Los tejidos de barrera como la piel están bajo asedio constante de un entorno en el que las amenazas físicas, químicas y biológicas son abundantes y ubicuas. Alguna vez se pensó que los estudios experimentales de células inmunes aisladas de sangre humana o de tejidos linfoides secundarios en ratones eran suficientes para proporcionar una comprensión integral de la memoria inmune adaptativa. Sin embargo, hallazgos recientes desafiaron este paradigma. Se estima que existen tantas células T de memoria en los tejidos periféricos no linfoides como en los tejidos linfoides secundarios en cualquier momento dado, ya sea como residentes transitorios o más permanentes.
Además, estas células T que viven en los tejidos tienen propiedades muy diferentes de las células T que se encuentran en la sangre y en los ganglios linfáticos. En esta revisión, los autores se centran en las respuestas de las células T que se desarrollan en respuesta a infecciones o después del encuentro con el antígeno en la piel. La piel humana adulta alberga abundantes poblaciones de células T de memoria αβ, células dendríticas (CD) y macrófagos, así como también un menor número de células asesinas naturales (NK), células T γδ y células linfoides innatas (ILC) (Fig. 1). Aunque las células T efectoras y de memoria coordinan las respuestas inmunes cutáneas contra microorganismos y cáncer, la activación aberrante o inapropiada de células T contra antígenos inocuos o autoantígenos puede conducir a trastornos inflamatorios crónicos de la piel. En este artículo se discuten las respuestas inmunitarias adaptativas en la piel, de forma particular las mediadas por las células T que habitan en la piel durante períodos variables de tiempo, y se discute por los autores el papel de estas células en varias enfermedades dermatológicas mediadas de forma inmunológica que afectan a los humanos.
Respuestas de los linfocitos T de la piel
Generación de respuestas de células T efectoras en la piel. La piel es una barrera física formidable, y muchas de sus células intrínsecas contribuyen a esta propiedad: los queratinocitos se diferencian y forman el estrato córneo impermeable, mientras que los fibroblastos producen colágeno, elastina y otras glicoproteínas que le dan a la dermis su dureza y resistencia. Además, casi todos los tipos de células de la piel pueden, tras la estimulación, producir quimiocinas, citocinas y otros mediadores inflamatorios que activan las células del sistema inmune innato y adaptativo y promueven el reclutamiento de leucocitos de la sangre. El traumatismo, la infección o la exposición en la epidermis a la radiación ultravioleta pueden activar las células de la piel, por lo general mediante las vías dependientes del NF-κB y la MAP-cinasa. La activación inmune innata de las CD dérmicas conduce a su maduración en potentes células presentadoras de antígeno. Las CD maduras migran a través de los vasos linfáticos aferentes a los ganglios linfáticos drenantes, donde pueden activar células T vírgenes o recircular como las células T de memoria central. Las CD activadas también pueden activar las células T reclutadas o residentes en los tejidos de la piel. El reclutamiento episódico de células T y otros leucocitos en la piel con inflamación o lesión ocurre muchas veces cada día (Fig. 1).
La piel adulta contiene grandes poblaciones de células T de memoria que son diversas en fenotipo, funciones y clona. Los linfocitos T de memoria se derivan, por definición, de linfocitos T vírgenes que sufrieron múltiples rondas de expansión clonal. Los clones de células T efectoras trópicas cutáneas se generan a partir de precursores de células T vírgenes que se activaron por CD que presentan antígenos en los ganglios linfáticos que drenan la piel. Las células T efectoras expandidas de forma clonal que se generan bajo estas condiciones se trafican a la piel, y se acumulan de forma más abundante en el sitio del encuentro inicial con el antígeno (Fig. 2). Sin embargo, estas células también se acumulan en la piel no inflamada, aunque en menor cantidad. Las poblaciones de células T efectoras que se generan durante una respuesta inmune aguda son mucho más numerosas que las poblaciones de células T de memoria que sobreviven a largo plazo en la piel, pero la relación precisa entre estas poblaciones no está clara. Un modelo sugiere que las células T de memoria son un linaje distinto que se deriva de una subpoblación de células T activada de forma temprana sin pasar por la expansión de las células T efectoras. Por el contrario, otro modelo sugiere que las células T de memoria experimentaron una considerable expansión clonal y derivan de forma estocástica de un subconjunto de células T efectoras supervivientes. La heterogeneidad de las células T de memoria es importante, no sólo con respecto a sus funciones efectoras y perfiles de citocinas, sino también con respecto a sus propiedades de tráfico.
