La epilepsia es uno de los principales
problemas neurológicos que enfrentan los países en desarrollo y desarrollados.
Cincuenta millones de personas tienen epilepsia a nivel mundial, de los cuales
20% son niños, y afecta a un estimado de 10.5 millones de niños menores de 15
años. La mayor tasa de alteraciones del sistema nervioso se debe a causas
hereditarias, infecciosas e hipóxicas, este problema es más pronunciado en los
países en desarrollo, donde es responsable de 80% de los 3.5 millones de casos nuevos
que se identifican cada año. El tratamiento óptimo de la epilepsia requiere el reconocimiento
adecuado del tipo de convulsiones, seleccionar el medicamento antiepiléptico (AE)
más apropiado y su posología puede mejorar mucho la seguridad y la tolerabilidad.
Los AE se clasifican como aromáticos si su
estructura química contiene al menos 1 anillo aromático, como la fenitoína
(PHT), el fenobarbital (PB), la carbamazepina (CBZ), la oxcarbazepina (OXC), la
lamotrigina (LTG), el felbamato (FBM), la zonisamida y la primidona (Figura 1).
Todos los demás AE como el ácido valproico (VPA), la etosuximida, la gabapentina
(GBP), el levetiracetam (LEV), la pregabalina, el topiramato (TPM), el clobazam
(CLB) y el vigabatrin (VGB) se clasifican como AE no aromáticos. Los AE
convencionales como PHT, PB, CBZ, y VPA todavía se utilizan de manera común en
todos los grupos de edad debido a su eficacia y costo bajo, a pesar de su
potencial alto de toxicidad e hipersensibilidad. Aunque los nuevos AE se
prescriben cada vez más en los niños debido a su presunto perfil de toxicidad baja,
la vigilancia de las reacciones adversas es muy recomendable, ya que la
seguridad de estos medicamentos no se estableció a largo plazo. Los índices de
prescripción de AE y los patrones de elección de AE en niños y adolescentes
muestran variaciones sustanciales entre países y las tendencias cambiaron a lo
largo de los años. La prevalencia del uso de AE en la población pediátrica
varía entre 2.1 y 4.11 por 1000 niños en la última década.
En esta revisión, se reunieron todos los
elementos relevantes e importantes sobre los aspectos epidemiológicos,
patogénicos, clínicos, así como diagnósticos y del tratamiento de las
reacciones de hipersensibilidad a AE en niños epilépticos, quienes presentan un
grupo global de millones de casos nuevos identificados cada año. Se realizó una
búsqueda en PubMed con el fin de identificar estudios publicados en el idioma
inglés entre enero de 1990 y diciembre de 2017 que reportaron sobre la
hipersensibilidad relacionada con AE o reacciones idiosincrásicas que ocurren
en niños.
EPIDEMIOLOGÍA
Las reacciones adversas a los medicamentos
(RAM) son comunes, experimentadas por aproximadamente un tercio a más de la
mitad de los adultos y niños que reciben un tratamiento AE. Aunque los AE se
encuentran entre las causas más frecuentes de RAM en niños, estas reacciones
son a menudo leves y tolerables. Sin embargo, también pueden ocurrir reacciones
más graves, en ocasiones fatales.
La mayoría de los estudios epidemiológicos
y clínicos sobre las RAM para los AE carecen de una descripción clara y
diferenciación entre las reacciones del tipo A (predecible, dependiente de la
dosis, y con asociación farmacológica) y las reacciones de tipo B
(impredecible, no dependiente de la dosis e idiosincrásica), que en su mayoría
incluyen las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (RHM). Las RHM con
un mecanismo inmunológico de forma clara (en su mayoría mediadas por IgE o
células T, o rara vez por anticuerpos IgG o reacciones mediadas por complejos
inmunes) se conocen como alergia a medicamentos. En la literatura relevante
sobre los AE, las RHM referidas como reacciones “idiosincrásicas” o “reacciones
adversas cutáneas”, y los estudios exclusivos de pediatría son raros. Además,
muchas de las reacciones catalogadas como de hipersensibilidad o
idiosincrásicas no se confirman en realidad debido a que no hay pruebas
objetivas in vivo o in vitro estandarizadas.
Aunque las RHM sólo representan de 10% a
30% de todas las RAM en general, son una fuente importante de morbilidad y
mortalidad. Las RHM inducidas por AE, que se reportan como más comunes en
niños, se presentan con una variedad de manifestaciones clínicas que van desde
erupciones cutáneas benignas a graves y a veces reacciones fatales como el
síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET),
reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (o el
sinónimo síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos [SHA]/síndrome de
hipersensibilidad inducida por fármacos), y rara vez pustulosis exantemática generalizada
aguda (PEGA). Los anticonvulsivantes fueron la causa principal de reacciones
fatales en niños de acuerdo con todos los reportes recibidos desde 1964 hasta
diciembre de 2000 por el Comité sobre Seguridad de Medicina del Reino Unido.
