1 | INTRODUCCIÓN
La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA), en origen denominada asma inducida por aspirina, es un síndrome clínico que de forma típica incluye la hipersensibilidad a la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la poliposis nasal y el asma. Se describió de forma clínica por Samter y Beers hace cincuenta años, y sus mecanismos patogénicos no alérgicos los describió Andrew Szczeklik en 1975, pero persiste como un reto diagnóstico y terapéutico. La EREA afecta de manera aproximada a 1/10 de los adultos con asma o con rinosinusitis crónica y pólipos nasales. Desde la perspectiva del alergólogo es un tipo específico de hipersensibilidad a los AINE, desde la perspectiva del médico respiratorio representa un fenotipo de asma difícil de tratar y para el cirujano otorrinolaringólogo la poliposis recurrente nasal típica del EREA es un reto difícil. A pesar de la morbilidad del síndrome y su prevalencia relativamente alta, la causa inicial y los mecanismos subyacentes no se explican por completo.
Con el fin de proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia para el diagnóstico y tratamiento de la EREA, se convocó un panel de expertos por la Sección de Asma de la EAACI e incluyó también a representantes de la sección de otorrinolaringología y de la sección de hipersensibilidad a medicamentos. Además, se invitaron a expertos de renombre internacional, en representación de la perspectiva no europea sobre la EREA.
1.1 | Nomenclatura y definiciones
El panel de expertos respalda las recomendaciones de la EAACI que el término “AINE” es un término más inclusivo para reemplazar “aspirina” en las descripciones de este subtipo de hipersensibilidad a medicamentos que inhiben a la ciclooxigenasa. En consecuencia, se recomienda que la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (abreviada como EREA) es un término más apropiado para describir el síndrome de hipersensibilidad respiratoria a los AINE asociado con el asma y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal. Los nombres antes utilizados (por ejemplo: enfermedad respiratoria exacerbada con aspirina, asma inducida por aspirina, tríada de la aspirina) deben abandonarse.
Las definiciones utilizadas en este documento y recomendadas para su uso con respecto a la EREA se enlistan en el cuadro 1.
1.2 | Métodos⸺estrategia de búsqueda
La evidencia para las recomendaciones se recolectó por búsquedas de literatura electrónica de las bases de datos MEDLINE y EMBASE, se utilizaron las siguientes palabras clave principales: enfermedad respiratoria exacerbada por AINE, enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, asma sensible a la aspirina, asma inducida por aspirina, tríada de Samter, tríada de aspirina y triada de Widal, con palabras clave adicionales según correspondiera para cada sección específica. Cada artículo se revisó para su idoneidad y las recomendaciones se calificaron según la evidencia por dos miembros del panel con los criterios SIGN. Cuando faltaban pruebas, durante las reuniones del panel se llegó a un consenso entre los expertos.
2 | PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO
La prevalencia de EREA es desconocida y varía de 1.8% a 44%, según la población y los criterios diagnósticos utilizados. Los síntomas respiratorios después de la ingesta de AINE se reportaron en 1.8% de la población general europea y en 10-20% de los pacientes con asma. Un metaanálisis reciente concluyó que la EREA se diagnosticó entre 5.5% y 12.4% de los asmáticos adultos (prevalencia media de 7.1%), pero la prevalencia aumenta a 21% cuando la hipersensibilidad a AINE se determina por pruebas de reto. La prevalencia de EREA aumenta con la gravedad de la enfermedad subyacente de la vía aérea, y alcanza 14.9% entre los pacientes con asma grave y hasta 24% en los pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) con una exacerbación del asma.
Los factores de riesgo incluyen tener antecedentes familiares de EREA, la presencia de rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCCPN) y/o asma. A diferencia de reportes anteriores, estudios recientes muestran una prevalencia alta de atopia entre los pacientes con EREA.
3 | PRESENTACIÓN CLÍNICA DE EREA
3.1 | Reacción aguda a los AINE
En los pacientes con EREA, la reacción clínica a la aspirina o a otros AINE se manifiesta por síntomas de la vía aérea superior y/o inferior, que se desarrollan dentro de 30 a 180 minutos. La reacción por lo general comienza con congestión nasal y/o rinorrea, seguida de sibilancias, tos y disnea. En pacientes con asma inestable, los síntomas pueden aparecer mucho más rápido, y progresar de manera rápida a un broncoespasmo grave que puede incluso conducir a la muerte. Un subgrupo particular de pacientes con EREA desarrollará un enrojecimiento pronunciado, con urticaria y/o con síntomas gastrointestinales. Tanto el inicio como la gravedad de la reacción, en un paciente dado, son dependientes de la dosis y la dosis más baja que provoca una reacción (dosis umbral) para un paciente individual varía entre 10 y 300 mg, pero 60 mg de aspirina podrían inducir síntomas en la mayoría de los pacientes.