Generación de células T dirigidas a la piel. Pasaron más de 20 años desde la observación inicial de que el antígeno que se encuentra en la piel conduce a la generación de células T orientadas hacia la piel, mientras que el antígeno encontrado en el tracto gastrointestinal genera células T orientadas hacia el intestino. Dado que el alcance de esta revisión se limita a la inmunidad cutánea de las células T, los autores se enfocan en la generación de células T orientadas a la piel. Si bien aún no se comprenden por completo las características en el microambiente de los ganglios linfáticos que drenan los tejidos que imprimen a las células T con propiedades de referencia de tejido, muchos cambios clave aparecen dentro de las primeras divisiones de células T. En los ganglios linfáticos que drenan la piel, los ligandos T activados en asociación con α (1,3) fucosiltransferasas favorecen la expresión de los ligandos glucosilados para E-selectina y P-selectina (incluido el antígeno linfocitario cutáneo [CLA]). La población de células T activadas adquiere la expresión de un conjunto de receptores de quimiocinas, que incluyen el receptor 4 de quimiocinas CC (CCR4), CCR8 y CCR10. Estos ligandos de E-selectina en concierto con los receptores de quimiocinas específicos de la piel y las integrinas leucocitarias permiten el anclaje y la detención de estas células T en las vénulas postcapilares dérmicas, y esto da como resultado su extravasación en el tejido (Fig. 2). Una vez en el lado luminal del vaso, las células T responden a gradientes quimiotácticos dentro de la piel y migran al sitio de la lesión o infección. Se demostró que las vitaminas A y D regulan la orientación de las células T a los tejidos intestinales y cutáneos, mediante la modulación de los receptores de quimiocinas y selectinas o ligandos de moléculas de adhesión vascular. Sin embargo, si bien el papel de la vitamina A en la impresión de las células T intestinales al inducir la integrina β7 y CCR9 se acepta de forma amplia, el papel de la vitamina D en la impresión de las células T con un programa de búsqueda de la piel es más controvertido. Se demostró que el metabolito activo de la vitamina D3, 1α-25-dihidroxivitamina D3, induce la expresión de CCR10 en las células T humanas y en un grado mucho menor en las células T de ratón. Sin embargo, sólo una minoría de las células T alojadas en la piel tienen CCR10, y la expresión de las células T de la quimiocina CCR8 es independiente de la vitamina D; más bien, los factores solubles derivados de queratinocitos conducen a la expresión de células T de CCR8. Además, la 1α- 25-dihidroxivitamina D3 inhibe la expresión de CLA y, en paralelo, el ligando E-selectina funcional, lo que resulta en una menor infiltración de la piel de las células T efectoras CD4+. Aunque las moléculas orientadoras de la piel en las células T de memoria son esenciales para la entrada en la piel no inflamada, la inflamación activa hace que la entrada de las células T en la piel sea más permisiva. La transmisión de señales por medio de receptores acoplados a proteínas G, incluido el receptor 3 de quimiocinas CXC (CXCR3), desempeña un papel integral en la infiltración cutánea de células T en este entorno. La piel inflamada expresa niveles altos de ligando de quimiocina CXC 9 (CXCL9) y CXCL10, lo que conduce al reclutamiento de células T CXCR3+ en los sitios de inflamación cutánea. Sin embargo, CXCR3 no es necesario de forma absoluta para este proceso, ya que se pueden encontrar células T CD8+deficientes en CXCR3 en la piel durante la infección por el virus de la vacuna cutánea (VACV), lo que sugiere que también existen mecanismos de reclutamiento independientes de CXCR3. Además, aunque el reclutamiento de células T CD8+ efectoras en el pulmón y en la vagina requiere células T CD4+ productoras de IFNγ, se desarrollan las células T de memoria residentes en tejidos (TRM) específicas a los virus y persisten en la piel en ausencia de células T CD4+.
La infección de la piel genera de manera preferente células T efectoras que se dirigen a la piel en el drenaje de los ganglios linfáticos, pero hay evidencia de fuga en el proceso. Después de la infección de la piel por VACV, las células T CD8+ aumentan la expresión del ligando E selectina dentro de las cinco divisiones celulares, pero un subconjunto de células CD8+ proliferantes sale del ganglio linfático después de tres divisiones celulares y entra en los ganglios linfáticos mesentéricos, donde aumentan la expresión de las moléculas de hospedaje intestinal y luego se detectan como células T de memoria positivas para integrina α4β7 en el intestino. El bloqueo de esta salida temprana de las células en proliferación de los ganglios linfáticos con FTY720 (fingolimod) (un antagonista del receptor de esfingosina-1-fosfato 1 [S1PR1]) anula este proceso por completo. Por lo tanto, el sistema inmunitario adaptativo cubre sus apuestas al generar poblaciones de células T efectoras con más de un tropismo tisular, lo que permite la posibilidad de que el patógeno se encuentre en una interfaz ambiental diferente en el futuro. El trabajo adicional realizado en un modelo de infección VACV de la piel mostró que, mientras que la mayoría de las células T efectoras CD8+ se reclutan para la piel inflamada, otras células T efectoras CD8+ ingresan a la piel no inflamada en todo el cuerpo con una cinética similar. El tamaño de la población de células T efectoras CD8+ en la piel alcanza su punto máximo a los 10 días después de la infección y luego disminuye de manera drástica. El perfil transcripcional sugiere que el perfil de expresión del gen de la célula T efectora cambia a un perfil de células TRM alrededor del día 25 después del desafío, que luego parece persistir de forma indefinida (Fig. 2).
Las células T de memoria proporcionan vigilancia inmunológica y median una respuesta rápida a futuros ataques de patógenos conocidos. Hace casi dos décadas, se propuso que existían dos poblaciones de células T de memoria humana circulantes, cada una con diferentes propiedades de tráfico. Las células T de memoria central (TCM), como los linfocitos T vírgenes, expresan CCR7 y CD62L y circulan entre los ganglios linfáticos y la sangre, mientras que las células efectoras de memoria T (TEM) carecen de CCR7 pero expresan direcciones de orientación de tejido, lo que les permite obtener acceso a tejidos periféricos no linfoides. Este paradigma, aun es útil, pero continúa en modificación de manera sustancial, ya que se demostraron poblaciones de células T que expresan CCR7 o CD62L (pero no ambas). De forma reciente, se identificaron células con CCR7 y CD62L que también expresan las moléculas de localización de la piel CLA y CCR4, lo que indica que las células con marcadores de células TCM pueden ingresar a los tejidos periféricos. Estas células TCM orientadas hacia la piel pueden dar lugar a células TRM en la piel, y hay un subtipo de linfoma cutáneo de células T en el que las células malignas tienen un fenotipo de células TCM orientadas hacia la piel y recirculan entre la piel y la sangre. Además, se demostró que las células TEM que se dirigen a la piel que expresan CCR7 entran en la piel y luego salen de la piel a través de los vasos linfáticos aferentes en respuesta a los gradientes CC del ligando 21 de quimiocina (CCL21) (Fig. 2).
Células T residentes en la piel. En 2001, se demostró que, después de la resolución de la infección viral sistémica, las células T se detectan y persisten durante largos períodos de tiempo en los tejidos periféricos no linfoides. El término célula T residente en la piel apareció por primera vez a principios de la década de 2000 en referencia a las células T de memoria que se encuentran en las lesiones de erupciones farmacológicas fijas, que aparecen en el mismo lugar después de la exposición repetida al mismo fármaco. En 2004, Boyman y colegas reportaron que la piel no lesionada de pacientes con psoriasis (pero no piel de control normal) desarrolló un fenotipo psoriásico cuando se injertó en ratones inmunocomprometidos, lo que sugiere que las células T patógenas residen en la piel adulta de apariencia normal. En 2006, un informe seminal de Clark y colegas demostró que había de forma aproximada cuatro veces más células T de memoria en la piel humana adulta que en la sangre periférica. Estas células T cutáneas eran heterogéneas y conservaban potentes funciones efectoras, con diferentes subconjuntos que producían IFNγ, IL-17 o IL-13 que expresaban de forma incrementada un fenotipo de células T reguladoras (Treg). De forma más reciente, el mismo grupo describió cuatro poblaciones distintas de células T de memoria en la piel: una población de células TCM, una población de células T de memoria migratoria y dos poblaciones de células TRM.