Las reacciones de hipersensibilidad (RHS)
vinculadas a la administración de AE en niños se reportaron por primera vez en
1934 por Silber y Epstein. Ellos la describieron como “enfermedad de nirvanol”,
un nombre dado después de la administración de PHT que se usó como un “sedante
nervioso” en Alemania, y los autores reportaron la aparición de erupción,
fiebre, leucopenia y eosinofilia en un grupo de niños con corea que utilizaban PHT
como tratamiento. Desde principios de 1960 a 1970, se reportó un número
sustancial de casos pediátricos que mostraron un espectro amplio de RHM con la
administración de antiepilépticos se reportaron de manera creciente.
La prevalencia de RHS a AE varía según las
poblaciones estudiadas, los medicamentos causantes, y el diseño del estudio.
Los estudios sistemáticos sobre RHM inducidas por AE en niños son raros y la
mayoría de los reportes incluyen niños y adultos. Los análisis epidemiológicos
y clínicos de RHM en series hospitalarias de pacientes pediátricos de
diferentes países mostraron que los AE estuvieron de manera frecuente dentro de
los 5 principales medicamentos implicados para el conjunto del espectro de
presentaciones clínicas y los AE aromáticos tuvieron una tasa de 2 a 5 veces
más alta que los de nueva generación y/o no aromáticos en poblaciones
hospitalizadas y ambulatorias. Las erupciones cutáneas aisladas como la
erupción morbiliforme y la urticaria son la manifestación más común de los AE y
ocurren en 2% a 16% de las personas que los reciben. Los antiepilépticos, de
manera particular los aromáticos, se encuentran entre las causa más comunes de
reacciones adversas cutáneas graves (RACG) que incluyen SSJ, NET, DRESS y PEGA
en niños y adultos. En un estudio multicéntrico en Turquía que evalúa las RACG
en niños, aproximadamente un tercio de los medicamentos que causan SSSJ/NET y
DRESS fueron AE. Datos recientes de Estados Unidos Unido demostraron que los
riesgos absolutos para SSJ/NET eran más altos para PHT (45.86 casos/100,000
expuestos), LTG (44.17 casos/100,000 expuestos), y CBZ (20.38 casos/100,000
expuestos) y más bajos para el VPA y otros en usuarios nuevos de terapia AE.
Datos pediátricos aislados sobre la relación entre medicamentos y SSJ/NET se
investigaron en un análisis conjunto de 2 estudios multicéntricos
internacionales de casos y controles: el estudio RACG y el estudio multinacional
de reacciones adversa cutáneas graves que incluye sujetos menores de 15 años
hospitalizados por SSJ/NET. Los resultados mostraron que las sulfonamidas
antibióticas y los AE como PB, CBZ, y LTG, fueron los medicamentos asociados de
manera más fuerte con el riesgo de SSJ y NET en niños. Un estudio multicéntrico
italiano de vigilancia de niños hospitalizados por medio de los servicios de
urgencias por SSJ mostró que los anticonvulsivantes presentaron el riesgo más
alto ajustado (razón ajustada de momio: 26.8) para el desarrollo de SSJ entre
todos los otros medicamentos y vacunas.
La anemia aplásica, la lesión hepática
inducida por medicamentos (LHIM) y la pancreatitis son raras y se reportaron
como RHM graves en adultos y pacientes pediátricos que reciben AE, en especial
VPA y aromáticos. En una revisión general de los reportes de VigiBase, fue
notoria una mayor frecuencia de notificaciones de manera desproporcionada para
los niños en comparación con los adultos para anemia aplásica inducida por VPA.
La LHIM idiosincrásica es rara, con una incidencia de aproximada de 19 por
100,000 individuos tratados, y los antibióticos, anticonvulsivantes y
antidepresivos persisten como la causa más frecuente. En uno de los escasos reportes
sobre LHIM en pediatría, los medicamentos antituberculosos fueron la causa más
común, seguidos por los AE, es decir, PHT y CBZ, en una serie de 450 niños con LHIM.
El levetiracetam es un AE no aromático nuevo cada vez más utilizado y se reporta
que tiene un mejor perfil de tolerabilidad en general. Sin embargo, de manera
reciente se reportaron casos aislados de erupción cutánea inducida por LEV y
también reacciones graves en niños y adultos.
PATOGÉNESIS
La patogénesis de RHS a AE parece ser
multifactorial e incluye factores metabólicos, genéticos e inmunológicos que no
se comprenden por completo (Figura 2). Varios modelos se sugirieron de forma
previa para explicar la naturaleza de la activación inmune durante las RHM
inducidas por AE. El primero es la hipótesis de hapteno/prohapteno, que propone
que los AE se metabolizan de forma oxidativa a moléculas intermedias reactivas,
citotóxicas de forma potencial, capaces de interactuar de manera covalente con
macromoléculas celulares, es decir, se comportan como haptenos o prohaptenos.
