Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad
crónica inflamatoria de la piel común, que afecta de 20 a 30 por ciento de los
niños, y 7 a 10 por ciento de los adultos. La mayoría de los pacientes tienen
comorbilidades, como alergia alimentaria, asma, y rinitis alérgica, cerca de
50% de los niños con dermatitis atópica continúan con síntomas en la edad
adulta.
La dermatitis atópica de inicio tardío se identifica como un fenotipo diferente
de dermatitis atópica, y estos pacientes están en riesgo de complicaciones
sistémicas, como artritis reumatoide y enfermedad intestinal inflamatoria. La dermatitis
atópica tiene efectos negativos en la calidad de vida y el sueño debido al prurito
intenso. Estos pacientes están en riesgo para alteraciones mentales y estrés.
La siguiente revisión examina un enfoque sistemático de los pacientes con
dermatitis atópica refractaria.
Viñeta
clínica
Un niño de 9 meses de edad acudió al Instituto
Nacional Judío de Salud, con historia de dermatitis grave refractaria e
infecciones de cutáneas recurrentes. Su erupción pruriginosa, eccematosa empezó
en el pecho a los 2 meses de edad y se diseminó a todo su cuerpo, de manera más
notable en su cara a los 4 meses de edad. El prurito condicionó que de forma constante
tuviera que ser refrenado, lo que le condicionó retraso en el desarrollo
psicomotor. Los tratamientos previos incluyen múltiples emolientes,
corticoesteroides tópicos, y 2 cursos de corticoesteroides orales. Antibióticos
orales se administraron en varias ocasiones por infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus sensible a
meticilina (MSSA). Antes de su evaluación en el Instituto Nacional Judío de
Salud, el paciente se hospitalizó por celulitis facial por MSSA, que requirió
metilprednisolona y clindamicina intravenosa. Estudios previos de IgE específica
revelaron sensibilización para huevo, cacahuetes, soya, y nuez. La eliminación
de todos estos alimentos de la dieta de su madre mientras se alimentó con seno
materno no mejoró su DA.
En el examen físico, el paciente presentó lesiones
excoriadas, eccematosas que involucraban su cara, pecho, espalda, brazos y
piernas (SCORAD [Puntuación de Dermatitis Atópica] 57). El paciente estaba muy incómodo,
con movimientos viperinos para rascar su espalda, y rascaba su cara de forma
incontrolable. El resto de los
hallazgos de su examen no fueron notables.
Se enviaron hisopos de las lesiones eccematosas
para cultivo de bacterias, hongos y herpes. El paciente inició un cuidado de la
piel, supervisado por enfermera con baños de inmersión de 10 minutos 2 veces al
día, seguidos de corticoesteroides tópicos (CET) de mediana potencia en las lesiones
eccematosas de tronco y extremidades 2 veces al día, un corticoesteroide tópico
de potencia baja en su eccema facial y crema humectante en las áreas no
afectadas. Se aplicaron vendas húmedas en todo el cuerpo los primeros 3 días,
con vendas húmedas en la cara durante los primeros 5 días de hospitalización,
los cultivos fueron positivos para MSSA en la piel, y el paciente completó un
curso de 10 días de cefalexina oral.
Aunque su pecho mejoró de forma rápida durante
la primera semana (Fig. 1A y B), algunos parches en sus brazos (Fig. 1C y D) y
la mayoría de su rostro se mantuvieron recalcitrantes al tratamiento con
corticoesteroides. El ungüento de tacrolimus al 0.03% se inició dos veces al
día en las áreas resistentes a los corticoesteroides. Debido a su historia de
infecciones cutáneas, se midieron las inmunoglobulinas, y se encontró con IgG
indetectable, que se confirmó con examen adicional. El resto de sus hallazgos
de estudio aparte de un nivel elevado de IgE fueron normales. Aunque el
paciente mejoró después de iniciar el tratamiento de tacrolimus, su dermatitis
atópica fue persistente, así que se administró inmunoglobulina IV (IGIV) a
dosis de 600 mg/kg, debido a la deficiencia de IgG atribuida a una
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (HTI). El uso de IGIV en
dermatitis atópica e hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia es
controversial, pero se demostró algo de beneficio en el paciente. Se
instituyeron métodos conductuales para ayudar a controlar el prurito mientras
se destetaba de las restricciones por un psicólogo pediátrico, y los padres
recibieron educación práctica del personal de enfermería a diario antes del
alta. Después del alta, se dio IGIV en una sola ocasión más a dosis de 600 mg/kg.
Un nivel de seguimiento de de IgG después de 6 meses de no recibir IGIV fue 287
mg/dl y el paciente encontró mejoría con corticoesteroides de mediana potencia
para exacerbaciones agudas, que involucraron su tronco y extremidades. Los inhibidores
tópicos de la calcineurina se usaron en su cara. La dermatitis atópica y el
prurito disminuyeron.
Diagnóstico
diferencial de dermatitis atópica
Inmunodeficiencia
como enmascarador de dermatitis atópica
Hay varios puntos a considerar en un paciente
con DA refractaria a tratamiento. Muchas erupciones cutáneas pueden parecerse a
la dermatitis atópica y no responder al tratamiento para la dermatitis atópica.
Por lo tanto, es importante evaluar los diagnósticos diferenciales (Tabla 1) antes
de la introducción de terapia antiinflamatoria más potente para el tratamiento
de la DA.