Las células TRM no recirculantes en la piel humana son de forma predominante CD4+ y CD69+. Las células TRM CD8+ son de forma principal epidérmicas y expresan CD103, un ligando para E-cadherina. Una población de células T de recirculación más rápida que expresa CLA, CCR4, L-selectina y CCR7 se identificó como células TCM cutáneas, mientras que una población de células T de piel que recircula de forma más lenta que expresa CCR7 (pero no L-selectina) se denominó célula T de memoria migratoria (TMM), y se propuso que estas células pueden ser los precursores directos de las células TRM. Como las células TMM recirculan de forma clara, esto puede explicar por qué se pueden desarrollar múltiples lesiones cutáneas discretas (es decir, que contienen células TRM) en trastornos cutáneos mediados por células T benignas y malignas.. Cabe señalar que las células TMM se describieron de manera previa por otros grupos como células T recirculantes que migran de la piel a los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos aferentes.
Células T residentes de memoria. Las células TRM se definen como células T no recirculantes que residen de forman indefinida en tejidos periféricos; se identificaron en casi todos los tejidos normales y enfermos del cuerpo, incluso en tumores malignos. Aunque los perfiles transcripcionales de las células TRM aisladas del cerebro, pulmón, piel e intestino difieren de forma ligera, existe una firma de expresión génica central que parece conservarse. Las características comunes son el aumento de expresión de los genes que codifican S1PR1, EOMES y CD62L y el aumento de expresión de CD103 y varios genes involucrados en las respuestas inmunes adaptativas y el metabolismo de los lípidos (Fig. 2). CD69 parece expresarse de forma casi universal en las células TRM de la piel, y sirve para interferir con la función de S1PR1, al hacer que las células TRMno respondan a los gradientes de esfingosina-1-fosfato que de manera normal guían a las células T a los ganglios linfáticos. Sin embargo, las células TRM en otros tejidos no expresan CD69 de manera tan fiel como las células TRM cutáneas, lo que sugiere que se debe tener precaución al confiar en este marcador para definir las células TRM. Los factores de transcripción que caracterizan a las células TRM también son objeto de cierta controversia: la proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B (BLIMP; también conocida como PRDM1) y el homólogo de BLIMP1 en las células T (HOBIT; también conocido como ZNF63) parecen ser importantes para células TRM murinas, pero no para células TRM humanas. De manera más reciente, se identificó el factor de transcripción 3 relacionado con Runt (RUNX3) como un factor necesario para la residencia del tejido (Fig. 2). Es poco probable que un solo factor sea suficiente para conferir la residencia del tejido, y es más probable que cierta redundancia de factores garantice esta propiedad; estos incluyen las variables anteriores, así como la dependencia de la captación de lípidos y el metabolismo, IL-15 y el factor de crecimiento transformante β (TGFβ).
Las células TRM parecen sobrevivir, en parte, al proliferar in situ a un nivel bajo. Un paradigma actual sostiene que las células TRM no pueden abandonar el tejido y recircular y pueden ser reemplazadas por células T circulantes, con contribución de las células TCM circulantes y células TEM. Aunque tanto las células TCM como las células TEM pueden convertirse en células TRM, no se sabe si el estado de la célula TRM representa la diferenciación terminal. De forma reciente se sugirió que el precursor más próximo a las células TRM es la célula TMM. En la actualidad, se desconoce si esta diferenciación es unidireccional o si las células TRM pueden revertir de forma ocasional a células TMM y salir de la piel. Aunque un solo estudio demostró que el microambiente del tejido podría conducir al desarrollo de células TCM o células TEM a partir de células T residentes en el intestino tras la reactivación, el dogma actual basado en datos más recientes es que las células TRM no se diferencian. Por ejemplo, las células TRMcutáneas parecen proliferar in situ, pero no se diferencian en otros subconjuntos de células T de memoria ni dejan que la piel recircule. Las células TRM de otros tejidos epiteliales como la mucosa uterina y el pulmón se comportan de manera similar. Todavía no se sabe si se producen cambios epigenéticos en las células TRM que limitan su plasticidad del desarrollo, y esta posibilidad es objeto de mucho interés actual.
Las células antivirales TRM CD8+ pueden proteger al huésped al matar de forma directa las células infectadas por virus. Además, la activación de células TRM puede inducir un estado antiviral generalizado en la piel, y promover la liberación de interferones tipo I por los queratinocitos y otras células de la piel. Como ya se mencionó, las células TRM CD8+ cutáneas de manera típica expresan CD103 y se localizan en la epidermis, pero se reportan células TRM CD8+ CD103-. Por el contrario, las células TRM CD4+ de la piel están menos caracterizadas y parecen localizarse en la dermis papilar. Se describieron células TRM CD4+ específicas para el virus del herpes simple (HSV) (similar a las células T cooperadoras 1 [TH1]), Leishmania spp. (similar a la célula TH1) y Candida albicans (similar a la célula TH17), y su expresión de CD69 es alta, mientras que su expresión de CD103 es variable. Se demostró que se agrupan cerca de los folículos pilosos o que se distribuyen de manera más uniforme; estas diferencias pueden depender del modelo o patógeno. Al igual que las células TRM CD8+, las células TRM CD4+ pueden activarse de forma rápida mediante un nuevo desafío del patógeno y promover una eliminación más rápida del patógeno de la piel (Fig. 2). También hay evidencia de que, además de las células TRM CD8+, la infección local genera altos niveles de células TRM CD4+ en el sitio de la infección y niveles más bajos en toda la piel, lo que proporciona protección global. La cuestión de si las células TRM solas son suficientes para proteger contra la infección también es específica del modelo y específica del patógeno. Para el sistema VACV, las células T CD8+ solas sin anticuerpos o células T circulantes son suficientes para una protección total, mientras que para la infección por Leishmania spp., se requieren células T circulantes para aumentar las respuestas protectoras mediadas por células TRM. De manera independiente a la infección específica, el destino de potentes células TRM específicas al antígeno en los sitios donde es más probable que el huésped se encuentre con el patógeno en el futuro representa una planificación inmunológica sólida.