Estas proteínas modificadas por
medicamentos podrían funcionar como inmunógenos, con el potencial de iniciar
una respuesta inmune mediada por anticuerpos y/o células contra proteínas
nativas o modificadas por medicamentos. Las reacciones tipo I inmediatas (por
ejemplo, anafilaxia, urticaria/angioedema), las reacciones tipo II mediadas por
anticuerpos (por ejemplo, citopenias, anemia aplásica) y las reacciones tipo
III mediadas por complejos inmunes (por ejemplo, enfermedad del suero) se asocian
con menos frecuencia con AE. Las RHS a AE están mediadas por reacciones de tipo
IV no inmediatas (tardías) (por ejemplo, exantema maculopapular [EMP], DRESS, SSJ/NET,
LHIM) en las que un alelo específico del antígeno leucocitario humano (HLA)
presenta y activa las células T específicas para el medicamento. Además del
modelo clásico de la interacción de la célula T presentadora de antígeno, un
mecanismo alternativo mediante el cual puede ocurrir una hipersensibilidad tardía
se describe por el llamado concepto p-i, es decir, la interacción farmacológica
con los receptores inmunes. Según este concepto, los medicamentos o los
metabolitos pueden interactuar de manera directa y no covalente con el CMH y/o
el receptor de células T que induce la formación del HLA, los complejos de medicamentos
que activan las respuestas inmune de las células T sin requerir un ligando
peptídico específico. Se demostró que la CBZ y sus metabolitos reactivos
activan de manera directa las células T, lo que confirma la hipótesis del “concepto
pi” para la hipersensibilidad a AE. Un tercer mecanismo incluye la hipótesis
del “repertorio de péptidos alterados”, que postula que los medicamentos o sus
metabolitos pueden unirse de manera no covalente dentro del bolsillo del surco
de unión peptídica de ciertas moléculas de HLA, para potenciar un nuevo
repertorio de autopéptidos endógenos que se unirán y presentarán. Se demostró
que la unión de CBZ a HLA-B*15:02 altera el repertorio de autopéptidos
presentados.
Las reacciones a los AE mediadas por
inmunidad se explican en gran parte, pero de manera insuficiente, por las
hipótesis del hapteno/prohapteno, el “concepto p-i” y el “repertorio alterado
de péptidos”. Se propuso de manera reciente la “hipótesis de peligro” que se
basa en el requisito de señales “coestimuladoras” de la respuesta inmune a un
antígeno derivado del medicamento. Las “señales de peligro” coestimuladoras
pueden resultar del estrés químico, físico, celular o viral e interactúan con
las células presentadoras de antígeno para promover una respuesta inmune
adaptativa. Se reportó que la hipersensibilidad grave a CBZ puede asociarse a
polimorfismos genéticos de la región promotora de la citocina proinflamatoria
TNFα y con el grupo de genes de la proteína de choque térmico 70, que puede
estar involucrado en las reacciones al estrés. Las infecciones virales activas,
que se reportan hasta en 76% de los pacientes con DRESS, pueden promover los
estímulos, de acuerdo con la “hipótesis del peligro”. Sin embargo, no está
claro por completo si el herpes virus humano 6 (HHV-6) y otras reactivaciones
virales son una consecuencia de una fuerte modulación inmune durante el DRESS o
un cofactor que favorece el desarrollo de este síndrome.
Las alteraciones en el metabolismo de los
medicamentos también pueden desempeñar un papel importante en las RHS a AE. Las
enzimas del citocromo P-450 (CYP-450) como CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A5 son las
principales enzimas responsables de metabolizar los AE aromáticos en metabolitos
reactivos como el óxido de areno, mientras que la epóxido hidrolasa (EPH), la glutatión
S-transferasa, y los sistemas enzimáticos de la uridina glucuronosiltransferasa
son responsables de desintoxicar estos metabolitos. Un equilibrio alterado entre
las rutas de bioactivación y desintoxicación de medicamentos puede elevar los
niveles de metabolitos reactivos que pueden causar la muerte celular de manera
directa o unirse de manera irreversible a las proteínas celulares y presentarlas
al sistema inmunitario en forma de proteínas modificadas por medicamentos. Como
los perfiles metabólicos de los medicamentos a menudo se determinan por la
variabilidad en los genes que codifican las enzimas que metabolizan los
medicamentos, es razonable que las variaciones farmacogenéticas en el
metabolismo de los medicamentos pueden dar lugar a un metabolismo alterado de
los medicamentos, a la generación de metabolitos reactivos de los medicamentos
y, por lo tanto, a las RHM. Aunque estudios anteriores no pudieron encontrar
defectos genéticos potenciales relacionados con la enzima EPH, un estudio
reciente encontró una asociación significativa entre los polimorfismos del gen
c.337T> C de la epóxido de hidrolasa 1 y el desarrollo de CBZ-SSJ/NET en
pacientes de la etnia china Han. En los últimos 10 años, un número
significativo de estudios revelaron importantes diferencias entre los
polimorfismos en el metabolismo de los medicamentos de los AE y ciertos tipos
de RHM. Un estudio reciente de asociación amplia del genoma en pacientes
taiwaneses, japoneses y malayos mostró una fuerte asociación entre la RACG
inducida por fenitoína y el CYP2C9*3, una variante alélica que reduce la
actividad enzimática del CYP2C9 en aproximadamente 90%. Estudios genéticos
pediátricos relacionados con el metabolismo de los AE aromáticos mostraron
asociaciones significativas entre las variantes RACG y CYP2C9*3 inducidas por
PHT y las variantes RACG y CYP2C19*2 inducidas por PB en niños de Tailandia.
