El uso de mAbs (anticuerpos monoclonales) aumentó de manera dramática y en la actualidad es la piedra angular de las terapias dirigidas para el cáncer y las enfermedades inflamatorias. Paralelo al aumento del uso de mAbs, se observó un aumento en las reacciones de hipersensibilidad (RHS). A menudo, esto evita el uso continuado de terapias de primera línea por temor a inducir RHS graves, anafilaxia y muerte.

Aunque la clasificación de Gell y Coombs es útil para proporcionar una comprensión mecanística de las RHS, la clasificación y el diagnóstico de las reacciones a los mAbs es un desafío.

Los nuevos enfoques para entender mejor la hipersensibilidad a los medicamentos implican caracterizar las reacciones por fenotipo, endotipo y biomarcadores. Los fenotipos se definen por la presentación clínica, y los endotipos se refieren a los mecanismos celulares y moleculares de las RHS definidas por biomarcadores, como las pruebas cutáneas, la triptasa y otras. De manera crítica, la presentación clínica de las RHS por mAb puede superponerse a varios mecanismos, y los protocolos de diagnóstico y tratamiento no están estandarizados.

Las reacciones de hipersensibilidad a mAb incluyen reacciones relacionadas con la infusión, reacciones de liberación de citocinas, tipo I (IgE/no IgE), tipo III y reacciones de tipo IV tardías. Las reacciones relacionadas con la infusión y las reacciones de liberación de citocinas a los mAb pueden ocurrir en la primera infusión y pueden presentar síntomas leves a graves, como escalofríos, fiebre, taquicardia, hipertensión, disnea, náuseas, vómitos y síncope. La diferencia entre las reacciones relacionadas con la infusión y las reacciones de liberación de citocinas es la naturaleza autolimitada de las reacciones relacionadas con la infusión en la exposición repetida y la respuesta a la premedicación.

Las reacciones tipo I a los mAbs, como las que se observan con rituximab y cetuximab, pueden manifestarse con enrojecimiento, prurito, urticaria, disnea, hipotensión y anafilaxia mortal de manera potencial. Estos síntomas se asocian con la liberación de mediadores de mastocitos/basófilos, como triptasa, histamina, leucotrienos y prostaglandinas, cuyas acciones afectan los sistemas de órganos cutáneos, respiratorios, gastrointestinales y cardiovasculares. Las RHS tipo III surgen cuando los antígenos solubles se agregan con IgG/IgM (complejos inmunes) que se depositan en los tejidos y pueden causar lesiones de forma local (reacción de Arthus con inyección de mAb) o sistémica y se describieron con infliximab, etanercept y adalimumab. Las RHS tardías tipo IV a mAbs, como rituximab, puede ir desde erupción maculopapular leve hasta reacciones graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Por lo general, surgen de 12 horas a varias semanas después de la exposición al mAb ofensivo y se cree que están mediadas por células T, pero pueden estar involucrados otros mecanismos.

La desensibilización emergió como una herramienta poderosa que es segura y efectiva para mantener a los pacientes en el tratamiento de primera línea y los pacientes que presentan reacciones de liberación de citocinas y tipo I a los mAb son candidatos para la desensibilización. Sin embargo, los datos sobre la desensibilización extensa de mAb son limitados. Brennan y colaboradores describieron las RHS para rituximab, infliximab y trastuzumab en 23 pacientes con 105 desensibilizaciones; llegaron a la conclusión de que la desensibilización es un método prometedor para la reexposición al mAb después de una RHS, pero la posibilidad de una reacción permanece con cada desensibilización.

En este documento se proporciona la descripción más amplia de las RHS a mAbs y se define la expresión fenotípica y endotípica de estas RHS, así como su tratamiento con 526 desensibilizaciones subcutáneas e intravenosas (IV) a 16 mAbs en 104 pacientes, con una seguridad máxima y sin muertes. En particular, se informa sobre nuevos mAbs de alto impacto para la muerte celular programada 1 y el bloqueo del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (pembrolizumab, nivolumab, pertuzumab y trastuzumab) y se proporcionan nuevas pautas en el tratamiento de las reacciones, para crear un nuevo estándar de cuidado para la desensibilización a mAb.