3.2 | Historia natural de la EREA
En la mayoría de los pacientes, los primeros síntomas respiratorios después de la ingesta de un AINE, como la aspirina, se desarrollan durante el curso de la enfermedad crónica de las vías respiratorias (asma y/o RCCCPN). En algunos casos, la hipersensibilidad a los AINE puede ocurrir antes de la aparición de síntomas obvios de enfermedad respiratoria, y marca de manera usual el inicio del asma y/o RSCCPN. El síndrome por lo general se diagnostica entre la tercera y la cuarta década de la vida, con la mayoría de los pacientes que reportan síntomas de vías respiratorias superiores que ocurren de 1-5 años antes del asma. A pesar de evitar los AINE, los pacientes continuarán con síntomas crónicos de las vías respiratorias con pérdida del olfato, asma y necesitarán de cirugías sinusales repetidas. Se reportó un aumento de la prevalencia de síntomas respiratorios (nasales, bronquiales) después de consumir bebidas alcohólicas entre los pacientes con EREA.
3.3 | Presentaciones clínicas del asma
La mayoría de los pacientes con EREA padecen de asma moderada a grave, aunque algunos pacientes pueden presentar un fenotipo de asma leve. La prevalencia de asma grave entre los pacientes con EREA (15%) es de manera aproximada el doble de la población de la población general con asma. En el estudio ENFUMOSA, tener un historial de hipersensibilidad a la aspirina surgió como un riesgo independiente para tener asma grave. En una cohorte europea, 51% de los pacientes con hipersensibilidad a los AINE se encontraba con una terapia con corticoesteroides inhalados y orales y 30% tenía un tratamiento con dosis altas de corticoesteroides inhalados. En el estudio multicéntrico GA2LEN, los pacientes con síntomas respiratorios después de consumir AINE se hospitalizaron con más frecuencia por asma (11.8% vs 2.4%), tuvieron más síntomas de asma en los últimos 12 meses (22% vs. 3.4%) y tomaron medicamentos para el asma con más frecuencia (26.1 vs 5.6%). El riesgo de asma no controlada en pacientes con EREA se incrementó al doble; el asma grave y las crisis de asma aumentaron en 60%; las visitas a la sala de emergencias en 80% y la hospitalización por asma en 40%. El grupo de atópicos sensibles a la aspirina experimentó una calidad de vida más deteriorada y exacerbaciones más frecuentes.
3.4 | Presentación clínica de la rinosinusitis crónica
La enfermedad de las vías respiratorias superiores (RSCCPN) en pacientes con EREA es dominada por síntomas como la obstrucción nasal, la congestión u opresión nasal, el dolor o la opresión facial y la descarga nasal/goteo retronasal. La pérdida parcial del olfato o incluso la anosmia, ocurren con mayor frecuencia en los pacientes con EREA y la pérdida del olfato puede considerarse un marcador clínico para identificar a los pacientes con EREA. En promedio, los síntomas respiratorios superiores son peores y la recurrencia de pólipos después de la cirugía es más frecuente en la EREA que en pacientes con RSCCPN tolerantes a los AINE.
Los hallazgos de rinoscopia o endoscopia nasal de edema/obstrucción de la mucosa, y/o pólipos nasales, y/o descarga mucopurulenta, de forma primaria del meato medio, se presentan de forma usual en pacientes con EREA y ayudan al diagnóstico de rinosinusitis crónica. En la tomografía computarizada superior, que es el estándar de oro a nivel de imágenes, los pacientes con EREA muestran opacificaciones sinusales más graves y mayor extensión que los pacientes con RSCCPN sin EREA.
3.5 | EREA en niños
Se diagnostica hipersensibilidad a los AINE en hasta 5% de los niños con asma, los cuales, además de los síntomas respiratorias, con frecuencia presentan síntomas extrapulmonares, como urticaria/angioedema, o diarrea y dolor abdominal después de AINE. El asma se desarrolla primero de manera usual y la gravedad del asma después de la rinosinusitis crónica con/sin pólipos nasales varía de leve-moderada a grave-persistente.
4 | PATOGÉNESIS DE LA EREA
4.1 | Mecanismos patológicos de las reacciones por AINE
Experimentos innovadores realizados por Andrew Szczeklik hace cuatro décadas demostraron que la capacidad de los AINE individuales para desencadenar síntomas clínicos en asmáticos se relacionaba con la potencia del fármaco para inhibir la producción de prostaglandinas. Tras el descubrimiento de las enzimas de la ciclooxigenasa, se hizo evidente que las reacciones inducidas por AINE resultan de la inhibición de la COX-1 (pero no de la COX-2). Se estableció la hipótesis que la inhibición de la biosíntesis de PGE2 en un paciente hipersensible desencadena la activación de células inflamatorias como mastocitos, basófilos, eosinófilos y de manera potencial plaquetas, lo que conduce a la liberación de cisteinil-leucotrienos, PGD2, histamina, triptasa y otros mediadores que son responsables del desarrollo de los síntomas clínicos (Figura 1). Sin embargo, el mecanismo que lleva a esta activación específica de células inflamatorias está en discusión; puede implicar un aumento de la susceptibilidad de la COX-1 a la inhibición con AINE, deficiencia intrínseca de PGE2 o producción por COX-2, y/o función anormal de los receptores de PGE2 en pacientes con EREA.