La infección latente por HSV proporciona un modelo ilustrativo en el que las células TRM CD8+ controlan la infección viral activa incluso cuando disminuyeron la inflamación y el reclutamiento de células efectoras de la sangre. La infección cutánea por HSV en modelos de ratón da como resultado la generación de células TRM CD8+ que permanecen a milímetros del sitio de la infección, proporcionan una vigilancia inmune de larga duración específica al sitio. La protección contra la infección recrudescente por HSV depende de las células TRM específicas para el HSV en el sitio de la infección previa; estas células TRM involucran a las células infectadas por virus, se limitan a la epidermis y proliferan in situ. Además, las células TRM cutáneas se mantienen como una población estable después del retiro. Estos hallazgos también se extendieron a la piel humana. Incluso meses después de la infección por HSV-2 de la piel genital humana, las células T CD8+ específicas para HSV-2 están presentes en la unión dérmica-epidérmica y están en contacto con los queratinocitos. Después de la reactivación cutánea del HSV-1, las células T CD8+ en el sitio de la infección expresan el homodímero CD8αα en lugar del heterodímero CD8αβ. Las células T CD4+ específicas para HSV-2 se retienen en los sitios de reactivación de HSV-2 durante meses después de la curación dentro de la dermis.
Células T en la piel: de ratones y humanos. La mayoría trabaja en la generación en tiempo real de células TRM en la piel después de una infección microbiana o viral en ratones. Para cuando llegan a la edad adulta, los humanos vivieron durante muchos años en un mundo rico en patógenos y acumularon clones de células T de memoria que habitan tanto el tejido linfoide como los tejidos de barrera periférica. Por el contrario, los ratones de laboratorio se mantienen en condiciones libres de patógenos específicos (LPE) que se controlan de forma cuidadosa y, por lo general, se examinan a una edad temprana; por lo tanto, poseen pocas células T de memoria y más células T vírgenes. En la piel, los ratones nacen con dos poblaciones únicas de células T γδ en la dermis y la epidermis. Las células T epidérmicas γδ, también se conocen como células T epidérmicas dendríticas (CTED), tienen un receptor de células T (RCT) con una especificidad antigénica única (Fig. 1). Se generan en el timo durante el desarrollo embrionario. De forma funcional, se cree que desempeñan un papel en la curación de las heridas y la reparación epidérmica y pueden tener una función innata de transmisión de señales inmunes. Las CTED son sésiles y no circulan fuera de la piel. Las células T γδ dérmicas son más diversas con respecto al reconocimiento de antígeno y son importantes como primera línea de defensa para un subconjunto de patógenos. Los experimentos de parabiosis sugieren que la migración de las células dérmicas γδ se asemeja a la de las células TMM de la piel humana, con una cinética lenta de recirculación fuera de la piel. Antes de la exposición o infección antigénica explícita o experimental, existen de manera relativa pocas células T αβ en la piel del ratón, y muchas de ellas son células Treg recirculantes. A diferencia de las células T αβ, las células T γδ no reconocen los péptidos unidos a las moléculas del MHC, y diferentes subconjuntos parecen tener diferentes especificidades antigénicas. En general, los ligandos activadores para las células T γδ se caracterizan de manera incompleta, pero incluyen proteínas de estrés del huésped como MICA y NKG2B98.. En la piel del ratón, las CTED parecen responder a los antígenos de estrés epidérmico, y las células dérmicas γδ producen abundante IL-17 después de la infección por C. albicans, la aplicación de imiquimod o la inyección de IL-23.
Dos estudios recientes sugieren una explicación intrigante para la abundancia de células T γδ sobre las células T αβ en la epidermis y la dermis de ratones jóvenes que se mantienen en condiciones LPE. Los ratones infectados con HSV desarrollaron células T CD8+ específicas para HSV que asumieron una morfología dendrítica y desplazaron las CTED locales. De manera similar, los ratones infectados con C. albicans desarrollaron una gran población de células TRM CD4+, que superaron en número a las células dérmicas γδ y fueron las células productoras de IL-17 predominantes en la provocación. En un mundo sin LPE repleto de patógenos, estos encuentros sucederían de manera probable de forma repetitiva durante la vida del ratón. De hecho, disminuye la densidad de las células γδ de la piel en ratones alojados en tiendas de mascotas o que viven en establos, y las células T αβ son mucho más abundantes, al igual que las células T de memoria en general. Los sistemas inmunes de estos ratones se parecen más a los de los humanos adultos, mientras que los de los ratones LPE se parecen a los sistemas inmunes de los humanos neonatales. Se podría especular que las células γδ de la piel representan un sistema inmunitario adaptativo primitivo que se reemplaza por células TRM αβ con el tiempo a medida que el ratón encuentra más y más patógenos antigénicos a través de la piel.
CD1α y respuestas de células T específicas de la piel. Se piensa que las respuestas de células T cutáneas convencionales requieren el reconocimiento de las células T de los antígenos peptídicos unidos a los complejos del MHC en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno. Sin embargo, la evidencia reciente demostró que las células T pueden responder a los antígenos lipídicos presentados por las moléculas CD1. Los ratones no expresan CD1a, CD1b y CD1c, mientras que las células de Langerhans (CL) de la piel humana expresan de forma constitutiva CD1a a niveles altos. Los subconjuntos de CD dérmicas humanas también expresan CD1a, aunque a niveles más bajos. En contraste con el repertorio limitado de células T asesinas naturales (NKT) invariantes, el repertorio de células T específicas de CD1a contiene diversos RCT. Muchas células T autorreactivas CD1a se alojan en la piel, donde producen IFNγ, IL-2 e IL-22 en respuesta a los complejos de lípidos CD1a en las CL. Estudios recientes sugieren un papel para las células T autorreactivas CD1a en la mediación de las respuestas cutáneas alérgicas e inflamatorias. Por ejemplo, en las lesiones de la piel con psoriasis, hay un mayor número de células T reactivas a CD1a asociadas con una mayor expresión de fosfolipasa A2 derivada de mastocitos (PLA2); esto puede convertir moléculas que contienen ácido fosfatídico no antigénico en neoantígenos lisolípidos que se pueden acomodar por el surco de la molécula CD1a. Los ratones carecen de expresión de CD1a, y un ratón transgénico que expresa el transgén CD1a humano en las CL mostró inflamación cutánea que se exacerbó en respuesta a la dermatitis inducida por imiquimod, que modela ciertos eventos posteriores en la psoriasis. Además, tanto las personas alérgicas al veneno de abeja como las personas alérgicas a los ácaros del polvo doméstico tienen una mayor frecuencia de células T reactivas a CD1a que liberan IFNγ, GM-CSF e IL-13 en respuesta a PLA2, es probable que se derive de sustratos autólogos. Mientras que las células T autorreactivas CD1a producen citocinas proinflamatorias, la propensión a la producción de IL-22 por las células T autorreactivas CD1a en individuos sanos sugiere una posible función de la homeostasis inmune en la piel. También existe evidencia de que la autorreactividad de CD1 puede cumplir una función instructiva o reguladora por medio de la diafonía con las CD que expresan CD1. Queda por dilucidar el papel completo de las células T reactivas con CD1a en la enfermedad de la piel humana.