MÉTODOS

Selección de pacientes

Este estudio es una revisión retrospectiva de pacientes que recibieron desensibilización como parte de la atención estándar en el Centro de Hipersensibilidad y Desensibilización a los Medicamentos en el Hospital Brigham y de la Mujer y el Instituto de Cáncer Dana Farber. Se incluyeron todos los pacientes que recibieron desensibilización a cualquier mAb desde el 1 de enero de 2014 hasta el 31 de diciembre de 2016, y se realizaron desensibilizaciones en entornos ambulatorios y de unidad de cuidados intensivos médicos. También se incluyó 1 paciente que recibió desensibilización al cetuximab en 2011. El estudio se aprobó por el comité de revisión institucional del Hospital Brigham y de la Mujer (protocolo 2016P001276). Se ofreció desensibilización a los pacientes que presentaron reacciones durante o poco después de la administración del fármaco que fueron consistentes con RHS tipo inmediato o con reacciones tardías sin erupción grave y que requirieron tratamiento con mAb como tratamiento de primera línea.

Se excluyeron los pacientes con reacciones adversas cutáneas graves, DRESS, pustulosis exantemática generalizada aguda, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, debido al riesgo alto de recurrencia que podría provocar la muerte en la reexposición. Los pacientes con hepatitis química, supresión ósea y complicaciones renales también se excluyeron de la desensibilización.

Clasificación y gravedad de las RHS

Los síntomas de las reacciones alérgicas se caracterizaron por síntomas cutáneos (enrojecimiento, eritema, prurito, urticaria, angioedema, erupción maculopapular tardía), respiratorios (disnea, opresión en el pecho, respiración sibilante, tos, desaturación de oxígeno), síntomas en garganta (prurito, cosquilleo, nódulo en la garganta, presión, edema, disfonía, dificultad para deglutir, estridor), cardiovascular (dolor en el pecho, taquicardia, bradicardia, cambios en el electrocardiograma, hipotensión, hipertensión, presíncope/síncope), gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), neuromuscular (dolor de pecho, dolor de espalda, dolor de cabeza, hormigueo, disminución de la visión, sensación de muerte inminente, convulsiones, pérdida de la conciencia) y síntomas generales (fiebre, escalofríos/rigidez). La gravedad de las RHS se clasificó según la clasificación de Brown modificada. Las reacciones de grado I (leves) se limitaron a 1 sistema de órganos, piel de forma típica; las reacciones de grado II (moderadas) involucraron 2 o más sistemas de órganos sin cambio en los signos vitales; las reacciones de grado III (graves) incluyeron 1 o más sistemas u órganos con cambios en los signos vitales, como hipotensión, desaturación de oxígeno, cierre de la garganta, convulsiones o pérdida de conciencia.

Pruebas cutáneas

La solución comercial se obtuvo o se reconstituyó según las instrucciones del fabricante y se diluyó en solución salina normal para las pruebas intradérmicas. Para la prueba cutánea epicutánea, se aplicó una gota del mAb de fuerza completa a la superficie palmar del antebrazo, seguido de pinchazo con un dispositivo Quintest (Bayer, Spokane, Wash). Para las inyecciones intradérmicas, las diluciones se basaron en la concentración no irritante publicada o 0.02 ml de una dilución 1:1000, seguidas de diluciones 1:100 y 1:10 si el resultado fue negativo. Las pruebas cutáneas se realizaron al menos 2 semanas después de la RHS inicial para minimizar los resultados falsos negativos. Una reacción positiva se definió como una roncha con un diámetro al menos 3 mm mayor que la producida por un control negativo (solución salina normal). Se usó un pinchazo de histamina (10 mg/ml) como control positivo. No se realizaron pruebas cutáneas a ciertos mAbs debido a consideraciones de costo.