4.2 | Patogénesis de la inflamación crónica
La patología de la vía aérea superior e inferior en pacientes con EREA se caracteriza por una enfermedad inflamación crónica y eosinofílica extensa de la mucosa. Esta inflamación eosinofílica crónica vía aérea en pacientes con EREA parece relacionarse con anomalías del ciclo del metabolismo del ácido araquidónico derivado de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa. Los niveles basales de leucotrieno E4, el metabolito final estable de los cisteinil-leucotrienos, se elevan en la orina de los pacientes con EREA y se observan aumentos adicionales en las pruebas de reto con aspirina. Se encontró un aumento del número de células que expresan el CysLT1R en sus bronquios y pólipos nasales. Una deficiencia relativa de PGE2 en las vías respiratorias se acompaña de una expresión reducida del receptor de prostaglandina E2, que apunta a una deficiencia funcional de esta prostaglandina. La PGD2, derivada en su mayor parte de los mastocitos, también es abundante en las vías respiratorias de pacientes con EREA. Se encontró producción disminuida de la lipoxina antiinflamatoria A4 en leucocitos de sangre periférica y el tejido de pólipos nasales de pacientes con EREA, lo que sugiere un papel protector para los metabolitos de la 15-lipooxigenasa. Un número mayor de eosinófilos tisulares se relacionó con un perfil distintivo de la expresión de citocinas, que representa un tipo mixto de inflamación Th1/Th2. De manera más reciente, se implicaron las respuestas inmunes innatas, que involucran células linfoides innatas (ILC 2), y que se anuncian por un aumento de la expresión de IL-33 y TSLP. Se sugirió de igual manera un rol de las infecciones virales respiratorias, de los anticuerpos o enterotoxinas estafilocócicas (SAE) que actúan como superantígenos en el desarrollo de la inflamación de las vías respiratorias en pacientes con EREA. También se investigó sobre la contribución de los polimorfismos genéticos y epigenéticos, que sugieren una predisposición genética permisiva para EREA.
4.3 | Heterogeneidad de la EREA: subfenotipos y subendotipos
La EREA se considera como un fenotipo separado del asma definido por características clínicas que incluyen la presencia de RSCCPN grave y la hipersensibilidad a la aspirina. Al mismo tiempo, el síndrome representa un endotipo distinto con mecanismos biológicos específicos que involucra anomalías en el metabolismo del ácido araquidónico y aumento de la expresión de la inflamación tipo 2. Sin embargo, evidencia creciente indica que la EREA es heterogénea con respecto a ambas presentaciones clínicas (subfenotipos EREA) y posiblemente al mecanismo patogénico involucrado (subendotipos EREA). Un estudio polaco distinguió cuatro fenotipos de EREA que varían en las características clínicas: control y gravedad del asma, intensidad de los síntomas de la vía aérea superior, gravedad de la obstrucción de la vía aérea y necesidad de acceder al sistema de salud médica. Además, estos fenotipos difieren en la eosinofilia sanguínea y en el LTE4 urinario. Del mismo modo, un estudio coreano reportó cuatro fenotipos que diferían en el estado atópico, la presencia de rinosinusitis crónica y urticaria crónica, así como en el FEV1% basal, en la incidencia de exacerbaciones de asma y el requerimiento de medicación asmática. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los niveles séricos de IgE total, el recuentos de eosinófilos y los niveles de LTE4 en orina. Otro estudio reportó un grupo de pacientes con asma y rinitis, que presentó reacciones respiratorias a un AINE único (incluido el paracetamol) con buena tolerancia a la aspirina. De forma similar, también se reportó la heterogeneidad de los fenotipos de EREA entre los niños con EREA donde 32% de los casos se presentan con una combinación de síntomas respiratorios y cutáneos después de un reto con aspirina. Estos estudios documentan un espectro más amplio que el actual en relación a los fenotipos de EREA y/o la presencia de subfenotipos, que apunta a la necesidad de reevaluar los criterios clínicos para el diagnóstico de EREA. Además, la heterogeneidad del mecanismo fisiopatológico subyacente (presencia de subendotipos) puede tener implicaciones críticas para el desarrollo de un tratamiento específico para cada tipo de subendotipos, y aumentar de manera potencial la eficacia del tratamiento con aspirina después de la desensibilización (ATAD), el tratamiento con modificadores de leucotrienos o biológicos en pacientes con EREA.