La microbiota cutánea y la educación de células T. En los últimos años, la importancia de los microorganismos comensales en la configuración del sistema inmunitario del huésped es cada vez más clara. En los 1.8 m2 de la superficie de la piel del cuerpo humano residen más de 1010 células bacterianas. Además, los hongos eucariotas y los virus también son abundantes. El microbioma de la piel promueve respuestas inmunes innatas y adaptativas para limitar la invasión de patógenos y mantener la homeostasis. Como parte de su función inmunomoduladora, los comensales de la piel sintonizan la función de las células T cercanas al estimular una mayor producción de CD IL-1α, que es seguida por la producción de IL 17 e IFNγ a partir de las células T dérmicas. Un estudio reciente demostró que la introducción de Staphylococcus epidermidis en ratones gnotobióticos restaura la producción de IL-17A por las células T, lo que indica que S. epidermidis puede influir en la defensa del huésped como parte del microbioma comensal de la piel. En este estudio, S. epidermis fue la única especie comensal que aumentó la frecuencia de las células T CD8β+ en la piel; estas células T residen en la epidermis y se parecen a las células TRM, mejoran la inmunidad de barrera y limitan la invasión de patógenos. No se sabe cuántas células TRM de la piel son específicas para antígenos en organismos comensales y si esta capacidad de respuesta supuesta se modifica por la actividad de las células Treg de la piel.
Las células T reguladoras en la piel
Los tejidos de barrera también requieren mecanismos para regular y suprimir la inflamación. En la piel humana, las células Treg se describen como una población residente y se demostró que interactúan con fibroblastos y CL in situ en ausencia de inflamación. En la sangre periférica, la mayoría de las células Treg circulantes expresan marcadores de referencia a la piel, lo que sugiere un tráfico constitutivo a la piel. En la piel del ratón, una ola de células Treg derivadas del timo surge en la vida neonatal temprana en respuesta a la colonización de la piel con S. epidermidis, lo que ayuda a establecer la tolerancia inmune a los comensales. En un modelo de expresión cutánea inducible de ovoalbúmina, una población de células Tregpermanece en la piel después de la resolución de la inflamación de la piel y expresa niveles bajos de CD25 y otros marcadores que se asocian con las células T de memoria. Sin embargo, las células Treg con inflamación revierten la mayoría de sus cambios inducidos por la activación y pierden su capacidad supresora con el tiempo.
Los avances en las tecnologías genómicas proporcionan herramientas valiosas para explorar la diversidad de las células Treg residentes en los tejidos. El análisis de secuenciación de ARN de células individuales (scRNAseq) de células Treg de colon y piel de ratón demuestra una firma transcripcional de núcleo compartida, lo que sugiere que puede haber un programa de residencia general que se comparte en tejidos de barrera. Otro estudio reciente combinó scRNAseq con análisis del RCT de células Treg del colon de ratón y demostró que las células Treg que comparten el mismo tipo clonal de RCT muestran identidades transcripcionales similares, lo que sugiere que la especificidad antigénica compartida puede conducir estas células Treg a la misma ubicación anatómica y mantenerlas allí. Sin embargo, las señales específicas para el tejido pueden dar forma a las diferencias transcripcionales más matizadas entre las células Treg específicas para el tejido. La integración de scRNAseq con el ensayo de cromatina accesible a la transposasa mediante secuenciación (ATACseq) para proporcionar información sobre la accesibilidad a la cromatina de las células Treg aisladas de los tejidos no linfoides (tejido adiposo visceral, colon y músculo) reveló que la accesibilidad a la cromatina y la expresión génica a menudo no se alinean, con varias regiones abiertas de cromatina ya accesibles en el bazo.. Es tentador especular que este mecanismo puede permitir cambios más rápidos en la expresión génica dentro de los tejidos a medida que las células Treg responden a varios estímulos específicos de tejido.
El trabajo reciente también se centra en los mecanismos por los cuales las células Treg trafican a la piel. CCR4 es un foco de estudio, ya que las células Treg circulantes y cutáneas expresan CCR4. En ratones, las células Treg deficientes en CCR4 no lograron reconstituir el compartimento de células Treg cutáneas. Se descubrió que las células Treg de ratón se localizan en los folículos pilosos, y en un modelo de ratón de detención de la morfogénesis del folículo piloso específico de la piel, la población de células Treg de la piel se redujo sin afectar las poblaciones de células Treg en otros tejidos. Además, la piel de los ratones LPE neonatales produce altas cantidades de CCL20, y su receptor, CCR6, es rico en células Tregcutáneas. En consecuencia, los experimentos de transferencia adoptiva demostraron que las células Treg deficientes en CCR6 tenían una desventaja competitiva al reconstituir el compartimento de células T de la piel. La expresión de ARNm de CCL20 también aumenta en los explantes de piel fetal humana expuestos a comensales cutáneos y componentes bacterianos..