Protocolos de desensibilización y tratamiento de las reacciones

Los protocolos de desensibilización para mAb por vía intravenosa consisten en 1 a 4 soluciones (cada una en 100 a 500 ml de solución salina, según el mAb y las recomendaciones del fabricante). La primera bolsa contiene una solución con dilución 1/100, la segunda dilución 1/10 y la tercera dilución (concentración total) se calcula al restar la dosis acumulada administrada en los pasos 1 a 8 de la dosis objetivo total. Estas soluciones se administran en 4, 8, 12 o 16 pasos con incrementos de dosis de 2 a 2.5 veces, junto con el aumento de la velocidad de infusión cada 15 minutos, excepto el paso final, que se mantiene hasta que se alcanza la dosis objetivo completa. Para los mAb subcutáneos, se utilizó un protocolo de 7 pasos que comenzó con una dilución de 1/10 de la concentración original en los primeros 4 pasos, seguida de la dilución original en los 3 pasos restantes. El intervalo de tiempo entre los pasos es de 30 minutos con una dosis doble en cada paso hasta que se alcance la dosis deseada. Ejemplos de protocolos de desensibilización se muestran en Tablas I y II.

De acuerdo con los síntomas durante las RHS iniciales, la premedicación se administró 30 minutos antes de la desensibilización. Cetirizina (10 mg por vía oral) y famotidina (20 a 40 mg por vía oral o intravenosa) fueron de uso estándar para todos los protocolos. La premedicación adicional incluyó aspirina (para el enrojecimiento) y montelukast (para el broncoespasmo). Los inhibidores de la COX-1, el acetaminofén, los esteroides y los opioides se utilizaron para prevenir escalofríos, rigor, fiebre y dolor.

Se agregaron otras premedicaciones que incluyen líquidos intravenosos, hidroxicina, doxepina, fexofenadina, difenhidramina, loratadina, albuterol, zileutón, ondansetrón, gabapentina y lorazepam según sea necesario o por preferencia del paciente.

Se pidió a los pacientes que suspendieran medicamentos bloqueadores β-adrenérgicos durante 24 horas antes de la desensibilización.

Si se produjo una reacción leve durante la desensibilización, se pausó la infusión y se administraron medicamentos según el tipo de síntoma. Una vez que se resolvió la reacción, la infusión se reanudó en el paso donde se suspendió. Si se desarrolló una reacción grave, se detuvo la desensibilización y el paciente se trató de forma adecuada con los medicamentos de rescate apropiados.

Análisis estadístico

El objetivo principal del estudio fue identificar las características que contribuyeron a una desensibilización exitosa, incluida la edad, el sexo, la enfermedad subyacente, la atopia, las exposiciones previas durante toda la vida, las pruebas cutáneas, el protocolo, el fenotipo, el endotipo y los biomarcadores de reacción. Para probar las diferencias estadísticas entre los 2 grupos, se utilizó una prueba t de Welch de 2 caras con un intervalo de confianza de 95% para las variables continuas y una prueba chi cuadrada para las variables categóricas. Se calcularon y reportaron la DE promedio + para cada variable y el número y el porcentaje de edad para cada variable categórica. Todos los análisis estadísticos se realizaron en el programa estadístico R (Consorcio R, Viena, Austria).

RESULTADOS

Características de los pacientes

Ciento cuatro pacientes tuvieron 526 desensibilizaciones con 16 mAbs diferentes. Treinta y siete por ciento de estos pacientes eran atópicos (antecedentes de asma, rinitis alérgica, alergia alimentaria, urticaria, y/o alergia al veneno de himenópteros) y 27% experimentó reacciones adversas a otros medicamentos (Tabla III). Las indicaciones más comunes para el tratamiento fueron neoplasias malignas hematológicas (47 de 104), enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes (32 de 104) (Tabla IV).

Reacciones iniciales síntomas y fenotipos. Los síntomas cutáneos (enrojecimiento/calor/eritema 32%, prurito 29%, urticaria 19%) fueron los síntomas iniciales más comunes seguidos de los síntomas respiratorios (disnea 21%) y en garganta (opresión/hinchazón 14%). Se observaron cambios en los signos vitales, como hipotensión y desaturación de oxígeno en 11% y 7%, de manera respectiva (Fig. 1). Las reacciones iniciales se presentaron con 4 fenotipos: tipo I (63%), reacciones de liberación de citocinas (13%), reacciones mixtas (21%) y tardías tipo IV (3%) (Fig. 2A).

