Introducción
La urticaria colinérgica (CholU), descrita por primera vez por Duke en 1924, es un trastorno cutáneo frecuente que se caracteriza por manifestaciones clínicas únicas. Las ronchas altamente pruriginosas con eritema circundante aparecen después de la sudoración inducida por un aumento en la temperatura corporal central, que se produce en respuesta al baño caliente, ejercicio físico y/o estrés emocional. Aunque los síntomas suelen desaparecer de forma rápida, por lo común en 1 hora, la mayoría de los pacientes con CholU se quejan de que sienten picazón u hormigueo al inicio de los síntomas, y estos sentimientos parecen perturbar su calidad de vida. Síntomas graves como angioedema, síntomas respiratorios y/o anafilaxia a menudo acompañan a la CholU. Aunque la CholU afecta hasta 20% de los adultos jóvenes, el mecanismo preciso que subyace a la respuesta de la roncha no está claro, con excepción del involucro de la acetilcolina, la oclusión de los poros, el receptor colinérgico M3 (CHRM3), la alergia al sudor, factores séricos y la dishidrosis. Los autores y otros grupos de investigación propusieron de forma reciente cuatro subtipos de CholU de acuerdo con la patogénesis y las características clínicas de esta condición: (1) CholU convencional tipo alergia al sudor, (2) CholU tipo folicular con prueba de cutánea positiva al suero autólogo (ASST), (3) CholU con angioedema palpebral (CholU-PA), y (4) CholU con anhidrosis y/o hipohidrosis adquirida. La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica/Red Mundial de Alergia y Asma Global (GA2LEN)/Foro Europeo de Dermatología (EDF)/La Red de Urticaria e.V. (UNEV) recomiendan la definición de CholU como un subtipo de urticaria crónica inducible. El trastorno debe tratarse como un síndrome de urticaria/angioedema congénito según la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología/Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología. La CholU se clasifica como urticaria inducible en las guías de la Asociación Dermatológica Japonesa para el diagnóstico y tratamiento de la urticaria.
En esta revisión, los autores se centraron en la clasificación de la CholU, de manera especial con respecto a la relación entre la CholU y la función sudorífera, y presentan una visión general de los conocimientos actuales de la patogénesis del trastorno y los métodos terapéuticos.
Características clínicas, prueba de provocación y diagnóstico diferencial de la CholULA
Características clínicas
La CholU se caracteriza por el desarrollo de numerosas ronchas pequeñas inequívocas, por lo general de 1-3 mm de diámetro, con halos rojos (Fig. 1). Sin embargo, estas ronchas pueden llegar a ser de mayor tamaño de forma ocasional y unirse entre sí (Fig. 1). Las erupciones pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, excepto en las palmas, las plantas y las axilas, pero la parte afectada de forma más común del cuerpo es el tronco.
Debido a que el calentamiento activo o pasivo conduce al desarrollo de ronchas punzantes y pruriginosas, los síntomas rara vez ocurren a la hora de acostarse. En contraste con otros tipos de urticaria, muchos pacientes con CholU se quejan de que sienten dolor punzante u hormigueo, pero sin picazón. Los síntomas graves como angioedema, dificultad respiratoria, mareo y/o anafilaxia a menudo acompañan a la enfermedad. Aunque la prevalencia de la CholU por lo general no muestra una gran diferencia relacionada con el sexo, los síntomas graves, incluida la anafilaxia, parecen ocurrir de manera más frecuente en las mujeres. La mayoría de los síntomas de los pacientes se hacen más pronunciados en el clima caluroso del verano, aunque algunos pacientes presentan exacerbaciones durante el ejercicio y el baño en climas fríos. La CholU es más común en la segunda y la tercera década de la vida, con una prevalencia estimada de 4.16 - 11.2% en la población general. Se asocia de manera frecuente con enfermedad atópica, como dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma bronquial. Los pacientes con CholU moderada a grave parecen mostrar tasas altas de atopia
Pruebas de provocación