De forma reciente, las células Treg se implicaron en una serie de funciones no inmunológicas relevantes para la biología cutánea. Se demostró que las células Treg cutáneas regulan la cicatrización de heridas cutáneas y, en algunos modelos, modulan las células madre del folículo piloso. En consecuencia, las células Treg de la piel se acumulan en grandes cantidades en el sitio afectado poco después de una herida en la piel. Estas células Treg tienen un fenotipo activado y limitan la producción de IFNγ por las células T y los macrófagos inflamatorios en las heridas. Se demostró que las células Treg que se involucran en la cicatrización de heridas cutáneas dependen de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico, similar a las células Treg que se involucran en la reparación pulmonar.
Células T en las enfermedades de la piel
La prevalencia de enfermedades de la piel mediadas por células T y su respuesta frecuente a la terapia dirigida a la piel llevaron a especular que muchas o la mayoría de estas enfermedades involucran células TRM. Una discusión exhaustiva de todas las enfermedades cutáneas mediadas por células T está fuera del alcance de esta revisión, pero a continuación los autores discuten algunas de las enfermedades más comunes, como la psoriasis, la dermatitis atópica, la alopecia areata y el vitíligo.
Células T en psoriasis. La psoriasis es una enfermedad que afecta 2-4% de la población mundial. Rara vez es mortal, pero puede asociarse con una enfermedad articular incapacitante, así como con un síndrome metabólico proinflamatorio que aumenta el riesgo de muerte por enfermedad de las arterias coronarias, derrames cerebrales y diabetes de inicio en adultos. Se sospecha una etiología inmune para la psoriasis desde la identificación de HLA-Cw6 como un alelo de riesgo alto. Un estudio seminal demostró que la denileucina diftitox (un fármaco que comprende la porción de unión al ligando de la molécula IL-2R que se fusiona con la subunidad de la toxina A de la difteria) eliminó los síntomas de la enfermedad en un número significativo de pacientes con psoriasis, lo que confirma que las células T son necesarias para la psoriasis clínica. Los pacientes con psoriasis también respondieron de manera impresionante a los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), que se convirtió en el fármaco de elección para la psoriasis durante muchos años (Tabla 1). Alrededor del tiempo en que el ustekinumab, un anticuerpo que se dirige a la cadena p40 compartida de IL-12 e IL-23, comenzó a mostrar efectos clínicos impresionantes en la psoriasis, varios grupos identificaron a la IL-17 como una citocina clave en la psoriasis, y que las células TH17 y las células T CD8+ productoras de IL-17 (Tc17) abundan en la piel lesionada. Se sabe que IL-23 es fundamental para la expansión de las células T productoras de IL-17, y los estudios clínicos recientes que utilizan anticuerpos terapéuticos contra IL-17 o IL-23 (subunidad p19) demostraron la mejoría más dramática hasta la fecha en la psoriasis (Fig. 3). Varios estudios demostraron que un polimorfismo de un solo nucleótido en IL-23R se relaciona con la enfermedad autoinmune humana, lo que plantea la cuestión de si IL-23R hace algo más que sólo expandir el número de células TH17. El análisis de la red regulatoria sugiere que la IL-23 promueve la diferenciación de células TH17 patógenas al inducir la fosforilación de FOXO1 y la expresión no disminuida de IL-23R. Por lo tanto, mientras que las células TH17 pueden expandirse mediante la IL-21, es la exposición a la IL-23 la que parece ser crítica para evocar el potencial patogénico en las células TH17. Los análisis transcriptómicos aclararon las redes transcripcionales y reguladoras que median la diferenciación y la función de las células TH17. Por lo tanto, la predicción sería que la inhibición farmacológica de la IL-23 conduciría a respuestas aún más duraderas que la inhibición de la IL-17 y podría no dar lugar al empeoramiento paradójico de la enfermedad inflamatoria intestinal que se observa con los inhibidores de la IL-17.
La psoriasis tiene una predilección por regresar siempre en la misma ubicación anatómica, y un estudio reciente mostró que las lesiones de psoriasis curadas eliminadas por la terapia anti-TNF contenían clones de células TRM, varios de los cuales compartían la misma secuencia de aminoácidos en la tercera región determinante de complementariedad (CDR3) de su RCT. Debido a que el tratamiento anti-TNF suprimirá la actividad de las células TRM pero no puede desalojarlas del tejido, es probable que se activen en el futuro estas células TRM específicas al antígeno que permanecen en el mismo sitio. Sin embargo, se desconoce la especificidad antigénica de estas células T αβ CD8+. Aunque los modelos de psoriasis en ratones, ya sea mediados por la aplicación tópica de imiquimod o la inyección de IL-23, involucran de manera exclusiva células T γδ que producen IL-17, estas células parecen ser una pequeña minoría en la piel humana, ya sea normal o con psoriasis. Como se muestra en la secuenciación de rendimiento alto del RCT, las células γδ constituyen <3% de las células T en la piel con psoriasis y no se observan en absoluto en las lesiones de psoriasis curadas. La elucidación de la fisiopatología inmune de la psoriasis es el trabajo que comprende de forma más completa una enfermedad autoinmune humana.
Células T en la dermatitis atópica. La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad inflamatoria crónica de la piel más común, con una prevalencia de por vida que alcanza 10-20% en los países desarrollados. El diagnóstico de DA depende en gran medida de las características clínicas, ya que no hay un consenso de laboratorio preciso o hallazgos histológicos.. Las lesiones cutáneas eccematosas en una distribución característica, que cambia según la edad de inicio, y el prurito intenso son características de la enfermedad. Además, la DA a menudo se asocia con diferentes comorbilidades atópicas y alérgicas, incluidas las alergias alimentarias, la rinitis alérgica y el asma, todos los trastornos se asocian con una inmunidad tipo 2 aumentada. Aunque la patogenia precisa de la DA continúa en examen, surgieron dos mecanismos principales: defectos en la barrera cutánea y alteración en la regulación inmune. La patogénesis de la DA es probable que sea el resultado de una interacción de estos dos mecanismos, pero la disfunción inmune parece desempeñar un papel descomunal en el desarrollo de la DA. Los defectos de la barrera cutánea resultantes de mutaciones de filagrina se revisan en otro lugar.
