De manera reciente se generó evidencia crítica que respalda no sólo el papel esencial que desempeñan los primeros acontecimientos de la vida y las exposiciones en el inicio del asma, sino también las raíces infantiles de las formas persistentes de asma que pueden conducir a déficits irreversibles de la función pulmonar. Dos revisiones recientes describieron los principales datos disponibles hasta 2013 que respaldan estas afirmaciones. El propósito de los autores aquí fue resumir los resultados más recientes que brindan nuevas pistas sobre los factores asociados con el inicio de diferentes formas de asma durante los años de crecimiento. El enfoque principal será en dos de las principales influencias de la vida temprana en el inicio del asma: la disbiosis microbiana y la disfunción metabólica (conceptualizadas como las vías microbianas y metabólicas en la Figura 1).
Asma y ambientes microbianos
Los mecanismos moleculares responsables del desarrollo y la progresión del asma implican un espectro amplio de tipos de células, incluidas múltiples células inmunitarias y sus mediadores. Entre ellos, el papel central de las células T cooperadoras CD4+ tipo 2 (Th2) en la inflamación alérgica recibió mucha atención, ya que las células Th2 secretan un rango de citocinas, como IL-4, IL-5 e IL-13, que son fundamentales para mediar las características clave de la enfermedad, como la producción de IgE, la eosinofilia y la remodelación en las vías respiratorias.
Sin embargo, como la evidencia experimental se acumuló, ahora está claro que las alteraciones inmunitarias que conducen a los fenotipos del asma no pueden atribuirse de forma simple a respuestas Th2 mejoradas, y que se involucra una red más grande y compleja de células inmunitarias y mediadores. Los determinantes genéticos, de desarrollo y ambientales que desencadenan estas alteraciones inmunitarias sólo se comprenden en parte.
En este contexto, estudios previos de niños llevados a la guardería o criados en hogares con perros o en granjas rurales indicaron que la exposición en la vida temprana a ambientes con cargas más altas de bacterias se asocia con la protección contra el desarrollo de asma y alergias. La evidencia más sólida proviene de las granjas de vacas, que se comprobó en estudios multinacionales que confieren protección. Una posible objeción a estos estudios es que las familias con mayor riesgo de asma podrían evitar estos entornos, lo que sesgaría sus resultados. Sin embargo, un estudio reciente que compara las exposiciones y las características inmunitarias entre los niños amish y hutteritas proporciona una fuerte evidencia corroborativa. Estas dos poblaciones anabaptistas se originaron en la región de los Alpes en Europa, tienen estilos de vida muy similares y tienen antecedentes genéticos superpuestos. Sin embargo, aunque los Amish viven cerca de sus establos de vacas, los Hutterites crían a sus animales en grandes instalaciones industriales lejos de sus hogares. Los amish tienen una prevalencia de asma cuatro veces menor que los hutteritas y tienen un mecanismo inmunitario que muestra disminución de las respuestas inflamatorias. El polvo de los hogares Amish bloquea la inflamación alérgica y la hiperreactividad bronquial en modelos múridos experimentales, mientras que el polvo Hutterita no lo hace. Este efecto protector está bloqueado en animales en los que se desactivaron los genes para los dos mediadores principales de la inmunidad innata, MyD88 (respuesta primaria de diferenciación mieloide 88) y TRIF (dominio TIR que contiene el adaptador IFN-β). Estos resultados sugieren de manera fuerte que las sustancias presentes en el polvo de los hogares Amish pueden mediar al menos en parte la protección contra el asma infantil observada en esta comunidad.