Debido a que los síntomas de la CholU sólo se desarrollan después de un aumento en la temperatura corporal estimulado de manera repetitiva, y dado el aspecto característico de las erupciones, el diagnóstico clínico de la CholU por lo general no es difícil. Sin embargo, se debe realizar una prueba de provocación para confirmar el diagnóstico y descartar otros tipos de urticaria. Las pruebas de provocación para el diagnóstico de CholU se realizan al aumentar la temperatura corporal por medio del ejercicio (cinta ergométrica o bicicleta estacionaria) o el uso de un baño caliente (42°C durante 15 minutos). El panel de consenso EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV recomienda el siguiente criterio de diagnóstico para la confirmación de CholU: un aumento de la temperatura del cuerpo central >1.0°C sobre la basal como se indica mediante una prueba de calentamiento pasivo que implica sentarse hasta 15 min en un baño lleno de agua a 42°C. Sin embargo, el problema asociado con esta prueba es la inexactitud de la medición de la temperatura corporal. Aunque un termómetro esofágico o rectal es más preciso que un termómetro oral, el primero es invasivo y no apto para pacientes ambulatorios. Por lo tanto, se propuso un protocolo estandarizado para el diagnóstico y la medición de umbrales de la CholU mediante ergometría controlada por impulsos. De forma interesante, la ergometría controlada por impulsos demostró que el factor crítico en el desarrollo de la CholU es la sudoración más que un aumento de la temperatura corporal media. La inyección intradérmica de fármacos colinérgicos como la acetilcolina o la metacolina puede producir pequeños picos satélites que rodean el sitio de inyección en ciertos pacientes con CholU (Fig. 2). Debido a que este examen no es positivo de manera necesaria en todos los pacientes con CholU, se utiliza como una prueba complementaria para el diagnóstico de CholU. Una ventaja es que la función de sudoración local se puede observar de forma simultánea por inyección intradérmica de fármacos colinérgicos tales como acetilcolina.
Diagnóstico diferencial
De acuerdo al desarrollo del episodio clínico de forma secundaria al ejercicio y/o la estimulación por calor, la CholU debe diferenciarse de la anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente de los alimentos (FDEIA) y de la urticaria por calor (UC). La FDEIA es una forma única de alergia alimentaria inducida por el ejercicio después de la ingesta de alimentos. La FDEIA, en la que los síntomas no aparecen sin la ingestión de alimentos, y que por lo general implica anticuerpos IgE específicos contra los alérgenos alimentarios causales, es distinguible de la CholU de forma clara. Las pruebas cutáneas, la medición de IgE específica y las pruebas de provocación, que incluyen los desafíos con los alimentos sospechosos, el ejercicio y la ingesta de aspirina, así como las combinaciones entre estos desafíos, son valiosos para diferenciar entre CholU y FDEIA. La UC se define por la aparición de ronchas después del contacto de la piel con calor después de minutos de la exposición. La UC localizada se caracteriza por eritema con prurito y ronchas bien delimitadas restringidas al área caliente (Fig. 3). El diagnóstico de UC se confirma mediante la prueba de provocación por calor que implica la colocación de cilindros de metal/vidrio llenos de agua caliente (Fig. 3). La UC localizada puede diferenciarse de la CholU por los signos clínicos característicos que se desarrollan después de la provocación.
Debido a que muchos tipos de estimulación pueden resultar en el desarrollo de clínica con apariencia similar, la CholU debe diferenciarse de la urticaria acuagénica, la urticaria adrenérgica y la CholU inducida por el frío. La urticaria acuagénica es una forma rara de urticaria en la que el contacto con cualquier fuente de agua a cualquier temperatura provoca pequeñas rochas pruriginosas rodeadas por un halo eritematoso. El diagnóstico de urticaria acuagénica se debe diferenciar de otros tipos de urticaria como CholU, urticaria por frío y UC, antes de la prueba para la urticaria acuagénica. La urticaria adrenérgica es un tipo raro de urticaria física inducida por el estrés y caracterizada por ronchas pruriginosas con distribución amplia. Aunque el cuadro clínico de la urticaria adrenérgica se asemeja al de la CholU, se puede distinguir de ésta por la presencia de un halo blanco de vasoconstricción que rodea a las pequeñas ronchas rojas o rosadas. El diagnóstico se puede hacer por inyección intradérmica de adrenalina o noradrenalina, que produce la erupción característica. Un resultado positivo de la prueba con noradrenalina y un resultado negativo de la prueba cutánea con acetilcolina son útiles para el diagnóstico diferencial de la urticaria adrenérgica y la CholU. En la CholU inducida por el frío (urticaria fría refleja generalizada), las ronchas generalizadas ocurren en respuesta al enfriamiento de la temperatura corporal central. La CholU inducida por el frío es un trastorno inusual, se caracteriza por pequeñas lesiones urticariformes inducidas por un reto sistémico más que local.