Gravedad de las reacciones iniciales. La mayoría de las reacciones iniciales fueron de grado II (48%), y 29% de los pacientes tuvieron una reacción de grado III (Fig. 2, B). El rituximab tuvo un mayor porcentaje de reacciones de grado II, 31 de 52 (60%) y el infliximab tuvo un mayor número de reacciones de grado I, 7 de 18 (39%). El tocilizumab y el brentuximab tuvieron un mayor número de reacciones de grado III, pero tuvieron tamaños de muestra de sólo 3 y 8, de manera respectiva (Tabla IV).

Protocolos de desensibilización. De las 526 desensibilizaciones realizadas, 425 (80%) utilizaron un protocolo de 3 bolsas-12 pasos. Se utilizaron otros protocolos que incluyen 1 bolsa-3 pasos, 2 bolsas-8 pasos y 4 bolsas-16 pasos en 6%, 3% y 9%, de manera respectiva. Se realizaron nueve protocolos de 7 pasos y 1 desafío para 3 mAbs subcutáneos. Se usó líquido intravenoso como premedicación en 81 desensibilizaciones; los pacientes que recibieron fluidos como parte de la premedicación estándar (sin tener una reacción durante la desensibilización) tuvieron una tasa de reacción del 18% con sólo reacciones de grado I. De manera similar, los pacientes que recibieron líquidos después de la reacción durante la desensibilización tuvieron un grado más bajo de reacción en las desensibilizaciones subsiguientes (1.3 a 0.35).

Reacciones durante la desensibilización. Durante la desensibilización, los síntomas predominantes fueron rigidez 24%, escalofríos 23% y dolor de espalda 18% (Fig. 1), con reacciones de liberación de citocinas como el principal fenotipo de RHS (52%) (Fig. 2, B y C). De 526 desensibilizaciones, 404 (77%) se completaron sin reacción. Las reacciones fueron más probables en el paso 12 (53 de 122). De todas las desensibilizaciones, 15% (78) tuvo reacciones leves (grado I), 8% (42) moderadas (grado II) y 0.4% (2) (grado III) con 1 paciente tratado con epinefrina (Fig. 2, D). No hubo reacciones de grado III durante la primera desensibilización (Fig. 2, E). De las 18 desensibilizaciones con reacciones múltiples (en diferentes pasos), 3 (16%) tuvieron empeoramiento de la gravedad de la reacción a lo largo del tiempo (2 de los grados I a II y 1 de los grados I a III). Todas las desensibilizaciones subcutáneas se realizaron con éxito en 4 pacientes (Tabla IV). La gravedad de la reacción durante la primera desensibilización en comparación con la reacción inicial fue menor de manera significativa (P = 1.3 x 10^-13) (Fig. 2, E,). La mayor exposición de por vida al fármaco culpable redujo de manera significativa el grado de la reacción de desensibilización promedio (P = .003) (ver Fig. E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), al mismo tiempo, la frecuencia y la gravedad de las reacciones durante la desensibilización disminuyeron con múltiples desensibilizaciones (Fig. 2, G). Se recomendó una reducción de la dosis de 25%, 50% o 75% cuando los pacientes fallaron los protocolos a pesar de las modificaciones como la disminución de la infusión y el aumento de la premedicación. La dosis se decidió en función de la gravedad de la RHS (cuanto más grave es la RHS, menor es la dosis) y de acuerdo con el médico tratante. La reducción de la dosis se utilizó para 6 pacientes durante 21 desensibilizaciones; no hubo reacciones en 15 desensibilizaciones. Los pacientes que continuaron con reacciones progresivas tuvieron un grado menos grave de reacción de 1.9 + 1.3 a 0.6 + 1.2. En tres pacientes que lograron la desensibilización al 100% de la dosis dirigida; 2 pacientes no necesitaron más desensibilizaciones por elección del proveedor; y 1 paciente no continuó la desensibilización debido a las persistentes reacciones de grado 2 a pesar de una reducción de la dosis de 50% durante 2 desensibilizaciones.