Las inmunodeficiencias primarias pueden
enmascararse como DA refractaria (Tabla 1). El niño en la viñeta tenía el diagnóstico
de HTI, que se asocia con DA grave. La HTI se caracteriza por niveles de IgG
inferiores a 2 DS para la edad, y células B normales. Estudios previos establecieron
que los niños con DA grave e HTI responden al tratamiento con IGIV. Un estudio
de 13 niños con HTI y DA grave usó 600 mg/kg por un mes y encontró un beneficio
claro; sin embargo, no hubo un grupo control. Una serie de casos separados de 6
pacientes con DA grave y HTI también encontró beneficio significativo con IGIV
a 400 mg/kg mes, pero de nuevo sin grupo control para comparación y varió la
duración de la IGIV. Dada la falta de estudios bien controlados del tratamiento
con IGIV en la DA, el riesgo-beneficio de cada caso debe valorarse de manera
individual.
Debido a su asociación con niveles altos de IgE
sérica y eosinófilos, deben considerarse las diferentes formas del síndrome de
hiper IgE (SHIE). Los pacientes con DA grave, infecciones sinopulmonares
recurrentes, y abscesos pueden tener un SHIE autosómico dominante (también
llamado síndrome de Job), SHIE autosómico recesivo, o de manera más rara,
mutaciones de la fosfoglucomutasa 3. Las características del síndrome de Job
incluyen dientes primarios retenidos, fracturas en ausencia de traumatismo,
rasgos faciales toscos, y escoliosis. El síndrome de Job también se presenta con
abscesos fríos recurrentes, anormalidades esqueléticas, candidiasis mucocutánea
crónica, e infecciones profundas por Staphylococcus
aureus y neumatoceles pulmonares. Los pacientes con el gen DOCK8 a menudo presentan DA exagerada e
infecciones virales cutáneas recurrentes. El SHIE autosómico dominante es el
resultado de mutaciones dominantes negativas de STAT3.
Las 2 formas más comunes de SHIE autosómico
recesivo son pacientes con mutaciones en DOCK8
y defectos en la transmisión de señales de la proteína tirosina cinasa 2. Al
igual que el SHIE autosómico dominante, el SHIE autosómico recesivo puede
presentar infecciones por estafilococos y hongos, niveles elevados de IgE
sérica, dermatitis atópica y eosinofilia. Sin embargo, el SHIE autosómico
dominante a menudo no tiene síntomas alérgicos, aunque la IgE sérica se
encuentra elevada, mientras que el SHIE autosómico recesivo se puede presentar
con alergias graves, como anafilaxia inducida por alimentos y alergias
ambientales. Los pacientes con SHIE autosómico recesivo son propensos a
infecciones virales cutáneas graves, como el eccema herpeticum, molusco
contagioso, y verrugas vulgares. Los pacientes con mutaciones de
fosfoglucomutasa 3 tiene menos eosinofilia en comparación con aquellos con mutación
DOCK8 y el síndrome de Job y pueden
tener vasculitis leucocitoclástica, deterioro neurocognitivo y mioclonías.
El síndrome de Omenn es una variante
inflamatoria rara de inmunodeficiencia combinada grave que se presenta con DA grave,
eritrodermia, alopecia descamativa, diarrea grave, linfedema y hepatomegalia.
La mayoría de los pacientes con síndrome de Omenn se identificarán en el
momento del nacimiento con un examen genético neonatal. Los infantes con
desregulación inmune, poliendocrinopatías, enteropatía, y síndrome ligado al X,
tienen una mutación del gen FOXP3 que
presenta dermatitis atópica grave, eritrodermia, alergia a alimentos, y
diarrea. El síndrome ligado al X se asocia de forma predominante con
manifestaciones autoinmunes, de manera más común diabetes mellitus tipo 1.
Otras enfermedades para considerar son el síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome
de Netherton (SN), y acrodermatitis enterohepática. La triada del síndrome de Wiskott-Aldrich
es diarrea, trombocitopenia y erupción grave similar a DA. El síndrome de Wiskott-Aldrich
es un trastorno ligado al X (mutación en el gen del síndrome de Wiskott-Aldrich
[Xp11.4-p11.21]). La erupción del Síndrome de Wiskott-Aldrich es indistinguible
de la DA grave, pero la predisposición al sangrado es una característica
distintiva clave.
La triada del SN es la diátesis atópica, las
deformidades del eje del cabello, e ictiosis. El SN se asocia con una mutación
en el gen SPINK5, que codifica al
inhibidor de la serina proteasa tipo 5, también conocido como inhibidor
linfoepitelial relacionado con el tipo Kazal. En la epidermis, el inhibidor
linfoepitelial relacionado con el tipo Kazal se involucra en la regulación de
la descamación mediante su capacidad para inhibir de forma selectiva las calicreínas
inhibidoras de la serina proteasa 5, 7 y 14. Los infantes con SN desarrollan
eritrodermia ictiosiforme generalizada temprano en la vida, y es patognomónica
la anormalidad clásica del eje piloso del cabello que se rompe con facilidad,
tricorrexis invaginata, o el cabello de bambú. Por último, la acrodermatitis enterohepática,
causada por la deficiencia de zinc atribuible a una mutación en el transporte intestinal
del zinc, puede presentarse con manifestaciones cutáneas similares a la DA,
pero sin eosinofilia, o atopia significativas. La erupción se desarrolla sobre
áreas anogenitales y periorificiales, así como en piel cabelluda, los extensores
y los dedos. Aunque no se considera una inmunodeficiencia importante, la acrodermatitis
enterohepática a menudo puede presentarse con infecciones cutáneas secundarias
a Candida albicans, de manera más
común en la cara y los dedos.