La función biológica del HLA es presentar los
antígenos al receptor de las células T (RCT) y luego provocar una respuesta
inmune específica dependiente de las células T. Estudios farmacogenómicos
recientes demostraron asociaciones genéticas fuertes entre ciertos HLA y RHM
inducidas por AE, en especial los RACG. Se comprobó una asociación muy fuerte
entre HLA-B*15:02 y SSJ-TEN inducida por CBZ en las poblaciones de chinos Han y
del sudeste asiático, pero no en caucásicos y japoneses. También demostró que
HLA-B*15:02 era un alelo de riesgo común para SSJ/NET inducido por la mayoría
de los AE aromáticos en chinos Han, y se recomienda que los AE aromáticos, como
CBZ, OXC y PHT, se eviten en los portadores de HLA-B*15:02 así como tener
precaución con el uso de LTG. Otro notable análisis del genoma reportó que
HLA-A*31:01 se asoció de manera significativa con RHM inducidas por CBZ en
coreanos, japoneses, y poblaciones europeas. El mecanismo exacto de cómo portar
HLA-B*15:02 o HLA-A*31:01 da como resultado un riesgo mayor de
hipersensibilidad por AE no está claro. Se cree que las moléculas del CMH
codificadas por estos alelos HLA particulares interactúan con el AE o una
molécula derivada del AE de manera que las células T las reconocen como “no
propias”, lo que desencadena una respuesta inmune. Ko y colaboradores
descubrieron que los linfocitos T citotóxicos restringidos a HLA B*15: 02
específicos para CBZ compartían clonotipos de RCT comunes, que reconocen CBZ o
complejos péptido-HLA-B*15:02, e indujeron SSJ-NET. El tamizaje combinado de
las variantes del CYP2C9 y el HLA-B*15:02 mejoró la sensibilidad, pero
disminuyó la especificidad del SSJ/NET inducido por fenitoína, en comparación
con la detección de la variante CYP2C9 sola. Estos hallazgos se suman a un
número creciente de observaciones que muestran que múltiples procesos, como los
mecanismos farmacológicos e inmunológicos, contribuyen a las RHM que pueden
estar mediadas por el medicamento principal o sus metabolitos. Uno de los
estudios farmacogenómicos más recientes sobre las RHM inducidas por AE reveló a
HLA-A*24:02 como un factor de riesgo compartido para SSJ/NET inducido por los AE
aromáticos en una población Han del sur de China. Existen pocos estudios que buscaron
la asociación entre ciertos alelos HLA y/o isoformas CYP-450 y RHS inducidas
por AE sólo en niños. Se mostró una asociación entre la hipersensibilidad a PB
y HLA-A*01:01 y HLA-B*13:01 en niños tailandeses. Otros estudios revelaron que
la positividad de HLA-B*15:02 aumentó el riesgo de RACG inducida por CBZ en
niños de la etnia china y malaya en Singapur, pero este haplotipo no se
correlacionó con la RACG inducida por AE en niños iraníes. Un estudio
pediátrico del consorcio multicéntrico que incluyó pacientes de América del
Norte con diversos antecedentes étnicos mostró que HLA-A*31:01 se asoció de
manera significativa con DRESS y exantema maculopapular (EMP) inducidos por
CBZ, pero no con SSJ inducido por CBZ. Por el contrario, HLA-B*15:02 se asoció
con SSJ inducido por CBZ, pero no con DRESS o EMP.
Algunas reacciones idiosincrásicas parecen
estar causadas por un efecto citotóxico directo del medicamento o sus
metabolitos, sin afectación patógena del sistema inmunitario. En lo que
respecta a los AE, el mejor ejemplo de tales reacciones es probablemente la
hepatotoxicidad inducida por VPA.
FACTORES
DE RIESGO
La incidencia y la gravedad de las
reacciones idiosincrásicas o RHS a AE se pueden afectar por varios factores.
Identificar individuos susceptibles y factores de riesgo, así como la monitorización
clínica durante el periodo latente son la clave para la prevención de estas
reacciones.
Edad y
sexo
Las diferencias en el metabolismo
farmacológico asociadas a la edad, en particular la reducción de conjugación de
glucorónido en niños pequeños, y las tasas más rápidas de reacciones mediadas
por CYP en bebés y niños en comparación con adultos pueden resultar en una
mayor susceptibilidad a RHM en niños pequeños en comparación con niños mayores
y adultos. El mejor ejemplo de RHM que ocurre más frecuente en niños que en
adultos son las erupciones leves y graves inducidas por LTG que se observan 10
veces más que en adultos.
Los niños menores de 5 años tienen 3 a 5
veces más riesgo de RACG y otras erupciones cutáneas relacionadas a AE. La edad
temprana es también un factor de riesgo mayor para hepatitis tóxica inducida
por VPA, se reportó mayor riesgo en niños menores de 2 a 6 años en diferentes
estudios. Un estudio poblacional de larga escala demostró que las reacciones
cutáneas relacionadas a AE, de manera significativa, se desarrollan más en
mujeres que en hombres.