5 | DIAGNÓSTICO
Para diagnosticar EREA puede ser suficiente una historia clara de reacciones múltiples que se desarrollen dentro de 1-2 horas después de la ingestión de un AINE y que se manifiesten con síntomas respiratorios en un paciente con asma de inicio en la edad adulta y con poliposis nasal recurrente. Sin embargo, la dependencia de manera exclusiva de una historia puede resultar en diagnóstico insuficiente o excesivo de hipersensibilidad a los AINE. En ciertos casos, es necesaria una prueba de reto con aspirina o con el medicamento sospechoso para establecer el diagnóstico.
Enunciados y recomendaciones
• La EREA debe considerarse en pacientes con asma y rinosinusitis crónica (RSC) cuyos síntomas se exacerban después de la ingestión de aspirina y otros inhibidores COX-1 (Grado 4 D).
• La ausencia de historia de reacciones respiratorias a los AINE en un paciente con asma y RSC con poliposis nasal no excluye la presencia de hipersensibilidad (Grado 3 C).
• Las pruebas de reto (oral, inhalación o intranasal), que implican la administración de dosis crecientes de aspirina en intervalos fijos de tiempo, si se realizan de acuerdo con protocolos descritos, son métodos confiables para confirmar la hipersensibilidad a los AINE en un paciente con sospecha de EREA (Grado 3 C). (Cuadro 2).
• Las pruebas de reto con aspirina deben realizarse sólo de acuerdo con las indicaciones establecidas (Grado 4 D). (Tabla 2).
• La prueba de reto oral con aspirina se considera el estándar de oro para el diagnóstico de hipersensibilidad a los AINE, ya que imita la exposición natural al medicamento (Grado 4 C).
• La prueba de reto de inhalación con lisina-aspirina es tan sensible como la prueba oral (Grado 3 C), pero es más segura y más rápida de realizar (Grado 4 C).
• La prueba de reto intranasal con aspirina, aunque menos sensible en comparación con la oral (Grado 3 C), es más segura, más rápida y puede ser una buena alternativa de diagnóstico para los pacientes donde se contraindica una prueba de reto oral o inhalado (Grado 4 D).
• La aspirina intranasal puede usarse en inicio para diagnosticar a los más sujetos más sensibles de forma segura, y permite que en los menos sensibles se hagan retos orales (Grado 3 C).
• La prueba de reto intranasal con ketorolaco es menos sensible y no puede sustituir a la prueba de reto oral con aspirina (Grado 3 C).
• Los pacientes que se someten a una prueba de reto oral o inhalada con aspirina deben estar en una condición clínica estable y su FEV1 basal deben ser al menos de 70% del valor predicho (Grado 4D).
• Las contraindicaciones para la realización de pruebas de reto con aspirina, diferentes con respecto al tipo de prueba, deben seguirse (Grado 4 D). (ver cuadro 3).
• Las pruebas de reto orales y de inhalación deben realizarse en un entorno clínico especializado (ya sea ambulatorio u hospitalario) por médicos con experiencia y enfermeras capacitadas. Después de finalizar la prueba, el paciente debe permanecer en el consultorio durante unas horas o un día según la evaluación clínica (por ejemplo, la gravedad de la reacción) (Grado 4 D).
• Se pueden usar varios protocolos para los retos de aspirina y la Tabla 2 describe los protocolos recomendados por el panel.
• Las pruebas in vitro que se propusieron para confirmar la hipersensibilidad a la aspirina (por ejemplo, la prueba de liberación de sulfidoleucotrienos; la prueba de generación de 15-HETE [ASPITest] o la prueba de activación de basófilos [BAT]) no pueden sustituir a las pruebas de reto con aspirina y no se recomiendan para el diagnóstico de rutina (GRADO 3 C).
5.1 | Algoritmo para el diagnóstico de EREA
Debe sospecharse EREA si un paciente reporta síntomas respiratorios que ocurren después de la ingestión de aspirina u otros AINE. El siguiente algoritmo para el diagnóstico de EREA se recomienda por el panel (Figura 2).
Paso 1 Pregunte sobre los síntomas respiratorios después de la ingesta de cualquier AINE, incluida la aspirina.
Paso 2 Verificar si es confiable el historial reportado de reacciones respiratorias inducidas por AINE. La fiabilidad aumenta si, por ejemplo, ocurrió más de una reacción, si se reportaron reacciones a dos o más AINE diferentes o si la última reacción ocurrió en los últimos 5 años. Tenga en cuenta que los síntomas respiratorios pueden acompañarse de síntomas cutáneos o gastrointestinales.
Paso 3 Pregunte sobre los trastornos respiratorios crónicos subyacentes (RSC con pólipos nasales (PN) y/o asma).