Otras
consideraciones en el diagnóstico diferencial
Muchos otros trastornos de la piel pueden imitar
la apariencia de la DA. La dermatitis por contacto se caracteriza por la
presencia de placas eritematosas bien demarcadas con vesículas suprayacentes y
una historia de contacto previo con un alérgeno. La inflamación se puede
extender más allá del área de exposición, y una historia de contacto con
alérgenos no siempre se proporcionará. Tanto escabiasis como molusco contagioso
(MC) deberían considerarse en la DA refractaria dado su potencial para imitar a
la DA. La escabiasis se presenta como pápulas eritematosas escoriadas, a menudo
en palmas, platas, y área del pañal en los niños, y en las muñecas, los
espacios interdigitales, las axilas, y en la cintura de los adultos. El diagnóstico
definitivo de la escabiasis se puede hacer con visualización microscópica de
las madrigueras para encontrar ácaros, huevos o excremento, y el tratamiento
por lo general consiste en permetrina tópica. El molusco contagioso es más
fácil de identificar dada las clásicas pápulas traslúcidas de color carne con
un centro umbilicado. Los pacientes con MC pueden presentar erupciones pruriginosas
eccematosas alrededor de las pápulas y es posible la autoinoculación atribuible
al rascado. Sin embargo, el tratamiento del MC no siempre se recomienda dada su
naturaleza autolimitada y las modalidades de tratamiento cáustico.
Los pacientes con mutaciones de FLG también presentan DA grave, FLG se expresa principalmente por
queratinocitos en el estrato granuloso y se involucra en la organización de
filamentos de queratina en el estrato córneo y el mantenimiento del factor de
humectación natural y el PH. Las consecuencias de las mutaciones de FLG es incremento de la pérdida de agua,
incremento de la penetración del alérgeno y disbiosis de la microbiota. Aunque
la mayoría de los pacientes con DA grave no tienen mutaciones de FLG, a menudo tienen deficiencia de
filagrina atribuible a la inflamación suprayacente de la piel. Estudios
encontraron que las interleucinas (IL)-4, IL-13, IL-22, IL-31, e IL-33 disminuyen
la expresión de la filagrina. De hecho, estudios encontraron que las terapias
antiinflamatorias incrementan la expresión de filagrina en pacientes con DA.
Fundamentos
del cuidado y reparación de la barrera cutánea
Después de que se confirma el diagnóstico de DA,
debe iniciarse el cuidado tópico adecuado de la piel. Casi 20% de los pacientes
con DA moderada a grave que no responden a CET responderán a CET mientras el
paciente se encuentra bajo supervisión médica, lo que sugiere un problema de
adherencia. La primera línea del tratamiento de DA incluye emolientes, baños y CET.
Además, la educación es primordial debido a que a una pobre técnica puede
llevar a exacerbaciones continuas. Observar a los pacientes cuando se apliquen
productos para la piel es indispensable en los pacientes refractarios, porque
podría brindar una explicación sobre terapia fallida. La observación puede
identificar de forma rápida a los pacientes que se resisten al baño o aquellos
que no entienden la importancia de los tratamientos tópicos. Por ejemplo,
algunos pacientes aplican los emolientes de forma directa encima de los
antiinflamatorios tópicos, al pensar que aumentará la penetración del
medicamento; sin embargo, se diluye la potencia de los medicamentos tópicos. Incluso
con el diagnóstico correcto y un tratamiento adecuado, infecciones, irritantes,
rascado y estrés pueden causar exacerbaciones continuas.
La terapia con emolientes reduce la cantidad de CET
necesaria para alcanzar el control y se demostró que reduce el prurito.
Estudios aleatorizados demostraron que los emolientes pueden preservar la
diversidad de la microflora. Los emolientes también pueden prevenir DA en
neonatos. Incluso el ingrediente emoliente petrolatum solo tiene propiedades
antiinflamatorias y antimicrobianas, Por lo tanto, la terapia adecuada de
barrera se mantiene como la piedra angular en el tratamiento de la dermatitis
atópica.
Aunque el emoliente debe de ser libre de
fragancia y conservadores, y de preferencia un ungüento para atrapar la humedad,
no hay evidencia clara para apoyar una marca sobre otra. En la DA grave, se
debe considerar empapar la piel en agua templada por al menos 15 minutos y de
forma inmediata aplicar emolientes después de secar con palmadas leves para
sellar la humedad (es decir, empapar y sellar). El baño se debe realizar al
menos una vez al día, y el consenso es que bañarse más es mejor cuando se
aplican los emolientes de forma inmediata posterior al baño, para evitar el
secado excesivo.
Los CET son altamente efectivos tanto en las
exacerbaciones como en el mantenimiento si se usan de manera correcta. En más
de 100 ensayos clínicos se demostró que los CET son efectivos en la disminución
de la inflamación en la DA. Las guías sugieren la aplicación dos veces al día
con CET de potencia media y alta por varias semanas para las exacerbaciones agudas
y aplicaciones dos veces a la semana para el mantenimiento proactivo, en particular
durante las estaciones asociadas a recaídas constantes, como el invierno. Los CET
de potencia alta deben evitarse en áreas sensibles como la cara, el cuello, las
axilas y los genitales, debido a una absorción alta en estos sitios. La fobia a
los esteroides es un problema común, y el subtratamiento puede hacer que
incluso una DA moderada parezca recalcitrante a la terapia.
Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC)
son una clase distinta de terapia ahorradora de esteroides para pacientes con
DA mayores de 2 años. Los ITC ofrecen la ventaja de ser seguros en áreas muy
sensibles de la piel y se consideran en general la segunda línea de tratamiento
antiinflamatorio para la DA. La aplicación de los ITC, tanto tacrolimus como
pimecrolimus, es dos veces al día en exacerbaciones con una reducción para días
alternos para la terapia proactiva. Una distinción clave entre los CET y los ITC
es que estos no deben usarse en conjunto con la terapia de vendas húmedas.
Algunos casos de DA grave pueden responder mejor a los ITC que a los CET como
se evidenció en estudio multicéntrico sobre pacientes con resistencia a los esteroides
tópicos. Esto es cierto de manera particular en dermatitis facial o de los párpados
donde la potencia de los CET se limita a uno de potencia baja. Por lo tanto,
una prueba breve de ITC en el contexto de una respuesta deficiente a los CET
puede justificarse en la DA refractaria. También se debe tener cuidado para
describir las reacciones frecuentes localizadas al sitio, que incluyen ardor,
escozor y prurito, durante los primeros días de la terapia con ITC para evitar
la interrupción prematura. De acuerdo con un grupo de trabajo conjunto del
Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología y la Academia Americana de
Alergia, Asma e Inmunología, los datos actuales no respaldan el uso de una
advertencia de recuadro negro para los CET, y el uso fuera de indicación en
niños menores de 2 años se puede considerar en la DA refractaria.
El crisaborale, aprobado de manera reciente por
la FDA, es un inhibidor tópico de la fosfodiesterasa (PDE)4, que tiene un
perfil favorable de seguridad y eficacia en la DA. Los inhibidores de la PDE4
incrementan el AMP cíclico en la célula, lo que reduce varios mediadores de
inflamación, como el factor de necrosis tumoral α, interferón (IFN) γ, IL-12,
IL-17 e IL-23. Los inhibidores de la PDE4 también limitan el prurito, lo que
los hace una opción terapéutica en pacientes con DA leve a moderada que tienen
infecciones secundarias y alteraciones en el sueño debido al rascado crónico.
El enfoque
multidisciplinario para el tratamiento de la dermatitis atópica grave
Cuando se aborda a un paciente con EA
refractaria, es importante asegurarse que el fracaso del tratamiento no es
atribuible a factores de comportamiento, tales como una mala adherencia, una
técnica inadecuada, trastornos del sueño, depresión y otros factores (Tabla 2).
El estrés psicológico puede provocar prurito por sí solo, lo que da lugar a un
círculo vicioso de exacerbaciones de la DA. La pérdida de sueño puede afectar de
forma negativa a la cognición, la regulación del humor, el comportamiento, la
atención y la dinámica familiar. Por lo tanto, las intervenciones conductuales
para el estrés, hábitos de rascado, y trastornos del sueño puede mejorar de
manera significativa la calidad de vida y disminuir las exacerbaciones. Las
intervenciones conductuales que pueden afectar de forma considerable el ciclo
de comezón-rascado y el curso de la DA incluyen el entrenamiento de inversión
de hábitos; ejercicios de relajación, como retroalimentación; y la terapia
conductual cognitiva, tales como técnicas de aversión y el condicionamiento
operante. La higiene del sueño debe optimizarse tanto como sea posible, lo que
puede ayudarse por el uso de vendas húmedas o antihistamínicos sedantes en la
noche para prevenir el rascado.
Muchas de estas intervenciones se aplican mejor
en un entorno multidisciplinario para ayudar a controlar los diferentes
factores que desencadenan la DA. Es difícil identificar los desencadenantes,
como la alergia a los alimentos y el estrés, a menos que el paciente esté
limpio y se reintroduzca el desencadenante debido a su dificultad para
interpretar por qué un paciente va de mal en peor, mientras que cuando un
paciente se limpia de la enfermedad cutánea, están libres de manera inherente
de otros factores agravantes, por lo que la introducción de un alimento
culpable o irritante es mucho más fácil de interpretar en este entorno
controlado. Un enfoque multidisciplinario en un ambiente hospitalario puede
proporcionar servicios de educación familiar y servicios especiales, tales como
especialistas en el comportamiento de salud, nutriólogos, enfermeras
especializadas, dermatólogos, alergólogos. Dadas las limitaciones de tiempo de
la práctica de la alergología moderna, las intervenciones educativas dirigidas
por enfermeras, en especial las demostraciones prácticas para tratamientos
difíciles, tales como envolturas húmedas, pueden aumentar la adherencia al
tratamiento y el éxito. Los terapistas del comportamiento, como los psicólogos,
pueden ayudar a las familias a identificar alteraciones emocionales que
desencadenarían el prurito, optimizar las rutinas de sueño, e identificar
barreras psicosociales a la terapia. Un nutriólogo puede proporcionar una dieta
que promueva el crecimiento, y asegurarse de administrar una nutrición adecuada,
lo cual es muy importante en pacientes con alergia alimentaria con dietas de
eliminación.