La piel no lesionada de pacientes con DA demuestra evidencia de inflamación subclínica con un medio de citocinas proinflamatorias y un mayor número de células TH2, células TH22 y, en menor grado, células TH17. Sin embargo, las firmas inmunes de la piel lesionada de pacientes adultos y pediátricos con DA sugieren que puede haber diferencias sutiles en el proceso de la enfermedad, que pueden relacionarse con la edad. Los niños tienen una activación fuerte de las citocinas tipo células TH2 y células TH22; sin embargo, la piel pediátrica también tiene niveles de citocinas asociadas a IL-9, IL-33 y células TH17 que son más altas que las de los adultos. Las mutaciones de la filagrina pueden predisponer al desarrollo de DA, y las interrupciones de la barrera epidérmica y la inflamación de la piel son procesos que se refuerzan de forma mutua, ya que las perturbaciones de la barrera epidérmica estimulan de manera intrínseca la inflamación al activar los queratinocitos para liberar citocinas y quimiocinas asociadas a la enfermedad. En humanos con DA, las células T CCR8+ CD4+ de sangre periférica se enriquecen para la expresión de la IL-5, mientras que las células T CCR4+ CD4+ se enriquecen para la IL-4. Además, la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) se expresa por las células epiteliales, en especial por los queratinocitos, de pacientes con DA. La TSLP activa las CD CD11c+ e induce la producción de quimiocinas que atraen células TH2. Las CD activadas por la TSLP polarizan las células T CD4+ vírgenes para producir IL-4, IL-5, IL-13 y TNF mientras disminuyen la expresión de la IL-10 y el IFNγ. La TSLP parece tener un doble papel, ya que se comunica de forma directa con los nervios somatosensoriales e induce citocinas tipo células TH2 como IL-13 e IL-31, que estimulan las fibras nerviosas de manera directa y regulan la liberación de pruritógenos celulares. La inflamación neurogénica resultante completa el ciclo vicioso al promover respuestas de células TH2, con la proliferación de queratinocitos y engrosamiento epidérmico.
Los tratamientos contra la DA disponibles de forma reciente y de gran éxito destacan la importancia crítica de las respuestas inmunes tipo 2 para la patogénesis de la enfermedad y el papel patogénico de la disfunción epidérmica en la patogénesis de la enfermedad. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la cadena IL-4Rα, que se comparte por los receptores para la IL-4 y la IL-13 (Tabla 1). Los ensayos clínicos demostraron su eficacia notable en el tratamiento de DA. Si la psoriasis puede describirse como una enfermedad del eje IL-17-IL-23, la DA parece ser una enfermedad del eje IL-4-IL-13. El grado en que esto es cierto para las enfermedades atópicas de otros tejidos (como el asma) aún no se dilucida. La focalización terapéutica de los resultados posteriores del daño epitelial puede proporcionar información adicional sobre la patogénesis de la DA y los nuevos tratamientos. La IL-33 se produce por varios tipos de células, que incluyen los queratinocitos y, junto con la TSLP, es un potente estimulador de la inflamación alérgica tipo 2. Esto hace que la IL-33 sea un objetivo atractivo en la DA y, de hecho, ésta es un área de investigación activa. La IL-22 también desempeña un papel importante en el mantenimiento de la barrera epitelial, y los ensayos clínicos que usan un anticuerpo para atacar a la IL-22 en la DA demuestran ser prometedores, lo que sugiere que la IL-22 desempeña un papel patogénico en la DA. De hecho, los tratamientos novedosos que se dirigen a las respuestas inmunes tipo 2 y la disfunción de barrera pueden mejorar la variedad de opciones terapéuticas para pacientes con DA.
Células T en la alopecia areata. La alopecia areata es un trastorno cutáneo que produce una pérdida de cabello sin cicatrices con una incidencia acumulada de por vida de 2%. El diagnóstico de la alopecia areata se realiza de manera clínica, y la enfermedad en general se manifiesta con parches anulares de demarcación delimitados de forma nítida sin atrofia. Con menos frecuencia, puede producirse la pérdida de todo el cabello de la piel cabelluda (alopecia total) o de todo el vello terminal del cuerpo (alopecia universal). La patogénesis exacta de la alopecia areata es un área de investigación activa, pero la evidencia sugiere que los factores genéticos y ambientales causan una reacción autoinmune a los folículos capilares. Un estudio de asociación de genoma completo implicó a HLA-DR y varios genes involucrados en la regulación de las células Treg y las células T citotóxicas en la susceptibilidad a la enfermedad. Un metaanálisis reciente confirmó que HLA-DR es el mayor factor de riesgo para la alopecia areata. Estos genes MHC de clase II se vinculan a las funciones de las células T CD4+, que son células efectoras importantes en la alopecia areata.
La evidencia experimental también señala la importancia de las células T CD8+ en la mediación del proceso de la enfermedad de alopecia areata. El folículo piloso es un sitio inmune privilegiado, con niveles bajos de expresión del MHC. Un modelo propuesto de patogénesis de alopecia areata sugiere que una ruptura en el privilegio inmune da como resultado un asalto posterior en el folículo piloso a nivel del bulbo por las células T CD8+oligoclonales y autorreactivas. El infiltrado linfocítico peribulbar induce a los queratinocitos del folículo piloso a sufrir apoptosis, lo que resulta en la inhibición de la división celular dentro de la matriz capilar y de la producción del tallo capilar. En un estudio en el que se trasplantaron explantes de piel cabelluda de pacientes con alopecia areata en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) y se les inyectó células T autólogas aisladas de la piel cabelluda afectada, las células T que se cultivaron en presencia (pero no en ausencia) de cabello, el homogenato folicular indujo cambios que recuerdan la alopecia areata, incluida la pérdida de cabello y los infiltrados perifoliculares de las células T, junto con la expresión de HLA-DR e ICAM1 del epitelio folicular. Además, las células T citotóxicas CD8+ NKG2D+ son necesarias y suficientes para la inducción de alopecia areata en un modelo de enfermedad en ratones. El perfil transcripcional de la piel de alopecia areata de ratón y humano reveló firmas de expresión génica que indican infiltración de células T citotóxicas, una respuesta de IFNγ y aumento de la expresión de varias citocinas de cadena γ conocidas por promover la activación y supervivencia de células T efectoras CD8+NKG2D+ productoras de IFNγ. La focalización terapéutica de las cinasas activadas por Janus (JAK, que son moléculas de transmisión de señales clave terminales del receptor de IFNγ) establecieron el papel central del IFNγ en la patogénesis de la enfermedad de alopecia areata. Varios reportes demostraron la regeneración del cabello en pacientes con alopecia areata y en modelos de ratones tras el tratamiento con inhibidores de JAK (Tabla 1). Múltiples ensayos clínicos que involucran inhibidores sistémicos y tópicos de JAK están en marcha.