Infecciones
virales
Las infecciones virales pueden ser otro
cofactor y de manera probable desempeñan un rol importante en el DRESS inducido
por AE debido a que de manera frecuente se detectó la reactivación de la
infección latente por HHV. Sin embargo, es controversial si la infección viral
o su reactivación es un cofactor desencadenante, o un resultado de la
hipersensibilidad al medicamento en sí. Tampoco se sabe con certeza si las
infecciones virales más comunes en la infancia desempeñan un papel o
desencadenan las RHS a los AE en niños.
Enfermedades
concomitantes asociadas con epilepsia
Las RHS a los AE aromáticos se observan
con mayor frecuencia en pacientes con otros trastornos del sistema
inmunológico, lupus eritematoso sistémico, enfermedades infecciosas y en
aquellos que están bajo tratamiento con corticoesteroides. Se demostró que se
reduce la unión de los AE a las proteínas en pacientes con traumatismo craneal,
y, por lo tanto, el traumatismo craneal puede ser un factor de riesgo potencial
para las RHS a AE. Sin embargo, las causas de estos factores de riesgo no se
demostraron de manera concluyente. Las discapacidades neurológicas y varios
trastornos metabólicos se encontraron como factores significativos de riesgo
para la hepatotoxicidad grave inducida por VPA.
Estructura
del medicamento, dosis, y medicamentos concomitantes
La presencia de un anillo aromático es un
factor de riesgo importante para las reacciones “idiosincrásicas” o de
hipersensibilidad. Además, se reportó que una reacción cutánea anterior
relacionada con el AE parece ser un factor de riesgo significativo para la
aparición de la RHS con un AE tolerado de forma previa. Entre las variables
relacionadas con el medicamento, una dosis alta inicial y un aumento rápido de
la dosis se identificaron como factores de riesgo, en especial para LTG, en
particular cuando se administra de forma simultánea con VPA, y también para CBZ
y PHT. Sin embargo, un estudio pediátrico mostró que la positividad de
HLA-B*15:02 aumentó el riesgo de RACG inducida por CBZ en niños asiáticos en
dosis relativamente bajas.
Los medicamentos concurrentes, como los AE
y los que no lo son, como los antifúngicos y los macrólidos, pueden afectar la
susceptibilidad de desarrollar RHS a los AE como resultado de la competencia
metabólica del CYP450 y la unión a proteínas. En general, los inductores
enzimáticos disminuyen las concentraciones séricas de otros medicamentos
metabolizados por el sistema y los inhibidores enzimáticos tienen el efecto
contrario. En conjunto, los AE convencionales como CBZ, PB, PHT y VPA son más
propensos a las interacciones farmacológicas, mientras que los AE más nuevos
tienen menos potencial debido a su unión mínima o nula a la albúmina en la
sangre (por ejemplo, acetato de eslicarbazepina [ESL], FBM, GBP lacosamida
[LCS], LEV, rufinamida [RUF], TPM y vigabatrin [GVG]), y su excreción renal
primaria o metabolismo por enzimas diferentes a CYP. La coadministración de
inhibidores de sistemas enzimáticos como VPA, OXC, TPM y FBM puede ser muy
propensa a dar como resultado un aumento de los niveles de la molécula parental
o de metabolitos intermedios tóxicos de los otros AE de primera línea, como PHT
y PB. Se reportó de manera consistente que una combinación de VPA con LTG (en
su mayoría en pacientes que toman una dosis regular de inicio de LTG) aumenta
el riesgo de RHM inducida por LTG.
Factores
genéticos
Los gemelos y hermanos idénticos pueden
experimentar reacciones idiosincrásicas similares a los AE. Como se mencionó en
detalle de forma previa en la sección de patogenia, los estudios
farmacogenómicos revelaron muchas asociaciones entre las variaciones genéticas
en el metabolismo de los medicamentos y los genotipos de HLA y las RHM
inducidas por AE en la última década. Las asociaciones de hipersensibilidad más
importantes de HLA-AE reveladas hasta ahora son como sigue:
(a) Una asociación muy fuerte entre
HLA-B*15:02 y SSJ-TEN inducidos por CBZ en los chinos Han y en poblaciones del
sudeste asiático,
(b) HLA-B*15:02 como un alelo de riesgo
común para SSJ/NET inducido por AE aromático en chinos Han,
(c) HLA-B*15:02 y SSJ/NET inducidos por
OXC en poblaciones asiáticas (chinas y tailandesas),
(d) HLA-A*31:01 y RHM inducidas por CBZ en
coreanos, japoneses, y poblaciones europeas.
(e) HLA-A*24:02 como un factor de riesgo
compartido para SSJ/NET inducido por los AE aromáticos en los chinos Han del
sur
Pocos estudios pediátricos que buscaron
las asociaciones significativas entre ciertos alelos HLA y RHM inducidas por AE
entre los niños revelaron:
(a) HLA-A*01:01 y HLA-B*13:01 e
hipersensibilidad a PB en niños tailandeses,
(b) HLA-B*1502 y RACG inducida por CBZ en
niños de Singapur, de etnia china y malaya
(c) HLA-A*31:01 y DRESS y EMP inducidos
por CBZ, y HLA-B*15:02 y CBZ-SSJ en pacientes pediátricos de América del Norte
con antecedentes étnicos diversos.