Factores
exacerbantes
Los irritantes, los alérgenos y el rascado
habitual pueden exacerbar de forma continua la terapia de DA, y evitar el éxito
de terapias por lo demás adecuadas para la DA. Aunque gran parte de la atención
de los factores exacerbantes a menudo se pone sobre alimentos y alérgenos
ambientales, los irritantes, tales como el calor, la contaminación, el sudor, y
las telas ásperas (por ejemplo, lana y acrílico), o aditivos y fragancias,
pueden desempeñar un papel en la DA refractaria. A menudo pasado por alto, el
rascado provoca daño a la barrera epitelial e incrementa la inflamación y las respuesta
inmunes tipo 2.
Los alérgenos ambientales y alimentarios pueden
desempeñar un papel en la DA refractaria, pero se debe ser cauteloso al
interpretar las pruebas de alergia y recomendar dietas de eliminación. Los pacientes
con DA grave, en especial los niños, a menudo tienen más sensibilización a alimentos.
Sin embargo, la sensibilización a alimentos no implica alergia sin el contexto
clínico correcto. Aunque los resultados negativos de la prueba cutánea con
controles adecuados tienen un valor predictivo negativo alto, los resultados
positivos de las pruebas en sangre tienen un especificidad baja y una correlación
baja con los síntomas de DA. La IgE sérica para alérgenos alimentarios podría
ser útil para determinar la probabilidad de reacción a los alérgenos mayores
alimentarios, pero no determina el tipo o la gravedad de la reacción. El punto
de decisión predictiva de 95% para pasar un reto oral alimentario sólo se
estableció bien para la leche, el huevo y el cacahuate, por lo tanto, los
paneles extensos de alergia a alimentos casi nunca están garantizados y a
menudo conducen a dietas de eliminación poco saludables o incluso peligrosas.
En un estudio de niños con DA y alergias alimentarias, 89% pasó retos orales de
alimentos a sus sensibilizaciones alimentarias positivas. Otro estudio doble
ciego de retos alimentarios con placebo controlado en niños de 2001 a 2011
encontró que pacientes con DA a menudo tienen sensibilización asintomática a
alimentos. Es necesaria la correlación clínica con reacciones previas, y de
manera más importante, con retos orales supervisados para conformar resultados
positivos ya que muchas sensibilizaciones alimentos no son relevantes de forma clínica.
La sensibilización a aeroalérgenos es también
más común de pacientes con DA, pero la asociación con síntomas clínicos no está
bien establecida. Las guías enfatizan en controlar el polvo casero y minimizar
la exposición a caspa de animares y pólenes cuando los pacientes muestran sensibilización
positiva. La inmunoterapia por lo general no se recomienda para la DA
refractaria de acuerdo con la evidencia disponible, con sólo eficacia moderada
en ensayos clínicos aleatorizados principalmente cuando se usa para
sensibilización al ácaro del polvo casero.
Tratamiento
de las infecciones cutáneas
Infección y
colonización por S aureus
Las terapias convencionales pueden fallar en la
DA grave debido a infecciones no controladas o la colonización con una variedad
de diversos microorganismos. Tanto la piel lesionada, como la no lesionada de
pacientes con DA grave tienen niveles mayores de S aureus en comparación con pacientes sanos, y este aumento de
densidad se asocia de manera significativa con DA grave. El medio inflamatorio
crónico mediado por el tipo 2, un pH más alto, la supresión de péptidos antimicrobianos
y una expresión excesiva de los sitios de unión de S aureus hacen que los pacientes con DA sean más propensos a la
colonización e infección por S aureus.
La IL4 y la IL13 incrementan la susceptibilidad de los queratinocitos a los
efectos citotóxicos de la toxina alfa liberada por S aureus en comparación con las respuestas inmunes mediadas por el
FNT alfa y TH1 que proporcionan protección. El S aureus libera un número de enterotoxinas que pueden empeorar la
DA, como las enterotoxinas A, B, C y D y la toxina 1 del síndrome de choque tóxico.
La enterotoxina estafilocócica B incrementa la IL-31, la cual induce prurito. En
conjunto, la susceptibilidad aumentada al S
aureus en pacientes con DA justifica un umbral bajo para obtener cultivos y
sensibilidades de antibióticos en pacientes con DA grave refractaria.
Hay muchos factores importantes a considerar en
el papel del S aureus en la DA grave.
La colonización por S aureus se
observa en 90% de los casos con DA grave con lesiones cutáneas activas y
correlaciona con el nivel requerido de tratamiento. La respuesta inmune tipo 2,
como niveles de IgE sérica y eosinófilos, también se incrementa en pacientes
con colonización por S aureus.
La descolonización de S aureus por lo general se realiza con baños de cloro y/o
mupirocina tópica en las narinas. Varios ensayos clínicos demostraron la eficacia
de los baños de cloro en la DA, dado a su habilidad de reducir la colonización por
S aureus y los efectos
antiinflamatorios. Por lo tanto, en pacientes con S aureus resistente a meticilina (MRSA) o infecciones repetidas de
MSSA, los baños de cloro deben considerarse, con un cuarto a media taza de
cloro por bañera completa de agua, mientras que la mupirocina debe aplicarse en
las narinas 2 veces al día por 10 días, aunque estudios mencionan que 5 días es
suficiente. Enjuagarse después de los baños de cloro puede ayudar a prevenir la
irritación, pero por lo general son bien tolerados y no conducen a efectos
nocivos sobre la barrera cutánea cuando se usan en plazos cortos.