Las sustancias y los microbios específicos que explican estos efectos son desconocidos y, por lo tanto, el mecanismo mediante el cual la exposición a las granjas puede prevenir la aparición del asma permanece difícil de alcanzar. Un estudio genético reciente mostró una interacción entre la exposición en la granja y uno de los loci más replicados descubiertos por los estudios de asociación de genoma de asma en el cromosoma 17q21. En especial, los efectos protectores de la exposición a los ambientes de la granja se restringieron a los portadores de alelos que de manera previa se demostró que aumentan el riesgo de asma, pero estos mismos alelos sólo aumentaron el riesgo de asma entre los sujetos que tenían enfermedades del tracto respiratorio inferior (ETRI) debido al rinovirus en la vida temprana. Además, un entorno agrícola protege no sólo contra el asma atópica sino también contra las sibilancias tempranas transitorias que son causadas principalmente por virus. Es interesante que en comparación con los niños Hutterite, los leucocitos de los niños Amish tienen una expresión génica mejorada de IRF7 (factor 7 regulador de IFN), un regulador maestro de las respuestas inmunitarias innatas antivirales. Por lo tanto, es probable que las exposiciones en la granja puedan ejercer sus efectos al mejorar las respuestas inmunitarias apropiadas a las infecciones respiratorias tempranas, aunque estos efectos también pueden estar mediados por disminución de las respuestas inflamatorias innatas que se identificaron como marcadores tempranos de predisposición atópica..
El asma y el microbioma de la vía aérea
Los estudios transversales mostraron diferencias en la composición del microbioma de la mucosa en las vías respiratorias entre sujetos con y sin asma, y estas diferencias no parecen explicarse por el tratamiento con corticoesteroides inhalados. Estos estudios demostraron un aumento bastante constante en la identificación de Proteobacterias en las vías respiratorias de los pacientes con asma en comparación con los sujetos sin asma. De manera interesante, se encontraron Firmicutes, en especial estreptococos, con mayor frecuencia en pacientes con asma grave con eosinofilia que en pacientes con asma leve y sin eosinofilia, y los modelos animales indicaron que un cambio temprano en la microbiota pulmonar de un predominio de Gammaproteobacteria y Firmicutes hacia Bacteroidetes es fundamental para mejorar las células reguladoras inmunitarias y proteger contra la inflamación en las vías respiratorias inducida por alérgenos.. Las muestras nasales obtenidas de niños criados en comunidades no agrícolas mostraron una mayor cantidad del Proteobacterium Moraxella entre los niños con asma que entre los que no tenían la enfermedad. En niños de granja, sin embargo, la colonización por Moraxella no se relacionó con el asma. Estos resultados sugirieron que la forma de asma infantil que prevalece en los entornos agrícolas puede no ser susceptible a los mismos perfiles de riesgo microbiológico que se observan en asociación con el asma entre los no agricultores.
Dos estudios longitudinales evaluaron el momento de la colonización en las vías respiratorias superiores con bacterias patógenas. En una cohorte danesa de nacimiento, los recién nacidos cuya hipofaringe se colonizó con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis a la edad de 1 mes tuvieron mayor riesgo de sibilancia y asma recurrentes a la edad de 5 años. Se realizó una evaluación longitudinal más completa en una cohorte de nacimientos en Perth, Australia, en la que se obtuvieron muestras nasofaríngeas a los 2, 6 y 12 meses. La colonización por estreptococos a los 2 meses de edad se asoció de manera significativa con sibilancias crónicas a los 5 años. Debido a que la colonización con Streptococcus no se asoció con la incidencia de infecciones con estreptococos o con anticuerpos específicos contra S. pneumoniae a los 12 meses, los autores concluyeron que el mecanismo que explica la asociación entre la colonización por Streptococcus y el asma es independiente de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al estreptococo.
En conjunto, estos estudios sugieren que la mucosa de la vía respiratoria superior de los bebés que desarrollarán síntomas similares a los del asma durante los años preescolares se coloniza con bacterias patógenas, pero los géneros y filos específicos pueden variar según el lugar. Si el daño causado por estas bacterias se relaciona de forma causal con el asma, o si su presencia en la vía aérea es el resultado de alteraciones tempranas en la inmunidad de la mucosa en niños en riesgo, es una cuestión de intenso escrutinio. Resulta interesante que M. catarrhalis y S. pneumoniae, cuando están presentes en muestras de vías respiratorias superiores obtenidas de niños con asma de 4 a 12 años, contribuyen a la gravedad de las exacerbaciones del asma causadas por el rinovirus. Dos ensayos clínicos aleatorizados recientes también demostraron que la azitromicina puede prevenir y acortar las ETRI con sibilancias en niños preescolares. Por lo tanto, es posible que estas bacterias patógenas puedan aumentar el riesgo de ETRI con sibilancias en niños pequeños que se sensibilizan a los aeroalérgenos y, por este mecanismo, hacen sinergia con los virus respiratorios y la inflamación alérgica para determinar el daño de las vías respiratorias, la remodelación y la persistencia del asma en el futuro.