Las siguientes características clínicas aumentan la probabilidad de diagnóstico de EREA: recurrencia alta de PN, pérdida del olfato, asma moderada a grave, intolerancia al alcohol, eosinofilia en sangre.
Si son positivas las respuestas en el paso 3: el EREA puede diagnosticarse con probabilidad alta. Si la respuesta a una de las preguntas anteriores es negativa o incierta vaya al paso 4-6.
Paso 4 Cuando no es convincente la historia de los síntomas respiratorios, pregunte acerca de la presencia de síntomas respiratorios después de la ingesta de AINE y verifique otros posibles desencadenantes de reacciones reportadas.
Paso 5 Excluir/confirmar la presencia de RSC (consulta ORL; pruebas de imagen de senos) y asma (prueba de función respiratoria, evaluación de hiperreactividad bronquial inespecífica).
Paso 6 Realizar prueba de reto oral, inhalado o intranasal con aspirina.
Paso 7a. Si es positiva la prueba de reto oral con aspirina, se diagnostica EREA, ir a tratamiento.
Paso 7b. Si es negativa la prueba de reto oral con aspirina se puede excluir el EREA con probabilidad alta, dé seguimiento al paciente si es necesario (*)
(*) Si la prueba de reto oral con aspirina es negativa, pero existe la preocupación de que los medicamentos concomitantes (medicamentos modificadores de leucotrienos o anticuerpos monoclonales) podrían dar lugar a una prueba de reto falsa negativa: considere la posibilidad de suspender los medicamentos concomitantes y repita el reto.
6 | TRATAMIENTO DE PACIENTES CON EREA
El tratamiento de un paciente con EREA incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas y requiere de una colaboración estrecha entre varios especialistas (alergólogo, neumólogo y cirujano ORL). El tratamiento farmacológico del asma y la RSCCPN en pacientes con EREA debe seguir las guías generales que se centran en el tratamiento de la inflamación eosinofílica de la mucosa del tracto respiratorio. Sin embargo, distintos mecanismos fisiopatológicos asociados con este síndrome sugieren que deben considerarse tratamientos más específicos relacionados con vías de mecanismo/dianas específicos del síndrome en el futuro.
6.1 | Tratamiento de la hipersensibilidad a los AINE
Las opciones de tratamiento se basan de forma esencial en evitar de manera estricta el uso del medicamento ofensor causante y a los medicamentos de reactividad cruzada. La educación del paciente es importante, ya que los síntomas respiratorios relacionados con AINE no se limitan a un medicamento específico, sino que pueden aparecer también después de la ingesta de otros AINE que provoquen una reacción cruzada.
Enunciados y recomendaciones
• La probabilidad de reactividad cruzada entre los AINE en pacientes con EREA se relaciona de manera directa con su poder de inhibición COX-1 (Grado 1A).
• Un paciente debe evitar no sólo el único fármaco responsable de sus síntomas, sino también todas las otras moléculas que son inhibidores fuertes de la COX-1 (Tabla 1) (Grado 1A).
• La mayoría de los pacientes con EREA toleran bien los inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib, etoricoxib) (Grado 2B).
• Los AINE con acción inhibitoria débil hacia la COX-1 (es decir, paracetamol <1000 mg) (Grado 2B) y los inhibidores preferenciales de la COX-2 (es decir, nimesulide, meloxicam) (Grado 1B), administrados a dosis farmacológicas, no suelen reaccionar de forma cruzada con otros AINE.
• Las pruebas de tolerancia con un AINE alternativo deben realizarse en el consultorio antes de que se prescriba el medicamento (Grado 4B).
• Aunque se reporta que la dieta baja en salicilatos mejora de manera significativa los síntomas sinonasales, la calidad de vida y los valores de puntaje de las pruebas endoscópicas, así como el control del asma en los pacientes con EREA, con la evidencia actual se necesitan estudios adicionales para confirmar su eficacia (Grado 4D).
• Se debe aconsejar evitar el consumo de alcohol a los pacientes con EREA (grado 3C).
• Siempre se debe proporcionar información por escrito, que incluya listas de medicamentos con potencial de reactividad cruzada y medicamentos alternativos seguros para los pacientes con EREA (grado 4D).
• Los pacientes deben llevar consigo información sobre su hipersensibilidad a los AINE (grado 4D).