La terapia sistémica, en particular cuando se
usa de manera empírica, es controversial. La revisión Cochrane más reciente
examinó 26 estudios, la mayoría de pobre calidad, y encontró resultados mixtos,
que los llevó a concluir que el tratamiento antibiótico reduce la carga de S aureus, pero no mejora los resultados.
Las guías también sugieren que los antibióticos sistémicos no se recomiendan
sin la evidencia de infección bacteriana. Los antibióticos repetidos aumentan
el riesgo de MRSA. Sin embargo, para los pacientes con DA refractaria sin antibióticos
repetidos o infección MRSA, quizá sea práctico tratar mientras se espera el
resultado de los cultivos basados sólo en su gravedad (Fig. 3). El crecimiento
moderado- grave de S aureus se asocia
de manera cercana con la gravedad de la enfermedad y se correlaciona con la
intensidad y liquenificación de la lesión. En la mayoría de los casos, la
reducción de la inflamación cutánea mediante el uso del baño, en combinación con
emolientes y antiinflamatorios tópicos, reducirá de manera significativa la
colonización por S aureus. En
resumen, la decisión de iniciar terapia antibiótica empírica debería basarse en
la evidencia clínica de infección y los resultados positivos de cultivos con la
elección de antibióticos guiada por patrones locales de resistencia.
Infecciones
virales
Las infecciones cutáneas virales son menos
comunes que las infecciones bacterianas en los pacientes con DA, pero algunas
infecciones virales si no se tratan pueden provocar una enfermedad sistémica
que ponga en peligro la vida. En pacientes con DA, los nivel de las células
dendríticas antivirales están disminuidos, y la IL-4 y la IL-13 suprimen los
péptidos antimicrobianos, los cuales tienen un actividad antiviral potente. Los
pacientes con DA y EH también tienen expresión reducida de IFN-α, IFN-β e IFN-γ
y sus receptores. Las infecciones por S
aureus sobreinfectadas con lesiones virales son comunes, y se requiere alta
sospecha en pacientes que no responden a antibióticos. A diferencia del EH, el eccema
coxsacium se estudió menos y no pone en riesgo la vida; sin embargo, la pronta
confirmación de EC con una reacción lesional de polimerasa en cadena es imperativa
ya que se puede confundir con EH. El EH puede conllevar a complicaciones graves,
como queratoconjuntivitis y meningitis, así que se puede garantizar el tratamiento
empírico, mientras se espera el resultado del cultivo o la reacción de
polimerasa en cadena, con la sospecha clínica. Aunque se puede usar el aciclovir
oral en el EH leve, debe haber un umbral bajo para la hospitalización y el aciclovir
IV en el EH moderado a grave.
El eccema vaccinatum (EV) es posterior de forma
histórica a la vacunación contra la varicela en pacientes susceptibles con DA o
contactos cercanos que se vacunaron de manera reciente con la vacuna contra la
varicela. Sin embargo, en regiones donde esta vacuna aún se administra, debería
contraindicarse en pacientes con DA a menos que tuvieron exposición a la
varicela y donde los beneficios de la vacunación son mayores que el riesgo de
EV. Para el tratamiento de EV, se documentó de forma reciente la aplicación de
una combinación de inmunoglobulina vaccinia con cidofovir y los medicamentos experimentales
ST-246 y CDM001.
Las infecciones fúngicas con especies de Malassezia y Candida también se deben considerar en algunos casos refractarios.
Aunque aún no es clara la conexión directa entre la levadura lipofílica
comensal Malassezia y el incremento
de la inflamación, la sensibilización IgE incrementada quizá sea un factor clave.
Una preparación de hidróxido de potasio para levaduras, cultivo cutáneo para
hongos, y una IgE sérica para Malassezia
deberían de considerarse en la DA refractaria. En la mayor parte, las especies
de Malassezia son susceptibles a los antifúngicos
azoles, como el ketoconazol, tanto en la forma tópica como la sistémica, aunque
hay más evidencia de eficacia en la última. Las especies de Candida también se involucran en
pacientes con DA. En la mayoría de los estudios de Candida en pacientes con DA no se ve una diferencia apreciable en la
colonización comparado con controles sanos. Sin embargo, se postuló que la
respuesta inmunitaria alterada en la DA quizá lleve a inflamación de incluso
niveles normales de especies de Candida.
Abordajes
alternativos
Terapia de vendaje
húmedo
Cuando la DA grave no puede controlarse con
terapia tópica y evitar factores desencadenantes de riesgo, se debe considerar el
uso de la terapia de vendaje húmedo (WWTT), antes que iniciar la terapia
sistémica. La WWT puede también proporcionar una barrera física para el
rascado, lo cual es útil de manera particular en niños para evitar el ciclo de
purito-rascado en las noches (Fig. 4). La WWTT se realiza mejor al cubrir una
capa de CET con una primera capa de ropa mojada o vendajes seguida de una
segunda capa seca (Fig. 5). Se debe tener cuidado de no realizar la WWTT con
demasiada frecuencia ya que los pacientes pueden desarrollar efectos adversos
localizados, como foliculitis y maceración de la piel. Las principales barreras
para la WWTT son el tiempo que se tarda en enseñar de manera adecuada a la
familia y la adherencia baja debido al tiempo de aplicación y la incomodidad
inicial.