El asma y el microbioma intestinal
La composición del microbioma intestinal en la vida temprana en relación con el desarrollo posterior del asma se investigó en varios estudios longitudinales recientes y cohortes de nacimiento. En un estudio sueco, la mayor diversidad microbiana en muestras de heces obtenidas a la semana y al mes, pero no a los 12 meses de edad, se asoció con la protección contra el desarrollo de asma a los 7 años. Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas en la cantidad relativa de los filos y géneros bacterianos en niños en edad escolar con y sin asma. En el estudio de cohorte de nacimiento CHILD (Desarrollo Longitudinal Infantil Sano Canadiense) en Canadá, se observó que la coexistencia de sibilancias y atopia a la edad de 1 año se asociaba con una menor cantidad de cuatro géneros bacterianos, Faecalibacterium, Lachnospira, Rothia y Veillonella, en la microbiota fecal a los 3 meses, pero no al año. Los múridos alimentados por vía oral con estos cuatro taxones bacterianos mostraron niveles más bajos de respuesta bronquial después de la sensibilización y el reto con ovoalbúmina que los múridos de control. Por último, en una cohorte de nacimiento en Detroit, se describieron tres estados de composición de las heces al mes de edad, que se asociaron con diferentes riesgos de asma diagnosticada por un médico a la edad de 4 años. En específico, uno de estos estados, que mostró una menor abundancia relativa de Bifidobacterium, Akkermansia y Faecalibacterium, una mayor abundancia relativa de hongos como Candida y Rhodotorula, y un metaboloma fecal distinto enriquecido para metabolitos proinflamatorios, se asoció con un mayor riesgo de asma subsecuente. No se encontró asociación entre los estados descritos a los 6 meses de edad y el asma posterior.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la disbiosis intestinal (es decir, una alteración en la riqueza y la composición de la microbiota local) en el período posneonatal temprano, pero no en la infancia, se asocia con fenotipos de asma en los primeros años de vida. Sin embargo, queda por determinar qué taxones específicos son responsables de estas asociaciones. Además, aunque en la cohorte CHILD la presencia de sibilancias atópicas en el primer año aumentó más de 20 veces el riesgo de desarrollar asma a la edad de 3 años, no se determinó la asociación entre los perfiles de disbiosis microbiana intestinal implicados en las sibilancias atópicas tempranas y el posterior desarrollo de asma infantil. También se desconoce qué causa esta disbiosis temprana y cómo puede influir en el riesgo de asma. En el estudio CHILD se encontraron diferencias significativas entre la composición de la microbiota fecal a los 3 meses de edad y la del polvo concomitante recolectado en las viviendas de los participantes durante el estudio. Sin embargo, 14 unidades taxonómicas operativas bacterianas que representan las clases Actinobacteria, Bacilli, Clostridia y Gammaproteobacteria coexistieron con mayor frecuencia de la esperada en pares emparejados de polvo y heces. Por lo tanto, es posible que las diferencias en el ambiente interior que se observaron entre sujetos con y sin asma en los primeros años de vida puedan desempeñar un papel en la determinación de la composición de la microbiota intestinal al nacer. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de una causa inversa: las comunidades de microbios del polvo en los hogares de los niños que asisten a la guardería son diferentes de las de los niños que no asisten a la guardería, lo que sugiere que la microbiota del polvo puede, en realidad, estar determinada al menos en parte, por la microbiota que reside en su hogar. Por lo tanto, investigaciones futuras deben abordar de manera sistemática si los efectos protectores de algunas exposiciones ambientales, como vivir en una granja, sobre el asma están mediados de forma efectiva por alteraciones en la riqueza y composición del microbioma intestinal materno e infantil.