Pruebas cutáneas y correlación con la gravedad de la reacción. Se realizaron pruebas cutáneas para 10 mAb en 58 pacientes, con 24 resultados positivos (9 por punción, 15 intradérmicos) (41%) y 34 negativos (59%) (Tabla V). Las pruebas cutáneas fueron positivas en 44% del fenotipo tipo I y en 11% del fenotipo de las reacciones de liberación de citocinas durante la reacción inicial (Fig. 3, A) y en 69% del tipo I durante la desensibilización (Fig. 3, B). Hubo una caída significativa en el grado de reacción para ambos resultados de la prueba cutánea (Fig. 3, C). Una prueba cutánea positiva se asoció con mayor gravedad de la reacción inicial (valor de p de .0088) (Fig. 3, C).

Biomarcadores

La triptasa se realizó en 45 pacientes y se elevó en 1 paciente durante 2 desensibilizaciones (21.4 ng/ml y 23.6 ng/ml con un valor inicial de 14.3 ng/ml). La IL-6 se probó en 13 pacientes y se elevó en 8 de ellos (Tabla VI).

DISCUSIÓN

Los autores proporcionaron una descripción nueva basada en la evidencia de fenotipos y endotipos a RHS en 104 pacientes que reaccionaron a 16 mAbs (34% de los mAbs disponibles) y se trataron de manera exitosa con desensibilización. Esta descripción debe facilitar el diagnóstico y el tratamiento de las RHS a los mAbs.

Los mAbs más comunes fueron rituximab, infliximab, tocilizumab, brentuximab y trastuzumab, con menos mAbs humanizados nuevos como pertuzumab, nivolumab y pembrolizumab. Las reacciones son menos comunes con los mAb humanizados debido a su falta de partes de anticuerpos de ratón, sin embargo, la inmunogenicidad persiste probablemente debido al uso de líneas celulares de ratones transgénicos, que no pueden generar la cadena lateral de carbohidratos humanos (Fig. 4).

Los autores clasificaron las RHS en 4 fenotipos: tipo I (IgE/no IgE), reacciones de liberación de citocinas, reacciones mixtas (tipo I/liberación de citocinas) y tipo IV. El tipo I (63%) fue la RHS inicial más común (Fig. 1 y 3). La incidencia de urticaria fue mayor que cualquier otra RHS reportada y puede ser una manifestación única en las RHS por mAb. Es interesante que, durante la desensibilización, se observó un cambio del tipo I a las reacciones de liberación de citocinas (Fig. 2, A y C). El mecanismo de esta conversión no está claro; sin embargo, una posibilidad es que la desensibilización y la premedicación estándar bloqueen las RHS tipo I, pero no los síntomas de las reacciones de liberación de citocinas. Esto no explica las RHS durante las reacciones iniciales y por qué los pacientes no tienen el mismo número de reacciones de liberación de citocinas y tipo I de forma inicial (o reacciones mixtas) y resalta la posibilidad de un cambio de fenotipo de RHS durante las reacciones posteriores.

El establecimiento de biomarcadores para la identificación del endotipo subyacente de las RHS a los medicamentos es fundamental para identificar, calificar y tratar las reacciones, y en la actualidad los biomarcadores sólo están disponibles para los tipos I, III y IV, pero no II. Se demostró que la triptasa se eleva durante las RHS tipo I; en este reporte, la triptasa se elevó durante la desensibilización con rituximab en 2 ocasiones (el mismo paciente). La elevación se asoció con síntomas compatibles con el tipo I y puede mostrar una reacción subclínica que fue asintomática debido al bloqueo H1/H2. En los pacientes muestreados, la IL-6 elevada se asoció de manera consistente con síntomas de liberación de citocinas (Tabla IV). La IL-6 es un biomarcador importante para identificar y tratar las reacciones de liberación de citocinas.