El papel de
la ropa especial
Aunque la WWT puede ser muy eficaz en pacientes
con DA grave debido a una mayor absorción de cremas hidratantes y
corticosteroides tópicos, también funciona como una barrera efectiva contra los
irritantes y los arañazos, en especial durante la noche. Sin embargo, la
aplicación de capas húmedas de ropa y el compromiso de tiempo para aplicar la WWT
pueden ser desagradables para algunos pacientes. El desarrollo de ropa especial
con efectos beneficiosos para la barrera de la piel es un área activa de
investigación. Dicha ropa incluye telas hechas de seda (DermaSilk, Silk
Skinnies), que pueden servir como una barrera efectiva contra los irritantes y
tiene beneficios adicionales: transpirabilidad, una naturaleza suave no
irritante y la capacidad de ser tratada con diversos compuestos antimicrobianos
y resistentes al agua. Además, los estudios establecieron la eficacia de la
ropa de seda en la DA, por lo que es una posible consideración como terapia
alternativa o complementaria.
Terapias
sistémicas
La fototerapia debe considerarse cuando sea
factible antes del inicio del tratamiento con medicamentos sistémicos, aunque
esta recomendación puede cambiar con la aprobación reciente de la FDA de
dupilumab para la DA de moderada a grave. Numerosos estudios establecieron la
eficacia de la fototerapia con banda estrecha UV-B para la DA crónica, UV-A
para las erupciones agudas y psoraleno más UV-A en las enfermedades
diseminadas. La modalidad elegida de luz debe guiarse por el costo, la
disponibilidad, el tipo de piel y el historial de cáncer, y se requiere
supervisión médica constante en todos los casos. Se debe tener cuidado para
ajustar la dosificación de acuerdo con la dosis mínima de eritema y/o el tipo
de piel Fitzpatrick. Los efectos adversos comunes incluyen daño actínico, ardor
y picazón. Aunque son raros, se reportaron sobre el melanoma y el cáncer de
piel no melanoma, en particular con el uso de PUVA. Aunque es útil en muchos
casos, la disponibilidad y el costo de la fototerapia a menudo la hacen
inviable, lo que lleva a los médicos a considerar fármacos sistémicos más fácilmente
disponibles. De manera desafortunada, los corticosteroides sistémicos a menudo
se recetan porque mejoran de forma rápida los síntomas clínicos y son
alcanzables de manera fácil. Las pautas de consenso y los estudios de eficacia
enfatizan el uso sistémico de corticosteroides sólo en el contexto de la
transición a otro tratamiento de ahorro de esteroides debido a las
exacerbaciones graves de rebote después del uso.
Un estudio doble ciego multicéntrico en adultos que
comparó ciclosporina oral, prednisona y placebo terminó de manera prematura
debido a las exacerbaciones de rebote con prednisona y sólo 1 de 27 pacientes que
tomaban prednisona tuvo remisión duradera. Por otra parte, la ciclosporina oral
reveló remisión durable y fue más eficaz de forma significativa que la
prednisona y el placebo, por lo que es un mejor candidato como medicamento sistémico
de segunda línea.
Aunque la eficacia se demostró en muchos
estudios en adultos, la dosis y la duración de la tratamiento varían de forma
amplia. Algunas guías sugieren un curso corto de aproximadamente 6 meses con
5mg/kg diario para DA refractaria grave. Un metaanálisis reciente que comparó
34 ensayos clínicos aleatorizados de 12 tratamientos sistémicos diferentes
concluyó que sólo podría recomendarse altamente ciclos cortos de ciclosporina. Los
datos de una cohorte pequeña también sugieren que ciclos largos de ciclosporina
quizá lleven a más recaídas, pero se necesitan más estudios para apoyar estos
hallazgos. La evidencia en edad pediátrica es mucho menos robusta, con sólo
cohortes pequeñas retrospectivas que sugieren eficacia de la ciclosporina y una
sugerencia de que usar una duración más larga de dosis más pequeñas quizá
disminuya las recaídas y los eventos adversos en los niños. Un estudio aleatorizado
reciente de adultos jóvenes también encontró que la terapia tópica concomitante
incrementó el tratamiento exitoso, lo que enfatiza la importancia de continuar la
terapia tópica de primera línea incluso en el escenario de medicamentos
sistémicos.
El metotrexato, la azatioprina y el micofenolato
de mofetil también se usan como segunda y tercera línea de terapia en la DA
refractaria, pero no están tan bien establecidos como la ciclosporina. El
mecanismo general de estos medicamentos es inhibir la síntesis de DNA de las
células que se dividen de forma rápida por varias acciones: el metrotexato
bloquea la reductasa dihidrofolato, la azatioprina bloquea la síntesis de
purinas, y el micofenolato de mofetil inhibe la deshidrogenasa monofosfato.
Aunque un estudio aleatorizado particular encontró resultados similares entre
la ciclosporina y el metrotexato, el tamaño pequeño de la muestra y la dosis
más pequeña de metrotexato que la que se usa de manera común hacen a este
estudio menos convincente. Además, un metaanálisis que comparó 34 ensayos
clínicos aleatorizados encontró al metrotexato y la azatioprina como una distante
segunda y tercera opción terapéutica, de manera respectiva, a la ciclosporina. Ensayos
retrospectivos pequeños para el metrotexato mostraron beneficios modestos en
adultos, con dosis efectivas entre 7.5 a 25 mg, pero con diferentes rutas,
duración, y abandono ocasional atribuible a síntomas gastrointestinales o transaminitis.