El algortimo diagnóstico de la CholU se resume en la Fig. 4.
Patogenésis
Aunque el mecanismo fisiopatológico de la CholU no se define de forma clara, se cree que la histamina, los agentes colinérgicos (por ejemplo, la acetilcolina), la alergia al sudor, los factores séricos, la oclusión de los poros y la anhidrosis se relacionan con el desarrollo de los síntomas
Histamina
Estudios previos demostraron que el nivel sérico de la histamina aumenta durante el desarrollo de los síntomas y después del ejercicio en pacientes con CholU. Se recomiendan los antagonistas de los receptores de histamina H1 no sedantes de segunda generación (H1RA) como terapia de primera línea en pacientes con CholU; sin embargo, en contraste con los pacientes con urticaria convencional, algunos pacientes con CholU no responden al tratamiento estándar con H1RA. La dosis alta de H1RA en pacientes con CholU refractaria al tratamiento estándar con H1RA demostró una eficacia limitada, con menos de la mitad de los pacientes que muestran una mejora sustancial en la actividad de la enfermedad. En un estudio, la adición de lafutidina, un antagonista del receptor de la histamina H2 (H2RA), al tratamiento con H1RA disminuyó la gravedad del prurito, la frecuencia y el tamaño de las ronchas. Estos hallazgos sugieren que la histamina desempeña un papel importante en el desarrollo de la CholU, pero que los mediadores distintos de la histamina también pueden asociarse de forma estrecha.
Agentes colinérgicos
Las glándulas sudoríparas reciben inervación simpática, pero expresan receptores muscarínicos de la acetilcolina, que manera normal se expresan en el sistema nervioso parasimpático. Por lo tanto, la estimulación por la acetilcolina de los nervios simpáticos colinérgicos postganglionares se considera que es un mediador de la señal central de la secreción de sudor (Fig. 5). La inyección intradérmica de agentes colinérgicos puede reproducir los síntomas de la CholU, pero no en todos los pacientes (Fig. 2). Se reportó que la iontoforesis de pilocarpina induce ronchas que se localizan cerca del electrodo. Se demostró que los antagonistas de la acetilcolina, la atropina y la escopolamina, inhiben el desarrollo de la CholU en una población pequeña de pacientes con CholU. Así, la acetilcolina parece desempeñar un papel esencial en el desarrollo de la CholU. De hecho, los estudios demuestran que no sólo las glándulas sudoríparas, sino también los mastocitos expresan CHRM3, que es el responsable del inicio de la sudoración. Los autores de estos trabajos propusieron un modelo esquemático en el que la acetilcolina liberada de los nervios simpáticos posganglionares no podía ser atrapada por los receptores de acetilcolina de las glándulas ecrinas debido a la expresión reducida de estos receptores y el desbordamiento de acetilcolina a los mastocitos adyacentes secundario a la disminución de la expresión de la esterasa de acetilcolina. Aunque este esquema es muy interesante, este fenómeno se limita al área hipohidrótica de la CholU en pacientes con hipohidrosis generalizada adquirida acompañante, y no se aplica a pacientes con CholU que tienen función normal de sudoración. Además, este esquema indica que la acetilcolina puede activar a los mastocitos de forma final e inducir su degranulación en el área hipohidrótica de la CholU. Sin embargo, en la experiencia de los autores, los H1RAs parecen ser ineficaces en la inhibición de la formación de ronchas en el área hipohidrótica de la CholU (Fukunaga et al., Datos no publicados). Además, es aún motivo de controversia si la acetilcolina es capaz de inducir la degranulación de los mastocitos humanos in vivo. Por lo tanto, aunque los agentes colinérgicos están involucrados sin duda en el mecanismo patológico de la CholU, los papeles detallados de estos agentes en su patogenia requieren estudio adicional.