6.2 | Tratamiento del asma
En la mayoría de los pacientes con EREA el abordaje estándar para el tratamiento del asma, paso a paso a partir de las guías GINA/US es efectivo. La terapia combinada con corticoesteroides inhalados y agonistas beta-2 de larga duración es suficiente para controlar el asma en la mayoría de los pacientes con EREA; sin embargo, en algunos pacientes deben considerarse medidas más específicas. El aumento de la expresión de las vías de la 5-LO del ácido araquidónico y la producción incrementada de cisteinil leucotrienos parecen proporcionar una razón suficiente para el tratamiento con fármacos modificadores de los leucotrienos (LTMD) en los pacientes con EREA. Estudios prospectivos, controlados con placebo, con montelukast y zileuton mostraron que ambos medicamentos son eficaces en los pacientes con EREA, medidos mediante la mejora de la función respiratoria, la disminución del uso de inhaladores de rescate y un aumento en las mediciones de la calidad de vida del asma. El zileuton puede tener una eficacia superior en el EREA ya que bloquea toda la producción de leucotrienos mediante la inhibición de la 5-LO, además, según datos de encuestas a pacientes, el zileuton tuvo un mayor beneficio en los pacientes con EREA. Una pregunta crítica es si los LTMD son más efectivos en pacientes con EREA en comparación con los asmáticos tolerantes a los AINE, lo que podría justificar considerar el LTMD como el fármaco de elección en estos casos. Dos estudios controlados compararon la eficacia de montelukast en el tratamiento de pacientes con EREA y en pacientes tolerantes a los AINE, y ambos fallaron en mostrar su superioridad en los pacientes con EREA.
Los productos biológicos parecen ser agentes prometedores para el tratamiento de EREA, en especial en el tratamiento de los asmáticos de difícil control. Los pacientes con EREA pueden beneficiarse del tratamiento con omalizumab y su efectividad se describió en varios reportes de casos. En un estudio reciente de 21 pacientes con antecedentes de reacciones bronquiales después de la ingesta de AINE, una terapia con omalizumab por 12 meses dio lugar a una reducción del número de exacerbaciones y la mejoría de los síntomas respiratorios que se acompañó por una reducción significativa en los niveles de LTE4 urinario y PGD2M.
Los biológicos dirigidos a la inflamación eosinofílica (mepolizumab, reslizumab, benralizumab), que es típica de la mayoría de los pacientes con EREA, podrían ser benéficos de manera potencial. El mepolizumab demostró de manera reciente ser eficaz en la poliposis nasal con comorbilidad con asma en un ensayo en el que se incluyeron sujetos con EREA.
Enunciados y recomendaciones
• El tratamiento del paciente con EREA debe individualizarse; sin embargo, la gravedad del asma debe evaluarse al inicio del curso de la enfermedad y considerarse en las decisiones de tratamiento.
• El abordaje estándar y gradual por pasos para el tratamiento de los síntomas del asma bronquial es recomendable en los pacientes con EREA.
• La terapia combinada con corticoesteroides inhalados y agonistas beta2 de acción prolongada es eficaz como tratamiento inicial para la mayoría de los pacientes con EREA. Para los pacientes con enfermedad más grave se deben añadir corticoesteroides orales (Grado 4 D).
• La adición de un LTMD es eficaz para mejorar los síntomas del asma en los pacientes con EREA (Grado 1 A), por lo tanto, los medicamentos antileucotrienos pueden considerarse como terapias adicionales (Grado 1 A).
• Los LTMD no son más efectivos en pacientes con EREA en comparación con los asmáticos tolerantes a los AINE (Grado 3 B).
• El zileuton parece ser más efectivo en comparación con el montelukast en los pacientes con EREA (Grado 3 D).
• El biológico anti-IgE (omalizumab) parece ser efectivo para mejorar el control del asma en los pacientes con EREA y asma grave (grado 3 D).
6.3 | Tratamiento de la rinosinusitis crónica
El tratamiento de la RSCCPN en pacientes con EREA es similar al de los pacientes sin historial de hipersensibilidad a los AINE y debe seguir las guías de tratamiento internacionales. Sin embargo, la RSCCPN en pacientes con EREA es más resistente a un tratamiento farmacológico (Grado B) y quirúrgico (grado B) y el asma bronquial concomitante puede complicar su tratamiento.
Tratamiento médico
De acuerdo con las guías actuales de tratamiento, el tratamiento médico de la RSC debe basarse en los corticoesteroides tópicos con dosis ajustada a la gravedad de los síntomas (Grado A). Es posible que sean necesarios cursos cortos de esteroides orales (2-3 semanas) para controlar los síntomas de gravedad de la RSC y para mejorar la calidad de vida QoL (Grado A). El riego con solución salina nasal, tanto isotónica como hipertónica, así como usada a corto plazo (antes de la cirugía) y a largo plazo (después de la cirugía) es deseable, los antibióticos pueden ayudar a aliviar los síntomas nasales (grado A).
Tratamiento quirúrgico
La cirugía sinonasal (polipectomía, cirugía sinusal endoscópica funcional y/o la etmoidectomía) se reserva para pacientes con síntomas graves o no controlados y para aquellos con mejoría inadecuada a pesar de la terapia intranasal y oral con esteroides (una imagen observada en una proporción significativa de pacientes con EREA (Grado C).