La evidencia en niños es aún más limitada, con sólo reportes de casos que
muestran el éxito del metrotexato en la DA refractaria grave. La azatioprina
también tiene un beneficio modesto en la DA comparada con metrotexato. Antes de
iniciar el tratamiento con azatioprina, se debe determinar la actividad de la
enzima metiltransferasa tiopurina para identificar metabolizadores lentos y ajustar
la dosis para prevenir toxicidad mientras que se mantiene la eficacia. A pesar
del ajuste basado en la actividad de la metiltransferasa tiopurina, la dosis y
la duración usadas varían de forma amplia con el incremento de efectos adversos
comparado con el metrotexato, como molestias gastrointestinales, elevación de
enzimas hepáticas, leucopenia, y reacciones de hipersensibilidad. Los estudios de
micofenolato de mofetil en adultos fueron pequeños y retrospectivos, y la
información en niños es aún más limitada. Sin embargo, el micofenolato de
mofetil tiene menores efectos adversos que el metrotexato y la azatioprina. Con
sólo efectos benéficos modestos en el adulto e incluso resultados menos
efectivos en el niño, el metrotexato, la azatioprina y el micofenolato de
mofetil deben considerarse segunda o tercera línea del tratamiento de la DA
refractaria.
Uso de biológicos
en la DA
Los productos biológicos muestran una gran
promesa en el tratamiento futuro de la DA de moderada a grave. Su uso en DA
grave se discute de manera más extensa en la revisión de Brunner et al en la
edición actual del Annals. Debido a sus efectos específicos, no todos los
productos biológicos serán igual de efectivos en los diferentes subconjuntos de
la DA. Como ejemplo, el omalizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la
IgE libre y unida a la membrana, lo que disminuye la activación del receptor
FcεRI. Un metaanálisis extenso de ensayos clínicos aleatorizados disponibles,
estudios comparativos y series de casos no encontró evidencia de un beneficio
claro para el uso de omalizumab en la DA grave. De forma similar, se encontraron
resultados mixtos para ustekinumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea IL-12
e IL-23, y rituximab, un anticuerpo monoclonal para CD20.
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que
bloquea la subunidad α del receptor α de la IL-4, y así bloquea de manera efectiva
las acciones de IL-4 e IL-13, que son citocinas clave implicadas en el
desarrollo de la DA. El dupilumab demostró eficacia y un excelente perfil de
efectos secundarios en ensayos clínicos de fase 2 y 3 para la DA grave de
adultos y de manera reciente se aprobó por la FDA en el tratamiento de la DA de
moderada a grave. Aunque el dupilumab parece altamente eficaz en la DA mediada
por TH2, la comprensión de la DA de moderada a grave evolucionó
desde “una talla para todos” hasta incluir varios fenotipos y endotipos
separados, que pueden requerir diferentes dianas terapéuticas. Moléculas
adicionales en la vía del prurito, IL-31 y la respuesta sesgada TH2
en la piel lesionada de la DA, la linfopoyetina estromal tímica, el OX40 y el
receptor de prostaglandina DP2, se encuentran en la actualidad en ensayos
clínicos en fase temprana. Las terapias relacionadas incluyen inhibidores de cinasa
Janus 1 y cinasa Janus 2 actualmente en ensayos de fase 2. Muchas de estas
terapias son prometedoras y pueden incorporarse a los protocolos de tratamiento
después de nuevos estudios de eficacia y una mejor comprensión de los fenotipos
y endotipos de la DA.
Conclusiones
El niño de 9 meses con HTI y DA en la viñeta
ilustra muchos de los desafíos enfrentados de forma común por los profesionales
que se ocupan de la DA refractaria grave. A pesar de que la apariencia de su
erupción y las alergias alimentarias hicieron muy probable el diagnóstico de DA,
se consideraron otros diagnósticos dada su mala respuesta a la terapia. La
primera intervención adicional que recibió el paciente después de una respuesta
menor de la esperada a emolientes supervisados, CET y vendajes húmedos, fue un
cambio a ITC para una posible DA refractaria a corticosteroides. Se observó beneficio
inicial de este cambio, pero se continuó la investigación para otras
posibilidades mediante la obtención de varios cultivos de piel y tratamiento
para MSSA con cefalexina oral. Su historia de infecciones frecuentes de piel
suscitaba preocupación por la inmunodeficiencia, y los laboratorios demostraron
una IgG indetectable. Aunque la evidencia es escasa, hay algún beneficio en
pacientes con DA refractaria e HTI que se tratan con IGIV, aunque con
duraciones más largas que las 2 dosis mensuales que recibió el paciente. La
combinación de los antibióticos orales y la IGIV proporcionó un beneficio
adicional para el paciente. El paciente también se benefició del enfoque
multidisciplinario con tratamientos supervisados por enfermeras y médicos e intervenciones
de salud conductual para mejorar el rascado, el sueño y el bienestar mental
general de la familia. Con el tiempo, el uso continuado de emolientes, ITC y,
según fuera necesario, vendajes húmedos con CET permitieron al paciente mejorar
y permanecer limpio por lo general y sin restricciones. Este caso destaca la
importancia de un enfoque multidisciplinario y la investigación continua sobre
infección, resistencia a corticosteroides tópicos, y el diagnóstico diferencial
de la DA refractaria, como la inmunodeficiencia. A pesar de que el dupilumab
sería una consideración en formas tan graves de DA, el dupilumab aún no se
estudia ni se aprueba para su uso en niños.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”
UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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