Probióticos, prebióticos y extractos bacterianos en el asma
La asociación entre la disbiosis intestinal temprana y el asma subsiguiente sugiere la posibilidad de que la administración de bacterias vivas (probióticos), compuestos alimentarios que fomenten su crecimiento y actividad (prebióticos), o extractos bacterianos puedan tener un lugar en la prevención primaria del asma. Los probióticos se probaron para este propósito y los resultados fueron decepcionantes: en estudios de casi 5,000 niños, no se encontró evidencia que sugiera que los probióticos pueden prevenir el desarrollo de sibilancias o asma durante los años preescolares. Sin embargo, hasta la fecha sólo se analizó un grupo limitado de bacterias, y se pudieron obtener diferentes resultados con tipos específicos de bacterias (por ejemplo, bacterias que producen cadenas cortas de ácidos grasas [SCFA]). De manera alternativa, es posible que se requiera una manipulación más compleja y completa de la microbiota intestinal para influir en el mecanismo inmunitario naciente de los niños con riesgo de asma.
Los extractos liofilizados orales de bacterias patógenas muertas que causan infecciones en las vías respiratorias superiores se utilizaron de manera empírica durante décadas en Europa para prevenir infecciones respiratorias. Surgió un nuevo interés en estos productos después de que se demostró que disminuyen la incidencia y la gravedad de los episodios de sibilancias en niños preescolares y que dificultan la eosinofilia en las vías respiratorias y la hiperreactividad bronquial en modelos animales de inflamación alérgica. De interés, se demostró que estos productos activan las células T reguladoras en el intestino, que, a su vez parecen migrar a la mucosa de las vías respiratorias. En la actualidad se desconoce si un mecanismo similar se activa por la bacteria intestinal protectora del asma. De forma más reciente, se demostró que los extractos bacterianos aumentan la producción de IFN tipo I in vitro y, a dosis orales más bajas que las utilizadas en lactantes humanos, disminuyen de manera notable la concentración de IL-5 e IL-13 en BAL de múridos inmunizados y sensibilizados con ovoalbúmina. En la actualidad se lleva a cabo un gran ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo en los Estados Unidos para probar la hipótesis de que 2 años de tratamiento con el extracto bacteriano Broncho-Vaxom en niños de entre 6 y 18 meses de edad con mayor riesgo de asma puede prevenir la incidencia de sibilancias de ETRI durante el tercer año sin tratamiento.
El asma, la obesidad y la vía metabólica
La asociación entre el sobrepeso y el estado de obesidad y la prevalencia de asma ahora se encuentra establecida, se relacionó con distintos perfiles metabólicos respiratorios, pero aún no puede explicarse por completo por la falta de aptitud física o por el nivel socioeconómico. Un estudio reciente de respuestas de células T-cooperadoras a diferentes estímulos mostró que los niños obesos con asma (con minorías étnicas representadas) no tienen un predominio del fenotipo tipo 2 observado en pacientes no obesos con asma, y esto puede explicar su respuesta clínica disminuida a los corticoesteroides inhalados. Además, los estudios transcriptómicos de células T CD41 de niños obesos con asma mostraron que la vía CDC42 desempeñó un papel central en la polarización Th1 y en los déficits de la función pulmonar observados en estos niños, pero no en niños con asma de peso normal. Sin embargo, el asma infantil asociada con la obesidad parece ser heterogénea: de forma reciente se describió una forma grave de asma alérgica, eosinofílica, tipo 2. Es posible que, en pacientes con enfermedad tipo 2, el asma en sí pueda generar obesidad.
