes, lo que se asocia con una menor incidencia de DA a la edad de un año.
Además, la caracterización del microbioma en niños y adultos con DA aún requiere de más estudios. Shi y colegas publicaron, de forma reciente, datos sobre estudios de microbiomas que se realizaron en pacientes pediátricos y adultos con DA. Estos autores detectaron diferencias significativas en el perfil del microbioma en los individuos con DA, con dos patrones definidos según la edad (niños pequeños y adultos-adolescentes). La diversidad de los microbiomas aumentó en la piel no lesionada de pacientes jóvenes en comparación con los adultos. El estafilococo fue abundante en la piel con DA no lesionada y con lesiones en ambos grupos de edad, lo que sugiere susceptibilidad a la colonización por patógenos.
Estudios recientes indican que ciertas cepas de flora comensal compuestas por estafilococos coagulasa negativos (CoNS) compiten con S. aureus en la piel, lo que aumenta la producción de péptidos antimicrobianos. Se necesitan estudios adicionales en individuos con DA para confirmar si la colonización con bacterias comensales modulará la respuesta inmunitaria no controlada con la mejoría clínica en las lesiones cutáneas en pacientes con DA.
4. Perspectivas dirigidas al S. Aureus en la DA
El aumento de la evidencia corrobora que el S. aureus tiene un papel fundamental en la patogénesis de la DA, que correlaciona con los brotes y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, muchas preguntas siguen sin resolverse, en especial con respecto a la mejor estrategia contra el S. aureus en la piel con DA.
Las opciones bien establecidas de los tratamientos para la DA, como la fototerapia UVB de banda estrecha, la ciclosporina sistémica, los corticoesteroides tópicos y los inhibidores de la calcineurina, indican que el éxito terapéutico es un reflejo del mecanismo de acción inmunomodulador que suprime las células T activadas por la enterotoxina estafilocócica, que mejora la función de barrera cutánea, y de forma consecuente disminuye la colonización por S. aureus. Ensayos recientes evaluaron el efecto de dupilumab (anti-IL-4Rα) en la interfaz huésped-microbio en la dermatitis atópica (disponible en línea en www.clinictrials.gov, identificador: NCT03389893). Asimismo, están en investigación otros anticuerpos monoclonales, por ejemplo, nemolizumab (CIM331), un anticuerpo humanizado contra el receptor de la IL-31 (www.clinictrials.gov, identificador: NCT01986933). Además, es importante para futuras investigaciones abordar las interacciones entre los microbiomas intestinales y de la piel, incluidas las especies de S. aureus, y las terapias dirigidas al sistema inmunitario mediante la modulación del microbioma.
Un ensayo clínico reciente de DA que utiliza la aplicación tópica del comensal Roseomonas demostró disminuciones significativas en la puntación de gravedad de la enfermedad, los requisitos de esteroides tópicos y la colonización por S. aureus, sin eventos adversos ni complicaciones en el tratamiento.
También se tiene que considerar que las vacunas contra el S. aureus representan un posible enfoque novedoso para manipular el microbioma cutáneo de pacientes con DA. Las vacunas anti-S. aureus de próxima generación requerirán una asociación entre los subconjuntos específicos de células T efectoras combinada con la inducción de anticuerpos neutralizantes específicos para la antitoxina.
Un punto notable para las futuras estrategias terapéuticas dirigidas para la DA debe abordar la interacción entre el huésped y el patógeno, y enfocarse en el papel patogénico de las enterotoxinas estafilocócicas en la modulación de la liberación de citocinas por las células T efectoras activas y que afecta a las respuestas de la población a los patógenos.
Fabio Seiti Yamada Yoshikawa, Josenilson Feitosa de Lima, Maria Notomi Sato, Yasmin Álefe Leuzzi Ramos, Valeria Aoki,† and Raquel Leao Orfali*†
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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