Además, en los últimos 10 años, un número
significativo de estudios reveló asociaciones significativas entre los
polimorfismos genéticos en las enzimas del metabolismo de los medicamentos y
ciertos tipos de RHM inducidos por los AE (mencionados en detalle en la sección
de Patogénesis).
HALLAZGOS
CLÍNICOS
Los AE pueden causar una variedad de RHM,
desde erupciones cutáneas benignas hasta reacciones graves como SSJ/NET, DRESS,
agranulocitosis, anemia aplásica, LHIM, pancreatitis y rara vez PEGA. Las
erupciones cutáneas aisladas, que incluyen principalmente EMP y más rara vez
urticaria/angioedema, son las manifestaciones más comunes de las RHS a los AE.
Las erupciones morbiliformes/maculopapulares
relacionadas con el medicamento se presentan como una erupción irregular, no
confluente, parecida a la de las infecciones virales; la afectación facial
suele ser menor, no hay edema facial o del cuello, y el prurito es poco frecuente.
Las reacciones mediadas por IgE, como la urticaria, el angioedema y la
anafilaxia, son relativamente raras en comparación con las reacciones mediadas
por células T, pero pueden ocurrir con poca frecuencia tanto con los
antiepilépticos convencionales como con los nuevos.
DRESS es una RHM rara, pero mortal de
forma potencial, los AE se encuentran entre las causas más comunes, se reporta rara
vez con VPA. Aunque se propone que el LEV es el AE más seguro, también se reportaron
casos de DRESS en niños y adultos relacionados con el uso del LEV. Los
criterios diagnósticos importantes para DRESS son:
(1) fiebre >38.5°C; (2) erupción
cutánea inespecífica, que a menudo se resuelve con la descamación; (3)
anomalías hematológicas como eosinofilia (1.5 x109/L) y/o la
presencia de linfocitos atípicos en la sangre periférica; (4) afectación
sistémica como linfadenopatía, hepatitis, nefritis intersticial, carditis y
neumonía intersticial; (5) resolución después de más de 15 días. La definición
japonesa de DRESS (el sinónimo SHA se usa de manera más común en Asia) también
incluye la reactivación viral, la más prevalente es HHV-6 y otros herpesvirus,
como criterio para el diagnóstico. El edema facial, que es un rasgo
característico, acompaña con frecuencia a la erupción, además de otros síntomas
y signos. Hay un período de latencia notablemente largo de 2 a 8 semanas entre
el inicio del medicamento y los síntomas iniciales de la enfermedad, y la
resolución también es gradual después de la retirada del medicamento. En hasta
20% de los casos, la enfermedad puede persistir durante varios meses con una
serie de remisiones y recaídas. La exposición a medicamentos distintos al
medicamento culpable puede resultar en una neosensibilización a estos agentes
durante la fase activa de DRESS. Es importante que los médicos, en especial los
pediatras y los neurólogos pediátricos, presten mucha atención a la aparición
de DRESS durante el tratamiento con AE.
SSJ y NET se encuentran entre las RHM más
peligrosas asociadas con tasas altas de morbilidad y mortalidad que alcanzan de
30% a 50% de las víctimas. Aunque la mayoría de los casos pediátricos se
relacionaron con AE aromáticos, los reportes de casos que incluyen SSJ/NET se
relacionaron con los AE de nueva generación como LEV estuvieron presentes. SSJ
y NET se consideran de forma clínica e inmunopatogenética el mismo síndrome que
representa diferente gravedad de acuerdo con la extensión del desprendimiento
de la piel. SSJ/NET puede desarrollarse 4 días a 4 semanas después del inicio
del medicamento respectivo, es una RHM sistémica y grave caracterizada por
fiebre, malestar, lesiones cutáneas y mucosas de más de 1 sitio anatómico, en
general precedida por síntomas prodrómicos inespecíficos que duran 1-7 días. La
participación de las membranas mucosas se manifiesta por conjuntivitis
purulenta e inflamación, erosiones, úlceras y costras de otras superficies
mucosas como la boca, nariz, faringe, tracto respiratorio y digestivo, y mucosa
anogenital, que puede dar lugar a complicaciones mortales de forma potencial. Las
lesiones cutáneas se presentan en forma de máculas y pápulas rojas que se unen
a una erupción eritematosa generalizada con lesiones atípicas en diana, y
progresan a vesículas, ampollas y necrosis cutánea extendida que se desprende
en grandes láminas. En las lesiones atípicas planas en diana, no hay edema
palpable, hay 2 zonas concéntricas y, a menudo, hay una ampolla central dentro
del eritema tipo diana. Cuando el hallazgo cutáneo principal es el eritema, la
positividad del signo de Nikolsky puede ayudar al diagnóstico, aunque no es
exclusivo de SSJ/NET. La recuperación puede ser lenta, y demorar varias semanas,
y con frecuencia se observan secuelas a largo plazo.