Alergia al sudor
Varios estudios sugirieron la participación de la alergia al sudor en el desarrollo de la CholU. En 1994, Adachi y su equipo de trabajo reportó que los pacientes con CholU muestran reacciones cutáneas positivas de tipo inmediato y liberación de histamina de los basófilos en respuesta al contacto con sudor autólogo diluido. El mismo estudio demostró que después de la transferencia del suero del paciente a un sujeto normal, las pruebas cutáneas con sudor autólogo (prueba autóloga de sudoración, ASwST) mostraron resultados positivos, lo que sugiere que estos pacientes con CholU tienen alergia tipo I a su propio sudor.
En 2005, los autores reportaron que 11 de 17 pacientes con CholU presentaron reacciones cutáneas de tipo inmediato, y confirmaron que el nivel de liberación de histamina de basófilos en la respuesta con sudor autólogo se correlacionó con la respuesta ASwST. En 2009, Takahagi y colaboradores demostraron que 23 de 35 pacientes con CholU mostraron liberación de histamina de basófilos en respuesta al antígeno de sudor semipurificado. De forma más reciente, Hiragun y su equipo de trabajo identificaron una proteína putativa, MGL_1304 de la Malassezia globosa, como alérgeno principal en el sudor humano de pacientes con dermatitis atópica. En otro estudio, las concentraciones de IgE específica a MGL_1304 purificada en el suero de pacientes con CholU fueron mayores de forma significativa que las de controles normales, y 14 de 24 pacientes con CholU fueron positivos para IgE específica a MGL_1304 purificada. Estos hallazgos sugieren que MGL_1304 en el sudor es un antígeno importante en la mayoría de los pacientes con CholU. Una prueba comercial de liberación de histamina para MGL_1304 en sudor está disponible en Japón. De forma reciente los autores utilizaron esta prueba comercial de liberación de histamina para detectar la alergia al sudor en una serie de casos característicos de pacientes con CholU-PA.
Factor sérico
La mitad de los pacientes con urticaria crónica espontánea tienen autoanticuerpos IgG a FcεRIα o IgE unida a FcεRIα en mastocitos dérmicos y basófilos, que enlazan de forma cruzada moléculas FcεRI para inducir la liberación de histamina. La ASST es útil para detectar estos factores serológicos autólogos. Sabroe y colaboradores reportaron que uno de cada nueve pacientes con CholU tuvo un resultado positivo de la ASST. Del mismo modo, de forma previa se mostró un resultado positivo ASST en 8 de 15 pacientes con CholU. En el centro de los autores, al igual que en otros centros, un tercio o menos de todos los pacientes con CholU parecen tener factores séricos asociados.
Oclusión de los poros
Varios casos reportados indican que la CholU es causada por oclusión de los poros. Kobayashi y su equipo de trabajo demostraron que las muestras de biopsia de dos pacientes con CholU e hipohidrosis exhibieron la oclusión del acrosiringio superficial. Los autores asumieron que la oclusión de los poros provocó la fuga del sudor que contiene numerosas enzimas y citocinas inflamatorias, lo que induce inflamación local e inflamación linfocítica alrededor del conducto superior de la glándula sudorípara. Los autores propusieron que la oclusión y las fugas subsecuentes de sudor del conducto de la glándula sudorípara fueron responsables del desarrollo de la CholU acompañada por hipohidrosis. Rho reportó que la incidencia de hipohidrosis en pacientes con CholU‒la mayoría de los cuales se quejaron de síntomas sólo en la temporada de invierno‒fue alta de forma relativa y que puede ser útil la aplicación tópica de agentes antiqueratolíticos en el área afectada. Estos informes sugieren que la oclusión de los poros se involucra en la etiología de la CholU hipohidrótica. También se describe un paciente con anhidrosis idiopática generalizada adquirida (AIGA) acompañada de CholU, cuya histopatología mostró una oclusión del acrosiringio superficial e infiltrados que comprenden linfocitos y mastocitos alrededor de las glándulas sudoríparas.