Células T en vitíligo. El vitíligo es un trastorno autoinmune cutáneo que produce manchas blancas y despigmentadas en la piel secundarias a la destrucción de los melanocitos por parte del sistema inmunológico. Una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad del vitíligo llevó a nuevas estrategias de tratamiento. Tanto la disfunción inmune como las anormalidades intrínsecas de los melanocitos son mecanismos propuestos para el inicio de la enfermedad. En consecuencia, las células T CD8+ son necesarias y suficientes para mediar la destrucción de melanocitos en sujetos humanos y son un foco de investigación activa. Del mismo modo, los melanocitos de pacientes con vitíligo crecen en forma pobre ex vivo y son más susceptibles al estrés oxidativo. El papel del estrés oxidativo en la patogénesis del vitíligo se revisa en otro lugar.
La evidencia reciente identificó a las células T CD+ como impulsores clave de la progresión de la enfermedad del vitíligo. El análisis de la expresión génica de la piel humana lesionada reveló un aumento de la expresión del IFNγ y los genes dependientes del IFNγ, incluidos los que codifican CXCR3 y sus ligandos, CXCL9, CXCL10 y CXCL11. Estos hallazgos fueron consistentes con estudios funcionales en modelos de ratones con vitíligo. La interrupción del eje de transmisión de señales IFNγ-quimiocina impide el reclutamiento de células T en la piel, la destrucción posterior de melanocitos y la pérdida de pigmento. Además, el bloqueo de este eje de transmisión de señales no sólo previno la enfermedad del vitíligo en ratones, sino que también revirtió la enfermedad existente. Estos hallazgos llevaron a la orientación terapéutica de la vía de transmisión de señales del IFNγ con inhibidores JAK. Los pacientes con vitíligo que recibieron cualquiera de los inhibidores JAK tofacitinib o ruxolitinib repigmentaron de forma rápida su piel. Se encontró que un paciente tratado con ruxolitinib tenía un nivel sérico aumentado de CXCL10, que disminuyó de forma rápida después del tratamiento con el inhibidor JAK (Tabla 1). Esta observación fue consistente con la hipótesis de que el mecanismo de mejora fue por medio de la inhibición de la transmisión de señales del IFNγ y la pérdida resultante de la producción de quimiocinas.
Las lesiones de vitíligo con frecuencia reaparecen en sitios anteriores al finalizar el tratamiento, lo que sugiere un papel potencial para las células TRM. Un informe reciente demostró que las células TRM se elevan en la piel de pacientes con vitíligo y muestran funciones efectoras citotóxicas cuando se exponen a citocinas inflamatorias. Además, otro grupo encontró que las células TRM están presentes en las lesiones de vitíligo en un modelo de melanoma y vitíligo en ratones y podrían ser responsables en parte de la protección mediadora contra la recurrencia del melanoma. El bloqueo de anticuerpos de CD122 (un componente del IL-15R) en un modelo de vitíligo en ratones da como resultado la disminución de las células TRM patógenas en la piel lesionada y la reversión de la enfermedad. Los estudios futuros podrían determinar que atacar las células TRM en pacientes con vitíligo podría ser una estrategia de tratamiento efectiva y podría ser duradera, incluso después de suspender el tratamiento.
Conclusiones y direcciones futuras
En última instancia, el estudio de las células T cutáneas tiene como objetivo mejorar la salud humana. El nuevo conocimiento de la inmunobiología básica de la piel permitió de forma reciente una explosión de nuevas terapias para los trastornos cutáneos mediados por células T. Un dermatólogo que trata la psoriasis moderada a grave puede elegir entre productos biológicos muy específicos que se dirigen a TNF, IL-17 o IL-23, opciones que eran impensables en el siglo XX. Los anticuerpos terapéuticos para el receptor de IL-4 e IL-13 revolucionaron el tratamiento de la DA y demostraron que las células T son fundamentales para este trastorno. A medida que los comienzos inmunopatológicos de la alopecia areata y el vitíligo se disecan de forma mecanística, los inhibidores JAK que se dirigen a las citocinas de células TH1 surgen como terapias prometedoras (Tabla 1). Hay una gran cantidad de otros trastornos cutáneos mediados por células T que, cuando se estudian de forma mecanística, pueden dar lugar al desarrollo de nuevas terapias o a un uso novedoso de un medicamento que ya existe. Muchos otros anticuerpos terapéuticos que se dirigen contra citocinas y quimiocinas se desarrollaron o ya están en ensayos clínicos. Además, como se discutió con anterioridad, las células TRM demostraron ser importantes en la piel normal y enferma y son los objetivos probables de estos medicamentos. Al ver hacia atrás, los dermatólogos trataron con éxito los trastornos cutáneos mediados por células T con terapias dirigidas a la piel (que incluyen medicamentos tópicos y luz ultravioleta) durante más de 100 años, sin saber que su objetivo eran las células TRM cutáneas patogénicas entonces no descubiertas. La próxima frontera puede implicar desalojar células TRMpatogénicas en lugar de sólo suprimir de forma episódica su función, como lo hacen todas las terapias actuales. Si las células TRM patogénicas pueden desalojarse mientras se preserva al menos alguna función protectora de las células TRM, pueden ser posibles remisiones duraderas. Por último, es importante hacer énfasis en que el estudio científico de las enfermedades de la piel mediadas por el sistema inmune puede realizarse de manera más fácil que el de cualquier otro órgano humano, lo que en gran parte se debe a su accesibilidad. Si bien las enfermedades de otros órganos mediadas por el sistema inmunitario tendrán características únicas, existe una gran cantidad de mecanismos comunes, y es inevitable que el estudio de la inmunología e inmunopatología de la piel informará sobre todos los trastornos humanos inmunomediados.
T cells and the skin: from protective immunity to inflammatory skin disorders
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Centro regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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