Aunque hubo reportes de casos de PEGA
causados por AE, estos medicamentos no están como entre las causas más comunes
de este síndrome. El cuadro clínico de la PEGA se caracteriza por fiebre,
pústulas estériles no foliculares del tamaño de una cabeza de alfiler en
lesiones eritematosas de la piel que surgen de manera inicial en la cara y
áreas intertriginosas, leucocitosis, y rara vez participación de otros órganos.
La anemia aplásica es la reacción
hematológica más frecuente y grave notificada con AE, principalmente con FBM,
pero también con otros AE aromáticos. Rara vez, la supresión selectiva de las
células de la médula ósea también puede conducir a agranulocitosis y aplasia
celular pura en los usuarios de AE. Los casos pediátricos esporádicos de
trombocitopenia, probablemente inmunomediados, también se describen entre los
usuarios de AE convencionales, pero también con AE nuevos.
Los AE, en especial VPA y FBM, se reconocen
como causas importantes de LHIM mediada por el sistema inmunitario e
idiosincrásica entre niños y adultos. El riesgo más alto (1:500) de
hepatotoxicidad inducida por VPA fatal es en niños menores de 6 años que
reciben politerapia, en especial en presencia de un trastorno metabólico
innato. La hepatitis puede ser uno de los síntomas de DRESS u ocurrir de manera
aislada, en especial si es causada por mecanismos inmunitarios o por daño
citotóxico directo. La hepatotoxicidad de los AE se desarrolla de forma típica
de 1 a 16 semanas (en general 4 semanas) después del inicio del tratamiento.
Los pacientes pueden tener una elevación asintomática de las pruebas de función
hepática o síntomas que van desde náusea inespecífica, vómitos, anorexia, hasta
síntomas específicos de dolor en el cuadrante superior derecho, erupciones
cutáneas, prurito, ictericia, ascitis y encefalopatía.
La LHIM mediada por la inmunidad tiene un
curso más leve y mayor supervivencia, en particular en niños, y con frecuencia
se acompaña de características de hipersensibilidad, como erupciones cutáneas,
eosinofilia o linfadenopatía, que pueden ayudar a diferenciar la hipersensibilidad
LHIM de la variedad idiosincrasia metabólica. La falta de suspensión del medicamento
durante la aparición de LHIM a menudo resulta en morbilidad alta, mortalidad o
cronicidad.
La pancreatitis es una complicación rara
de la terapia de VPA, con una tasa alta de mortalidad entre niños y adultos. De
manera ocasional, también se notificaron casos de pancreatitis con otros AE. La
edad menor de 20 años, politerapia, encefalopatía crónica, y hemodiálisis son
factores fuertes de riesgo para pancreatitis asociada a VPA.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de hipersensibilidad a los AE
permanece difícil debido al número limitado de estudios que evalúan la eficacia
de las diferentes herramientas diagnósticas disponibles, en particular en la
población pediátrica. Las reacciones mediadas por IgE, como la urticaria, el
angioedema y la anafilaxia, son relativamente raras cuando se comparan con las
reacciones mediadas por células T, pero pueden ocurrir con poca frecuencia
tanto con los antiepilépticos convencionales como con los nuevos. En las
reacciones de tipo inmediato, se deben realizar pruebas cutáneas y pruebas
intradérmicas con lecturas inmediatas (20 minutos) y, si son negativas, se debe
realizar una prueba de provocación con el medicamento (PPM). Sin embargo, no se
evaluaron ni reportaron concentraciones no irritantes para pruebas por punción
y pruebas intradérmicas para los AE. Con respecto a la hipersensibilidad no
inmediata a los AE, según las guías internacionales, el diagnóstico se basa
principalmente en pruebas intradérmicas de lectura diferida, pruebas de parche,
pruebas de transformación de linfocitos (LTT) y/o prueba de provocación del medicamento
(PPM). Aunque hay datos limitados con respecto a la concentración óptima para
las pruebas de parche, se encontró que el máximo recomendado de las
concentraciones son de 10% en vaselina (PET) para sustancias puras y 30% en PET
para formas comercializadas de los AE. En un número limitado de estudios, con
varias pruebas de parche se utilizaron concentraciones de 1% a 30% con
diferentes AE. Se recomienda no superar 20% para CBZ y 30% para otros AE. En
pacientes con sospecha de reacción farmacológica no inmediata grave como DRESS
o SSJ/NET, se recomienda comenzar con una concentración de al menos 1%. Debido
a la falta de PPM confirmatoria en la mayoría de los estudios publicados, el
valor diagnóstico exacto de las pruebas cutáneas y las pruebas in vitro aún se desconoce. De hecho,
sólo unos pocos estudios que incluyen un número limitado de pacientes
investigaron el valor diagnóstico de las pruebas de parche y/o LTT en
reacciones de hipersensibilidad a AE no inmediatas, principalmente con CBZ.