Enunciados y recomendaciones
• Los lavados con solución salina son importantes en todos los tipos de RSC y debe usarse todos los días.
• Las gotas de corticoesteroides intranasales son las más efectivas y constituyen la primera línea de tratamiento farmacológico para la RSC con pólipos nasales en pacientes con EREA (grado A).
• En pacientes con EREA, el tratamiento con dosis máximas de corticoesteroides intranasales es a menudo es necesario (Grado B).
• Se requieren cursos cortos de esteroides orales cuando las dosis máximas de corticoesteroides intranasales no pueden controlar la gravedad de la RSC (Grado A).
• Los LTMD tienen efectos moderados para aliviar los síntomas nasales y el tamaño de los pólipos nasales en algunos pacientes con EREA (para el montelukast⸺Grado B; para el zileutón⸺Grado C).
• Los LTMD no son más efectivos en los pacientes con EREA en comparación con los pacientes tolerantes a los AINE con RSCCPN (Grado B).
• Los macrólidos (durante 3 meses) muestran un efecto moderado sobre la calidad de vida (pero no los síntomas) en los pacientes con RSCSPN (Grado A).
• No hay evidencia separada para un curso de macrólidos para recomendarse en casos graves de RSCCPN en la EREA (Grado D).
• El biológico anti-IgE/omalizumab es igual de efectivo en pacientes con EREA y en los tolerantes a los AINE para el alivio de los síntomas nasales (grado A), pero sin evidencia de prevención de recurrencia de pólipos después de la cirugía (grado D).
• Otros medicamentos biológicos que afectan la vía de inflamación eosinofílica, Th2 (por ejemplo, mepolizumab, dupilumab) son efectivos para el tratamiento de la RSCCPN eosinofílica, típica de los pacientes con EREA (Grado A).
• En los pacientes con EREA, la cirugía endoscópica de senos nasales mejora los síntomas nasales (grado D) al mejorar la calidad de vida (grado D), los puntajes en endoscopia nasal y los puntajes de TAC (grado D).
• La cirugía endoscópica de senos nasales puede reducir los síntomas bronquiales (grado D) y la necesidad de medicamentos para el asma (Grado D) en pacientes con EREA.
• Los pacientes con EREA responden menos bien a las intervenciones quirúrgicas y tienen más probabilidades de someterse a intervenciones repetidas en comparación con los sujetos tolerantes a los AINE (Grado D).
• Las complicaciones oculares son más probables en las polipectomías nasales de sujetos con EREA (grado B).
• En los pacientes con EREA, una cirugía endoscópica más extensa (técnica de Lothrop) puede mejorar los resultados clínicos y la evolución (grado D).
• Para la cirugía nasal, los pacientes con EREA deben remitirse a los cirujanos ORL de los centros más experimentados (grado D).
• Un seguimiento adecuado y continuar con medicamentos, como los corticoesteroides nasales y orales, se recomienda después de la cirugía (grado A).
6.4 | Tratamiento con aspirina después de la desensibilización (ATAD)
Tras el reporte original de Stevenson et al, se documentó bien que la aspirina administrada después de una desensibilización puede mejorar la RSC y el curso del asma en pacientes con EREA. La eficacia de la ATAD se confirmó en estudios observacionales y en pruebas doble ciego controladas con placebo. Los protocolos de desensibilización suelen ser una extensión de los protocolos de reto para la aspirina; sin embargo, es también posible una desensibilización “silenciosa” (es decir, sin evocar reacciones adversas). Los pacientes para la ATAD deben seleccionarse y monitorearse de manera cuidadosa durante el tratamiento para evaluar la eficacia y reducir la prevalencia de efectos adversos asociados con la ingesta de aspirina.
Enunciados y recomendaciones
• El tratamiento con aspirina después de la desensibilización es una opción en el tratamiento de pacientes con EREA (Grado 1B) (Cuadro 4).
• El procedimiento de desensibilización se puede realizar en pacientes ambulatorios y hospitalizados y debe ser supervisado por un médico experimentado (Grado 4D).
• Para garantizar la seguridad y la eficacia de la desensibilización, el panel recomienda que se siga uno de protocolos bien establecidos con un aumento gradual de la dosis con al menos intervalos de 90 a 120 min entre dosis (Grado 4 D) (Tabla 2).
• En la mayoría de los pacientes con EREA, la ATAD se asocia con una disminución de los síntomas de RSC (Grado 1 A), una disminución del uso de corticoesteroides intranasales (Grado 2 B), una reducción de la recurrencia de pólipos nasales (Grado 2B) y una disminución de la necesidad de cirugías de revisión (Grado 2 B).
• En un subgrupo de pacientes con EREA, la ATAD puede provocar una disminución de los síntomas del asma y un mejor control del asma (Grado 1 B).
• El efecto general de la ATAD sobre el asma parece ser menos favorable en comparación con el efecto en el curso de la RSC (Grado 4 D).