Otros biomarcadores, como las pruebas cutáneas, no se estandarizaron para las RHS por mAbs, pero se demostró que son útiles en la estratificación del riesgo en los algoritmos de quimioterapia. Los autores realizaron pruebas cutáneas en 58 pacientes (56%), los 46 restantes se aplazaron debido al costo alto de los mAbs (Tabla V). Los resultados negativos de la prueba cutánea se produjeron en 5 mAb, y 4 de estos pacientes tenían fenotipos compatibles con reacciones mixtas, de liberación de citocinas y tipo IV, lo que indica que la prueba cutánea negativa refleja el endotipo subyacente. El otro paciente tuvo una reacción leve tipo I al tocilizumab. Las reacciones de tipo IV pueden predisponer el desarrollo de reacciones de tipo I mediadas por IgE; por lo tanto, se recomendó la desensibilización en pacientes con reacciones tardías y resultados positivos en las pruebas cutáneas. La utilidad de las pruebas cutáneas para los mAbs aún debe validarse, dado el número de pacientes evaluados. Aunque un número pequeño de reacciones tipo I iniciales (44%) se vincularon a una prueba cutánea positiva (Fig. 3, A), durante la desensibilización, es probable que ocurra un mayor porcentaje de fenotipos tipo I (69%) en pacientes con resultados positivos en las pruebas cutáneas (Fig. 3, B). Estos hallazgos sugieren que las pruebas cutáneas pueden ser valiosas en la predicción del fenotipo de las reacciones progresivas. Hubo un aumento significativo en el grado de reacción inicial en pacientes con pruebas cutáneas positivas (P = .0088) y, aunque no fue significativo de manera estadística, el grado de reacción durante la desensibilización fue menor en pacientes con pruebas cutáneas negativas (Fig. 3, C). Esto confirma la relevancia y la importancia de las pruebas cutáneas para mAbs y se describe en el algoritmo mAb (Fig. 5).

De forma demográfica, los pacientes tuvieron tasas más altas de atopia que la población general (37% versus 25%) y tasas mayores de manera significativa de reacciones adversas a los medicamentos (27% vs <1%), pero las tasas fueron más bajas en los pacientes en comparación con los pacientes con RHS a quimioterapia (47% para atopia y 50% para reacciones adversas a medicamentos) (Tabla III).

El grado de reacción disminuyó de manera significativa con el aumento de las exposiciones de por vida a mAb (más exposiciones a mAb en el momento de la reacción inicial). Un mayor grado de reacción y frecuencia de reacción ocurrieron con mayor frecuencia durante la primera y segunda exposición de por vida y luego disminuyeron el grado de reacción y la gravedad con una mayor exposición al mAb en la reacción inicial.

Las reacciones que se produjeron durante la desensibilización fueron de manera significativa menos graves que las RHS iniciales, en especial en la primera desensibilización, no hubo síntomas graves de grado III como hipotensión, síncope y/o desaturación de oxígeno (Fig. 2 y vea la Fig. E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).

Las RHS durante la desensibilización ocurrieron en sólo 23% de los pacientes, la mayoría con reacciones leves (grado I). Como se informó de forma previa, la mayoría de las reacciones ocurren en el paso final de la desensibilización y se demostró que fueron raras las reacciones durante la primera bolsa del protocolo. Esto puede indicar que la primera bolsa no es necesaria para la desensibilización de mAbs. Aunque, como se demostró en los modelos in vitro, las etapas tempranas de desensibilización son necesarias para prevenir las reacciones a dosis más grandes encontradas en las etapas posteriores de la desensibilización. Se requiere evidencia adicional antes de que se establezca el papel de la primera bolsa.

Los pacientes que recibieron líquidos profilácticos (solución salina normal) tuvieron reacciones menos graves (1 vs 1.4), y los pacientes que recibieron los fluidos después de las reacciones progresivas tuvieron una disminución en la gravedad de la reacción. El mecanismo propuesto que subyace a la efectividad de los fluidos es la dilución tanto de antígenos como de mediadores de mastocitos, lo que disminuye su concentración y permite el aclaramiento rápido de las sustancias inmunogénicas. Para pacientes con reacciones de liberación de citocinas, se recomiendan 100 cc/hora a lo largo de los primeros 11 pasos con un aumento a 250 cc/hora después del paso 12 (para un protocolo de 3 bolsas-12 pasos cuando el medicamento está en su concentración y tasa máximas). Durante una reacción, la velocidad del líquido se puede aumentar a 500 cc/hora hasta que los síntomas se resuelvan. Estas recomendaciones se describen en un algoritmo que se proporciona para facilitar la estratificación de riesgos basada en fenotipos, presentación clínica y biomarcadores (Fig. 5).