Hipohidrosis/anhidrosis
Estudios previos establecieron que algunos pacientes con CholU adquirieron hipohidrosis/anhidrosis generalizada con diferentes patogenias. Las etiologías incluyen la autoinmunidad de las glándulas sudoríparas o del receptor de acetilcolina, la degeneración de las fibras simpáticas nerviosas cutáneas posganglionares y la oclusión de los poros (véase más arriba). La AIGA es un trastorno de la sudoración que se caracteriza por una sudoración inadecuada en respuesta a los estímulos de calor, causado por un fallo sudomotor, que de manera probable es una disfunción en el lado postsináptico de la unión glándula sudorípara- nervio. Con respecto a la hipohidrosis, de forma aproximada 30-60% de los pacientes con AIGA muestran complicaciones de CholU, también conocida como insuficiencia sudomotora pura idiopática o CholU hipohidrótica. La relación entre la CholU y la anhidrosis se discute con mayor detalle en la siguiente sección, que describe la clasificación de subtipos de la CholU (véase más adelante).
Clasificación de subtipos
De manera reciente se propusieron cuatro patogénesis y/o subtipos basados en las características clínicas de la CholU: (1) CholU convencional tipo alergia al sudor sin angioedema, (2) CholU de tipo folicular con un resultado positivo de ASST, (3) CholU-PA y (4) CholU con anhidrosis y/o hipohidrosis adquirida. Es importante diferenciar los subtipos 1, 2 y 3 del subtipo 4, en particular en términos de función de la sudoración, debido a que el abordaje clínico terapéutico parece ser muy diferente. Para evaluar la función del sudor se debe utilizar una prueba de sudor termorregulador, una prueba de sudor inducido por fármacos, una prueba cuantitativa de reflejo axonal sudomotor y una termografía. Las características de los cuatro subtipos de CholU se resumen en la Tabla 1.
CholU convencional tipo alergia al sudor sin angioedema
En 2005, los autores propusieron una clasificación de la CholU en dos subtipos: (1) el tipo de hipersensibilidad al sudor (tipo no folicular), que se caracteriza por ronchas no foliculares, desarrollo de ronchas satélites después de la inyección local de acetilcolina, resultado positivo de ASwST , y la ausencia de un resultado positivo de la ASST; y (2) el tipo folicular, que se caracteriza por ronchas foliculares, la falta de desarrollo de ronchas satélites después de la inyección local de acetilcolina, y un resultado positivo de la ASST. De hecho, la anhidrosis generalizada se examinó de forma amplia y se excluyó en ese trabajo. Sin embargo, los autores y otros grupos de investigación confirmaron que casi todos los pacientes con CholU con anhidrosis o hipohidrosis, como AIGA, carecen de hipersensibilidad al sudor. Por lo tanto, se supone que el tipo de hipersensibilidad al sudor de la CholU en la antigua clasificación es compatible con la CholU convencional sin angioedema y con alergia al sudor entre los cuatro nuevos subtipos, ya que estos pacientes carecen de angioedema y anafilaxia. En este subtipo, ciertas ronchas satelitales que se desarrollaron después de la prueba de acetilcolina coincidieron con los puntos de transpiración. Por lo tanto, la CholU convencional del tipo de alergia al sudor sin angioedema puede asociarse con la fuga de sudor de los conductos del sudor (Fig. 5)
CholU de tipo folicular con resultado positivo de la ASST
Este tipo de CholU se caracteriza por la coincidencia de ronchas puntiformes con los folículos. Las ronchas acompañadas de urticaria acuagénica y dermografismo folicular también coinciden con los folículos. Aunque la etiología de esta urticaria no es clara, algunos autores postulan que un antígeno soluble en el agua localizado en la epidermis puede causar la degradación de los mastocitos en pacientes con urticaria acuagénica y que la fuerza de fricción puede liberar antígenos desconocidos del torrente sanguíneo para desencadenar la urticaria focal en sitios de mastocitos de alta densidad, es decir alrededor de los folículos, en pacientes con dermografismo folicular. Un reporte que describe a un paciente con CholU así como con urticaria acuagénica sugiere que estas dos enfermedades pueden estar relacionadas. Cabe destacar que el tipo folicular de la CholU se asocia principalmente con un resultado positivo de la ASST y la falta de alergia al sudor. Con respecto a la relación entre las ronchas foliculares y los factores séricos, se supone que la existencia de factores séricos y acetilcolina y/o antígenos particulares localizados en la epidermis pueden activar a los mastocitos e inducir urticaria focal alrededor de los folículos en sitios de alta densidad de mastocitos (Fig. 5).