Un estudio longitudinal de una cohorte representativa de la población de EE. UU. Enroló 7,738 niños del jardín de infantes y evaluó el peso y la talla de forma repetida durante los siguientes 9 años. El predictor más fuerte en la incidencia de obesidad durante el seguimiento fue el estado de sobrepeso al ingresar en el estudio: 75% de los niños que se convirtieron en obesos entre los 5 y los 14 años, estuvo por encima del percentil 70 para el índice de masa corporal al inicio del estudio. Si la mayoría de los casos de obesidad infantil tienen sus orígenes en los años preescolares, es plausible suponer que la asociación asma-obesidad también puede establecerse en la vida temprana. Un estudio de más de 12,000 niños en Europa identificó tres perfiles de crecimiento latente para el índice de masa corporal durante los primeros 6 años de vida: normal, crecimiento acelerado sostenido y crecimiento acelerado en los primeros 2 años de vida con normalización posterior. Los niños clasificados en este último perfil mostraron un mayor riesgo de asma a los 6 años en comparación con aquellos con crecimiento normal. En otro estudio europeo, que incluyó a 147,000 niños, un mayor aumento de peso infantil se asoció con mayores riesgos de sibilancia preescolar y asma en edad escolar. De manera similar, la hiperreactividad bronquial a las edades de 8 y 15 años fue más frecuente entre los sujetos con un aumento de peso más rápido en la vida temprana. De forma interesante, un mayor aumento de peso en la primera infancia se asoció con mayores valores de FEV1 y FVC. En el estudio respiratorio para niños de Tucson, también se encontró que el crecimiento rápido de peso entre las edades de 3 y 6 años se asoció con un mayor FEV1 y FVC a los 16 y 22 años, pero sólo entre los sujetos que no tenían sibilancias asociadas a ETRI en los primeros 3 años de vida. A la inversa, los niños que tuvieron ETRI no mostraron asociación entre la tasa de crecimiento y la función pulmonar posterior, lo que sugiere que un aumento de peso rápido puede interactuar con las sibilancias asociadas a ETRI para afectar el crecimiento de la función pulmonar y, posiblemente, el riesgo de asma.
El asma asociada a la obesidad que tiene sus orígenes en la infancia se puede caracterizar por una mayor gravedad y persistencia de la enfermedad. En el Programa de Investigación de Asma Grave en los EE. UU., los sujetos obesos con asma antes de los 12 años tuvieron mayor obstrucción en las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial y una mayor probabilidad de tener más de dos tomas de esteroides por año o ingresos en la UCI para el asma en años anteriores que los sujetos obesos con asma de inicio tardío. En el estudio respiratorio en niños de Tucson, entre los niños con asma, también se encontró que la obesidad aumenta casi nueve veces el riesgo de enfermedad persistente después del inicio de la pubertad.
En conjunto, estos estudios sugieren que tanto el aumento rápido de peso en la infancia temprana como el asma relacionada con la obesidad pueden tener orígenes comunes genéticos y de desarrollo. En este marco, son de interés los reportes en niños y adultos que indican que la resistencia a la insulina se asocia con el riesgo de asma y estudios experimentales en modelos animales, sugieren que la hiperinsulinemia puede ser un factor causal en el desarrollo de la obesidad. Además, la exposición directa de las vías respiratorias a la insulina se asocia con hipertrofia del músculo liso, hiperreactividad bronquial y remodelación pulmonar. Por lo tanto, es posible que los factores prenatales y de la vida temprana que predisponen al desarrollo de anomalías metabólicas puedan ser un hilo común para el asma y la obesidad.