• La dosis efectiva de mantenimiento oral de aspirina varía de 300 a 1300 mg (Grado 3 C).
• La ATAD se asocia con efectos adversos (en su mayor parte gastrointestinales) y la incidencia de síntomas adversos relacionados con la ingesta de aspirina varía de 0% a 34%.
• Para reducir la prevalencia de efectos adversos asociados con el tratamiento de aspirina, se debe introducir y continuar medidas preventivas apropiadas (erradicación de Helicobacter pylori, inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2) (Grado 4 D).
• El tratamiento intranasal con lisina-aspirina después de la desensibilización puede ser eficaz para aliviar los síntomas de RSC con una dosis efectiva de 75 mg/día (Grado 3 C).
6.5 | Nuevos tratamientos y enfoques basados en endotipos
El endotipo del asma de la EREA puede ser heterogéneo, pero en la mayoría de los casos se caracteriza por la desregulación del metabolismo de AA y por una eosinofilia prominente tanto en sangre como en tejidos del aparato respiratorio, que se acompaña de una producción incrementada de cisteinil leucotrienos (CysLTs), prostaglandina D2 (PGD2) y citocinas Th2. La subproducción de mediadores protectores como la prostaglandina E2 y las lipoxinas también puede ser parte de la patogénesis y el aumento de los niveles de estos mediadores de protección también podría ser un objetivo terapéutico en el futuro.
Se sugirieron de manera reciente diversos enfoques innovadores dirigidos a la inflamación tipo 2 con anticuerpos monoclonales para el tratamiento de EREA. Hay varios reportes de casos con respecto al uso exitoso del omalizumab y un estudio reciente mostraron una reducción clara inducida por omalizumab en los niveles urinarios de LTE4 y un metabolito de la PGD2 que acompañó al paciente en la mejora reportada de sus síntomas respiratorios. El mepolizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 que se aprobó para el asma eosinofílica grave, demostró en dos estudios que puede disminuir la poliposis nasal. El dupilumab, un antagonista de IL-4Rα que bloquea la transmisión de señales de IL-4 e IL-13, también mostró disminuir la carga de pólipos nasales. Nuevo productos biológicos pueden proporcionar un beneficio sustancial a los pacientes con EREA y poliposis nasal eosinofílica.
Trabajos recientes sugieren que las vías de respuesta inmune innata (citocinas IL-33 y TSLP) pueden participar en la patogénesis de la EREA y los esfuerzos de investigación dirigidos a estas novedosas vías innatas deben explorarse. La inhibición de otros receptores de leucotrienos putativos descritos de manera reciente tales como el GPR99 o el receptor CRTH2 de la PGD2, también son objetivos potenciales futuros para la terapéutica dirigida hacia EREA.
7 | CONCLUSIONES Y NECESIDADES INSATISFECHAS
El panel de expertos cree que el documento actual, al resumir el conocimiento con datos actualizados y proponer recomendaciones prácticas para el diagnóstico y tratamiento de EREA, ayudará a los médicos a ofrecer un tratamiento integral y efectivo para un paciente con este desorden complejo. Sin embargo, los panelistas se dan cuenta que, a pesar de progresos importantes realizados de manera reciente en la comprensión de los mecanismos patológicos de la EREA, no hay datos suficientes disponibles para abordar de manera completa todos los problemas importantes para el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes en la práctica clínica. De acuerdo con el panel, los siguientes son los principales vacíos en el conocimiento sobre la EREA y las necesidades no satisfechas, que deben abordarse en el futuro:
• Evaluación de la prevalencia de EREA en diferentes poblaciones de pacientes, como niños y ancianos.
• Comprensión de los mecanismos genéticos, celulares y moleculares subyacentes al desarrollo de inflamación eosinofílica grave en pacientes con EREA.
• Caracterización de subfenotipos y subendotipos emergentes de EREA e investigación de tratamiento potencial específico por subfenotipos/subendotipos.
• Desarrollo y evaluación de nuevas pruebas in vitro para confirmar la hipersensibilidad a AINE.
• Identificación y caracterización de nuevos biomarcadores específicos para EREA y sus subendotipos.
• Desarrollo y evaluación de protocolos para ATAD más efectiva con mejoría de la seguridad.
• Evaluación de la efectividad de nuevos productos biológicos para el tratamiento de RSC y asma en pacientes con EREA.
• Desarrollar y probar nuevas modalidades de tratamiento, basadas en enfoques según endotipo/subendotipo.
POSITION PAPER
Free Access
Diagnosis and management of NSAID‐Exacerbated Respiratory Disease (N‐ERD)—a EAACI position paper†
First published: 14 September 2018
†
The panel members dedicate the document to the memory of Andrew Szczeklik (1938‐2012)
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Iván Omar Peñafiel Quinteros Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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