CholU-PA con alergia al sudor
El angioedema inducido por el ejercicio sin un desencadenante alimentario se reporta como una manifestación poco frecuente de la CholU, aunque el alérgeno causante y las características clínicas aún son difíciles de determinar. De forma reciente, los autores reportaron una serie de casos de pacientes con CholU-PA característica, acompañada de angioedema alrededor de los párpados y a menudo de anafilaxia que se encuentra con con relación estrecha con diátesis atópica (14 de 15 pacientes) y sexo femenino (los 15 pacientes). Además, los pacientes con CholU-PA tuvieron una prevalencia alta de alergia al sudor (los 15 pacientes), mientras que sólo cuatro pacientes tuvieron un resultado positivo de la ASST. De manera notable, las ronchas en estos pacientes aparecieron a menudo en lesiones con aspecto de reacción eccematosa compatible con dermatitis atópica. Esto implica que la fuga de sudor se produce de manera fácil en estas lesiones; lo que induce sensibilidad al sudor y la posterior alergia al sudor induce una reacción eccematosa y reacción de urticaria en las lesiones. Además, los pacientes con CholU-PA responden mal al tratamiento con H1RA. Vadas y colaboradores describieron de manera reciente a 19 pacientes con CholU y anafilaxia como entidad clínica subreconocida. Similar a los pacientes con CholU-PA, aquellos con CholU y anafilaxia mostraron un fuerte predominio femenino (78.9%, 15 de 19 pacientes), con reacciones recurrentes moderadas a graves de forma aproximada una vez al mes. Aunque se observa prevalencia femenina en los pacientes con anafilaxia idiopática, las reacciones graves multisistémicas que acompañan a la CholU también pueden desarrollarse en pacientes femeninas de forma fácil.
CholU con hipohidrosis y/o anhidrosis adquirida
Como se mencionó de forma previa, la CholU suele ir acompañada de hipohidrosis y/o anhidrosis adquiridas. La AIGA es un trastorno adquirido que se caracteriza por una cantidad reducida de sudor sin causa clara, sin asociarse a disautonomía ni anomalías neurológicas distintas de la disfunción sudomotora. Se supone que la AIGA se asocia con tres estados patológicos: neuropatía sudomotora, insuficiencia sudomotora idiopática pura y falla de la glándula sudorípara; el fracaso sudomotor idiopático puro representa una gran proporción de los casos de AIGA. Estas condiciones patológicas son predominantes en los hombres y es probable que se compliquen por dolor, parestesia y CholU; sin embargo, se conserva la sudoración psicogénica. Debido a que se supone que casi todos los pacientes con CholU que desarrollan hipohidrosis y/o anhidrosis adquirida tienen AIGA, el comentario sobre AIGA se explica a continuación.
Hasta la fecha no hay publicaciones con datos epidemiológicos sobre AIGA; por lo tanto, su prevalencia y la morbilidad asociada se desconocen. Se supone que la AIGA es rara, ya que sólo están reportados 100 casos de forma aproximada. Sin embargo, los pacientes con AIGA pueden diagnosticarse de forma errónea, y un diagnóstico preciso puede lograrse sólo en una pequeña proporción de pacientes, dado que la presencia de AIGA no es bien reconocida. De hecho, el primer caso de AIGA en el centro donde trabajan los autores se diagnosticó y se reportó en 2009. En los siguientes 8 años, de forma aproximada 20 pacientes se diagnosticaron con AIGA (Fukunaga et al., Datos no publicados), lo que implica que pueden existir más pacientes con AIGA. Por lo tanto, un estudio epidemiológico se realizó por un comité compuesto por miembros encargados de la Asociación Dermatológica Japonesa, la Sociedad Japonesa de Investigación Neurovegetativa y la Sociedad Japonesa para la Investigación de la Transpiración. En total, se identificaron 145 casos de AIGA entre 94 departamentos de neurología o dermatología en los hospitales universitarios japoneses de 2010 a 2015. La incidencia fue mayor en hombres de forma significativa (126 hombres y 19 mujeres), similar a un informe previo. La inhibición de la sudoración, que es esencial para la regulación de la temperatura corporal, resulta en malestar, hipertermia, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y golpe de calor. La AIGA se acompaña de CholU con síntomas de hormigueo, sensaciones desagradables y prurito intenso de forma frecuente. Se reportó que los pacientes con AIGA no tratados se asociaron con una considerable reducción de la calidad de vida, por encima de la de otras enfermedades cutáneas.