De acuerdo con los datos anteriores que mostraron una tolerancia a largo plazo después de múltiples desensibilizaciones, se utilizó la reducción de la dosis para hacer tolerar a los pacientes su dosis objetivo cuando las desensibilizaciones iniciales no tuvieron éxito. La reducción de la dosis y la escalada posterior de la dosis sobre desensibilizaciones múltiples (es decir, de 50% a 75% a 100%) tuvo un efecto de tolerancia en 3 de 6 pacientes. Estos mecanismos de tolerancia a largo plazo no se conocen bien y necesitan una aclaración. Estos mecanismos tampoco crean un verdadero estado insensibilizado y no se recomienda la reexposición a la sustancia biológica causante de la enfermedad sin la desensibilización. Como se vio en reportes anteriores, la desensibilización repetitiva confirió un menor riesgo de reacción durante el procedimiento con una meseta después de 20 desensibilizaciones.

Las limitaciones de este estudio incluyen la naturaleza retrospectiva que significa que sólo se podían hacer asociaciones con respecto a los biomarcadores (incluidas las pruebas cutáneas) y los medicamentos utilizados durante la desensibilización (como los líquidos por vía intravenosa). Debido a que los pacientes provenían de muchos grupos de enfermedades diferentes, la recolección de biomarcadores en la RHS inicial se limitó de forma extrema. Se necesitan evaluaciones adicionales de los biomarcadores al inicio del estudio, durante la reacción inicial, la desensibilización y la posdesensibilización para proporcionar herramientas relevantes de forma clínica que se correlacionen con el fenotipo clínico. Además de la IL-6 y la triptasa, se deben investigar otros biomarcadores para fortalecer la comprensión de los endotipos subyacentes de los tipos II, III, IV y las reacciones de liberación de citocinas. Una limitación para los procedimientos de pruebas cutáneas es que no están validadas. Los reactivos para la prueba cutánea son costosos y no son accesibles en la mayoría de los casos. Son necesarias soluciones especiales para pruebas cutáneas que contengan todos los componentes de epítopos en concentración alta para crear una herramienta eficaz de diagnóstico. Además, confirmar las concentraciones no irritantes (incluidos los controles), valores predictivos (positivos o negativos) y las inquietudes sobre el panorama económico/reembolso son consideraciones importantes para las pruebas cutáneas para mAb.

La justificación de las pruebas cutáneas para mAb depende en parte de la capacidad de aprovechar los costos sustanciales asociados con estos medicamentos para potenciar la utilidad de pronóstico en la estratificación de riesgos y el tratamiento de estos pacientes. Dado que una pequeña cantidad del mAb se usa para preparar pruebas cutáneas (0.1 ml de una solución de potencia completa), tal vez la disponibilidad de pequeñas alícuotas o biosimilares pueda ser una opción en el futuro. Las pruebas específicas de activación de IgE y basófilos también deben combinarse con las pruebas cutáneas para crear una prueba diagnóstica de triunvirato que proporcione una identificación clara del fenotipo de la RHS.

Conclusiones

Se proporciona una nueva clasificación propuesta de RHS a biológicos de acuerdo con la presentación e incluye 4 fenotipos: tipo I, liberación de citocinas, reacciones mixtas y tipo IV. El fenotipo preponderante de la RHS inicial cambia de forma predominante del tipo I a la liberación de citocinas durante la desensibilización. Las desensibilizaciones a 526 biológicos IV y 523 subcutáneos (99.4%) se completaron con éxito. Los líquidos intravenosos y la reducción de la dosis son estrategias útiles en casos de desensibilizaciones difíciles. Los resultados de los autores muestran la eficacia y seguridad de la desensibilización a mAbs. La correlación de los fenotipos de RHS con los endotipos (IgE, no-IgE), así como los marcadores biológicos como las pruebas cutáneas, la triptasa y la IL-6, ayudará a dirigir el tratamiento de las RHS a los mAbs. La medicina de precisión y personalizada debe aplicarse a pacientes con RHS a productos biológicos.