Basado en estos datos, se demostró que la tasa de positividad de las pruebas de
parche oscila entre 19.7% y 100%. Aunque se reportó que las pruebas de parche
son seguras y con un valor diagnóstico relativamente alto para identificar el
culpable en el EMP y en DRESS inducidos por AE, el valor diagnóstico de las
pruebas de parche para SSJ/NET inducido por AE no está bien definido. Sin
embargo, en 1 estudio, 62.5% de 16 pacientes con SSJ/NET inducido por CBZ y 70%
de los 10 pacientes con DRESS relacionado con CBZ de ascendencia asiática
tuvieron una prueba de parche positiva de 30% para CBZ. Las pruebas cutáneas
son más recomendadas en pacientes con sospecha baja, o para encontrar
alternativas seguras en las RACG. Además, el valor diagnóstico de las pruebas
de parche varía de acuerdo con la droga incriminada, con una mayor sensibilidad
reportada para CBZ, en comparación con PHT y PB. Es de destacar que se sugirió
que, las pruebas de parche con el medicamento incriminado, así como con sus
metabolitos, podrían aumentar el valor diagnóstico. Sin embargo, estos datos
necesitan confirmarse por estudios adicionales, en particular en la población
pediátrica.
Con respecto a las pruebas in vitro, el rendimiento de LTT parece
ser bajo y poco estudiado en la población pediátrica. Las pruebas deberían
realizarse de manera ideal de 6 a 8 semanas después de la reacción inicial
debido a un posible período refractario inmediatamente después de la reacción y
la posible disminución de la sensibilidad con el tiempo. Como se mencionó de
forma previa, los polimorfismos genéticos de los genes HLA demostraron de
manera reciente ser una herramienta poderosa en la predicción de reacciones
adversas a algunos AE, en particular CBZ. Por lo tanto, se demostró una fuerte
asociación entre el alelo HLA-B*15:02 y SSJ/NET inducido por CBZ en pacientes
de ascendencia asiática. Los análisis de costo-efectividad demostraron que esta
prueba es útil en varios países asiáticos, pero también en otros países en
pacientes de ascendencia asiática antes del tratamiento con CBZ. La detección
del alelo HLA-A*31:01 antes de la administración de CBZ también se propuso como
una medida rentable en los países europeos, aunque no se estableció un
consenso. Se recomienda un enfoque diagnóstico en la Figura 3, que debe
realizarse en caso de sospecha de alergia por AE en niños, ya que el
diagnóstico excesivo es un problema común, en especial en este grupo de edad.
TRATAMIENTO
Después del tratamiento de la reacción
durante la fase aguda de acuerdo con las recomendaciones internacionales, la
identificación y la eliminación del medicamento responsable permanece como la
piedra angular del tratamiento de los niños diagnosticados con alergia a
medicamentos. Entonces, la indicación inicial para AE debe cuestionarse y reemplazar
con un medicamento alternativo si es necesrio. Sin embargo, las reacciones a
múltiples AE se reportaron con relativa frecuencia. La reactividad clínica
cruzada, que con frecuencia se produce a partir de su homología estructural, se
reportó principalmente entre los AE aromáticos tradicionales, como CBZ, PB y
PHT, pero también con AE aromáticos más nuevos (OXC y LTG) entre 15% y 70%, en
diferentes estudios. Sin embargo, existe una gran variación en la tasa de
reactividad cruzada entre estos medicamentos. Además, la reactividad cruzada
también se sugirió por las respuestas positivas a las pruebas de parche y/o la
prueba de transformación de linfocitos a más de 1 AE aromático. Rara vez, se
demostró que el valproato de sodio puede presentar reactividad cruzada en la
prueba de parche con AE aromáticos, pero la reactividad clínica cruzada no se
determinó. La reactividad cruzada entre AE no aromáticos no se reportó. Es de
destacar que estos datos a menudo se basan en casos individuales y pocas veces
en la población pediátrica. Además, se determinó que la reacción de
hipersensibilidad después de la administración de un segundo AE puede ser una
reacción de “exacerbación” y el segundo AE se tolerará de nuevo después de que
transcurra un tiempo más largo desde la reacción. La reactividad cruzada en RACG
inducida por AE, como SSJ y DRESS, pocas veces se reportó desde un punto de
vista práctico, en general se recomienda evitar todos los AE aromáticos en
pacientes que reaccionaron a uno de estos medicamentos. En estos pacientes,
VPA, GBP, CLB, LEV y VGB pueden discutirse.
En casos seleccionados, se puede
considerar la desensibilización, después de la reevaluación de la indicación
del tratamiento y en particular si otros AE no son eficientes. La experiencia
en niños persiste limitada. Los protocolos generales para reacciones inmediatas
y tardías se propusieron por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica,
aunque la desensibilización a las reacciones inmediatas son un procedimiento
establecido, la experiencia con respecto a la desensibilización por reacciones
tardías es aún limitada de acuerdo con reportes de casos y en particular en
poblaciones pediátricas. La desensibilización se puede aplicar en reacciones
tardías leves, como EMP, erupción inespecífica o erupción fija del medicamento,
y casos seleccionados de PEGA. Sin embargo, las reacciones de hipersensibilidad
graves como SSJ, NET, DRESS, vasculitis y reacciones específicas de órganos son
contraindicaciones para el procedimiento de desensibilización. Se aplicaron
diferentes protocolos en reportes de casos y series de pacientes con RHS a AE,
con tasas de éxito de hasta 95% (Tabla E1, disponible en el repositorio en
línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).
Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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