Como se describió de forma previa, existe una disminución de la expresión de CHRM3 en las glándulas sudoríparas en pacientes con AIGA. Así también, hay una reducción de la expresión de esterasa de acetilcolina en pacientes con CholU con hipohidrosis o anhidrosis; su condición fue equivalente a la AIGA. Estos hallazgos sugieren que el exceso de acetilcolina estimula las terminales nerviosas sensoriales para producir dolor y actúa sobre el CHRM3 en mastocitos en las proximidades de las glándulas sudoríparas, lo que produce las ronchas. Debido a que algunos estudios revelaron que pocos pacientes con AIGA exhiben alergia al sudor, la alergia al sudor no se asocia con la patogénesis de AIGA acompañada de CholU de forma frecuente. Un informe reciente mostró que el antígeno carcinoembrionario sérico elevado puede ser un marcador de la actividad de la AIGA.
La categorización y las características de los diversos subtipos de CholU descritos aquí se ilustran en la Tabla 1.
Manejo terapéutico
El enfoque terapéutico de la CholU difiere en gran parte de acuerdo con la presencia de disfunción sudorípara. El diagnóstico diferencial de los subtipos basado en la presencia de disfunción sudorípara es esencial antes del tratamiento. Sin embargo, muy pocos trabajos previos se centraron en el abordaje terapéutico con respecto a la presencia de disfunción sudorípara.
Los H1RA son la terapia de primera línea para pacientes con CholU, pero muchos pacientes muestran sólo una respuesta de leve a moderada a las dosis estándar de H1RA. El aumento de la dosis de un H1RA en pacientes con CholU refractaria a las dosis estándar puede mejorar la actividad de la enfermedad, pero esto ocurre en menos de la mitad de todos los pacientes. Se reportó la eficacia de la adición de un H2RA en pacientes con CholU refractaria no respondedora a la dosis ascendente de un H1RA. Otros estudios demostraron la eficacia de la escopolamina butilbromuro (un agente anticolinérgico); combinaciones de propranolol (un bloqueador β2-adrenérgico), antihistamínicos y montelukast; y el tratamiento e inyección con toxina botulínica. Las dosis altas de danazol (600 mg diarios) también son efectivas, pero el perfil de efectos secundarios del danazol restringe su uso. Varios estudios demostraron que el omalizumab (un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 que se une a la IgE) fue efectivo para la CholU grave, aunque también se reportó un caso de fracaso al tratamiento con omalizumab. Se describieron protocolos de desensibilización que implican ejercicio físico regular y/o baño o tratamiento con sudor autólogo en pacientes con CholU tipo alergia al sudor.
En contraste, la administración sistémica de corticosteroides como la terapia intravenosa de pulsos de esteroides a dosis altas (500-1000 mg) para AIGA parece merecer una recomendación basada en los hallazgos presentados en numerosos reportes de casos, a pesar de un nivel insuficiente de evidencia basada en la investigación. Vale la pena realizar un estudio de inmunosupresores orales en pacientes que no responden a la terapia con pulsos de esteroides. En pacientes con AIGA, los H1RA pueden administrarse a dosis incrementadas según sea apropiado para los síntomas experimentados. La aplicación tópica de agentes queratolíticos es, según los informes, eficaz en el tratamiento de la CholU hipohidrótica, asociada con la oclusión de los conductos sudoríparos.
Estos enfoques terapéuticos recomendados se resumen en la Fig. 6.
Conclusiones
Esta revisión presentó las características clínicas, las pruebas de provocación y los diagnósticos diferenciales de la CholU. Se describieron y resumieron cuatro nuevas patogénesis y/o subtipos de acuerdo con las características clínicas de la CholU. Aunque el mecanismo subyacente de la CholU no está aclarado de manera completa, la comprensión de su mecanismo patológico mejora de forma gradual sobre la base de esta clasificación de subtipos. El manejo terapéutico que se utilizó en esta clasificación puede conducir a un mejor control de la CholU resistente al tratamiento.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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