Uno de estos factores podría ser el aumento de peso excesivo en la vida posnatal temprana, que se demostró que predispone al desarrollo de asma a los 6 años (ver arriba) y también se asocia con un mayor riesgo de resistencia a la insulina durante los años escolares. La obesidad materna y el aumento de peso excesivo durante el embarazo también pueden desempeñar un rol. En la cohorte nacional de nacimiento en Dinamarca, tanto la obesidad materna como un aumento de peso gestacional de 20 kg o más aumentaron el riesgo de asma diagnosticada por un médico en la descendencia a los 7 años. En el Estudio Infantil Inmunológico de Tucson, los hijos de madres que aumentaron de peso durante el tercer periodo del embarazo tenían tres veces más probabilidades de desarrollar asma a los 9 años. Además, la descendencia de madres con un aumento excesivo de peso gestacional mostró un factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) elevado de forma persistente en los sobrenadantes de células mononucleares de sangre periférica estimuladas con LPS al nacer y a los 3 meses y, a su vez, los niveles elevados de manera persistente del TNF-a se asociaron con asma subsecuente. Aunque se encontró una heterogeneidad significativa entre los estudios existentes, un metaanálisis reciente confirmó asociaciones significativas tanto de obesidad materna como de aumento de peso durante la gestación con el asma infantil. El aumento de peso gestacional se asocia con una mayor adiposidad de la descendencia a los 6 años en estudios en humanos y con signos tempranos del síndrome metabólico en la descendencia en estudios experimentales en cerdos. Por lo tanto, es posible que la obesidad materna y el aumento excesivo de peso durante el embarazo puedan predisponer al aumento rápido de peso, el síndrome metabólico, la inflamación sistémica (es decir, la metainflamación) y el asma en la descendencia. Los mecanismos mediante de los cuales el síndrome metabólico y la metainflamación pueden predisponer al asma infantil se revisaron de manera exhaustiva. Estas consideraciones tienen implicaciones vitales para la prevención y el tratamiento del asma asociada a la obesidad. Si la obesidad es, de hecho, la manifestación fenotípica de alteraciones metabólicas más completas como principal impulsor del asma, cualquier intervención dirigida a reducir el peso sin afectar de forma directa estas vías metabólicas es probable que sólo sea efectiva de manera parcial en la prevención o el control de esta enfermedad.
Conectando los puntos: Mecanismos compartidos entre las vías microbiana y metabólica
Hasta este punto, para mayor claridad, se discutieron las vías microbianas y metabólicas por separado. Sin embargo, en cierta medida, es probable que estas dos vías se superpongan y compartan mecanismos y factores comunes en el inicio del asma. La evidencia creciente indica que la disbiosis intestinal puede estar entre estos factores comunes. Se discutió de forma amplia el posible papel del microbioma intestinal en el asma dentro de la vía microbiana. Sin embargo, la disbiosis intestinal en la vida temprana también se asoció con el desarrollo posterior de obesidad y síndrome metabólico. De manera interesante, los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3, cuando se proporcionan de forma endógena por la manipulación transgénica, previenen la disbiosis microbiana en la vida temprana inducida por antibióticos y la obesidad posterior en múridos. Se demostró que la suplementación en las dietas de las madres durante el tercer trimestre del embarazo con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 reduce la incidencia de sibilancias persistentes y asma en sus hijos hasta los 5 años, aunque se desconoce si este efecto está mediado en parte por la prevención de la disbiosis intestinal. Por lo tanto, es tentador especular que puede haber trastornos tempranos comunes en la composición de la microbiota intestinal entre el asma y la obesidad que podrían explicar al menos en parte la asociación entre estas dos condiciones.
Más avanzada es la evidencia que apoya las profundas consecuencias metabólicas de las alteraciones tempranas de la microbiota intestinal. En la cohorte WHEALS (Estudio de Salud, Medio Ambiente, Alergia y Asma Longitudinal del Condado de Wayne), el estado de composición de la microbiota intestinal asociada con la atopia temprana y el asma se acompañó de un perfil metabólico fecal enriquecido para los metabolitos proinflamatorios. Del mismo modo, en el estudio CHILD, las alteraciones de los taxones bacterianos asociadas con el asma también se relacionaron con niveles reducidos de acetato de SCFA en muestras fecales. Se demostró que los SCFA desempeñan un papel crítico en múltiples funciones biológicas que apoyan sus posibles efectos protectores sobre la atopia y el asma, incluida la homeostasis intestinal, la integridad epitelial y las respuestas inflamatorias e inmunológicas. La posible naturaleza causal de estas asociaciones se apoya en estudios experimentales. El cultivo de células T periféricas humanas en presencia de agua fecal estéril de participantes con el estado de composición de microbioma intestinal de mayor riesgo dio lugar a un aumento en la producción de la citocina IL-4 similar a Th2. Inocular múridos libres de gérmenes con taxones bacterianos asociados con la protección contra el asma incrementó la producción de SCFA y redujo la inflamación de las vías respiratorias en su progenie adulta, y alimentar a múridos con una dieta rica en fibra afectó su microbiota intestinal, incrementó la producción de SCFA y, a su vez, protegió contra la enfermedad alérgica en las vías respiratorias. Por lo tanto, los perfiles de microbioma intestinal que conducen a niveles altos de SCFA pueden afectar de manera simultánea tanto el metabolismo energético del huésped como las respuestas inmunitarias del huésped.
En conjunto, estos estudios sugieren que las intervenciones dirigidas a modificar la microbiota intestinal precoz y prevenir la disbiosis intestinal pueden tener efectos a largo plazo en la salud de un niño, incluida la protección contra múltiples endotipos de asma (por ejemplo, asma asociada a atopia y obesidad). La evidencia experimental se acumula en apoyo de los efectos que pueden tener lugar ya en el útero. Alimentar con dieta con contenido alto de fibra o acetato a múridos embarazadas protegió a las crías de la enfermedad en las vías respiratorias alérgicas en la vida adulta (de 3 a 16 semanas de edad), y estos efectos no estaban presentes cuando la dieta se modificó en múridos lactantes. Se observaron efectos tempranos similares para las exposiciones antimicrobianas que causaron alteraciones metabólicas sostenidas. La exposición de múridos jóvenes a penicilina en dosis bajas después del destete dio como resultado un aumento de la masa grasa posterior, pero estos efectos fueron más fuertes de forma sustancial cuando sus madres recibieron penicilina en dosis baja antes del nacimiento y durante el destete. Estos efectos se asociaron con perturbaciones tempranas de la microbiota intestinal, se acompañaron de alteraciones metabólicas y fueron transferibles a hospedadores libres de gérmenes mediante la transferencia de la microbiota seleccionada. Es importante para los propósitos de esta revisión, la exposición temprana a penicilina en dosis bajas hizo que los múridos también fueran más susceptibles a los efectos de la exposición posterior a una dieta alta en grasa en términos de aumento de la masa grasa y consecuencias metabólicas.
Conclusiones
Dos vías de desarrollo distintas pero que interactúan de manera estrecha parecen estar involucradas en el inicio del asma. En la vía microbiana, la exposición temprana a un ambiente rico en productos microbianos se asocia con la protección contra el desarrollo de fenotipos relacionados con la atopia y el asma. Estos efectos protectores parecen modificarse por los alelos de riesgo en el cromosoma 17q21 que predisponen a las sibilancias asociadas a ETRI viral.. La ausencia de exposiciones protectoras, como las presentes en las granjas de animales, también puede conducir a la colonización temprana de las vías respiratorias por bacterias patógenas como los estreptococos y la Moraxella, que pueden, a su vez, predisponer a sibilancias recurrentes asociadas a ETRI y asma subsiguiente. Los patrones anormales de colonización microbiana intestinal en los primeros meses de vida se asociaron con la producción de productos metabólicos perjudiciales que predisponen al desarrollo del asma y la reducción de productos beneficiosos, como los SCFA, que pueden proteger de la enfermedad. La evidencia experimental creciente relaciona estas alteraciones tempranas de la microbiota intestinal con los patrones subsiguientes de crecimiento posnatal, desarrollo de alteraciones metabólicas y meta-inflamación. Por lo tanto, las perturbaciones del microbioma intestinal pueden llevar a eventos relacionados tanto con la vía microbiana como con la metabólica. Se argumentó que, si esta hipótesis resulta correcta, las intervenciones que previenen la disbiosis intestinal conllevarán la posibilidad de reducir la carga del asma asociada tanto a la atopia como a la obesidad.
Fernando D. Martinez and Stefano Guerra.
Early Origins of Asthma. Role of Microbial Dysbiosis and Metabolic Dysfunction.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.