El asma es una enfermedad heterogénea que presenta una variación fenotípica a lo largo del curso de la vida. Estudios longitudinales prospectivos establecen en una gran proporción el inicio del asma en la infancia temprana, y las variaciones en la historia natural de las sibilancias de la infancia se asocian con diferentes resultados a largo plazo. Por lo tanto, la búsqueda de factores causales que influyen en el desarrollo y la evolución natural del asma se enfoca en la vida temprana. Estudios de cohorte con reclutamiento durante el embarazo o de forma temprana al nacimiento examinaron asociaciones entre las influencias en la vida temprana y el asma en la infancia, pero sólo pocos factores se identificaron con efectos modestos, y estos no explican el incremento reciente en la prevalencia del asma en la infancia. Una posible explicación para las dificultades en la identificación de los causantes de sibilancias de la infancia es que la heterogeneidad fenotípica es una manifestación de las diferencias fisiopatológicas subyacentes de los endotipos del asma, y cada uno tiene diferentes influencias genéticas y ambientales. Caracterizar los fenotipos sibilantes en niños puede ayudar a clarificar los mecanismos subyacentes por medio de los cuales el asma se presenta y mejorar el poder de detección de los factores causales.
Un ejemplo fundamental de un enfoque temporal para caracterizar los fenotipos sibilantes es el reportado por el Estudio Respiratorio de los Niños de Tucson en 1995, el cual basó la atención en distinguir entre las sibilancias transitorias tempranas y las sibilancias persistentes o de inicio tardío asociadas a la historia futura de asma. De manera posterior, aplicaron enfoques basados en datos para identificar 6 fenotipos sibilantes, donde midieron de forma repetida las sibilancias en el Estudio Longitudinal Avon en Padres y Niños (ALSPAC). Los métodos y resultados obtenidos se replicaron/validaron en múltiples cohortes independientes, con marcada similitud en los patrones de los fenotipos sibilantes característicos en diferentes poblaciones.
Los fenotipos sibilantes definidos por medio de este abordaje presentan diferencias claras en sus asociaciones con marcadores clínicos de asma, los autores también reportaron asociaciones con factores de riesgo temprano y diferencias en las asociaciones genéticas, por lo que sugieren que éstas son diferentes entidades biológicas. Otros mostraron validez de los fenotipos comparados de forma estadística con aquellos definidos por el uso de los criterios clínicos convencionales y se identificó un nuevo fenotipo clínico caracterizado por sibilancias persistentes, disminución de la función pulmonar y pobre respuesta a broncodilatador, pero sin diagnóstico de asma. Sin embargo, hasta la fecha, son pocos los nuevos descubrimientos que determinen cómo los factores ambientales modificables pueden influir en el inicio de subtipos específicos de asma, lo cual sería un requisito previo para la prevención primaria o secundaria de la enfermedad.
Tanto la adolescencia como la infancia temprana, son un periodo crucial en la historia natural del asma y enfermedades sibilantes. La manifestación más evidente es el bien descrito “cambio de sexo” en la prevalencia del asma que ocurre durante la transición de la infancia temprana a la niñez, cuando el asma predomina en el sexo masculino y cambia a una preponderancia femenina en adultos jóvenes. Hay mucha especulación que las influencias hormonales, en particular el efecto de los estrógenos sobre la inflamación, pueden sustentar este cambio al aumentar la incidencia del asma en sujetos femeninos después de la pubertad.
Sin embargo, la adolescencia es un momento de grandes cambios en el estilo de vida y comportamientos, así como en los procesos biológicos y fisiológicos. Por lo tanto, los factores de riesgo ambientales durante este período pueden influir en la historia natural del asma y, por tanto, ser susceptibles de modificación.
Los objetivos de este estudio fueron definir los diferentes fenotipos sibilantes por medio de mediciones repetidas de sibilancias presentes de forma regular durante los primeros 16 ½ años de vida e investigar las asociaciones de estos diferentes fenotipos con el diagnóstico médico de asma, función pulmonar y las mediciones del FENO a la edad 14 a 15 años.
MÉTODOS
El ALSPAC es un estudio de cohorte de nacimiento basado en población, longitudinal, que incluyó 14,062 recién nacidos. El protocolo de estudio ya se describió de forma previa, se pueden encontrar más detalles en la sección de métodos en el repositorio de este artículo en versión online en www.jacionline.org. La aprobación ética de este estudio se otorgó por el Comité de Ética y Ley del ALSPAC y los Comités Locales de Ética en Investigación. La dirección de internet contiene detalles de todos los datos y están disponibles por medio de una búsqueda completa del diccionario de datos en www.bris.ac.uk/alspac/researchers/data-access/data-dictionary.
Resultados de asma, atopia y función pulmonar
El asma por diagnóstico médico se definió de acuerdo al reporte de los padres a los 91 meses (7 ½ años) y 166 meses (14 años). De acuerdo al reporte de los padres de asma diagnosticada por el médico a los 91 meses (7 ½ años) y 166 meses (14 años) y el reporte de los padres de asma actual a los 166 meses (14 años), los autores definieron el asma de la siguiente forma: no asma si el sujeto nunca tuvo asma diagnosticada por un médico, remitente si el asma se diagnosticó por el médico y reportó a los 7 ½ años, pero sin presencia de síntomas de asma a los 14 años, incidente si el asma se diagnosticó por el médico a los 14 años pero no a los 7 ½ años, y persistente si el asma se diagnosticó por el médico a los 7 ½ y 14 años de edad y los síntomas de asma se notificaron a los 14 años.
La atopia se valoró en una clínica de investigación a la edad de 7 ½ años, como se describió de forma previa.
La espirometría se practicó en una clínica de investigación a la edad de 8 ½ y 15 años de edad con los métodos ya descritos. La función pulmonar se definió a los 15 años de edad como el valor más alto de 3 intentos, 15 minutos posteriores a recibir 400 µg de salbutamol administrados con cámara espaciadora. La función pulmonar posterior al salbutamol se consideró como el resultado principal de este estudio. La función pulmonar previa al salbutamol se utilizó para el análisis de sensibilidad y para comparar los hallazgos a los 8 años. El FEV1, la capacidad vital forzada (CVF) y el flujo espiratorio máximo entre el 25% y 75% (FEF25-75) se convirtieron a las unidades de DE ajustada por sexo, edad y talla (DEU). Para las mediciones de la función pulmonar presalbutamol y postsalbutamol, los autores calcularon el porcentaje de reversibilidad en el FEV1 basal de la siguiente forma:
([Post-FEV1] - [Pre-FEV1])/(Pre-FEV1 x 100%) y se definió un cambio de 12% o mayor como evidencia de reversibilidad por broncodilatador (RBD).
Un valor en la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO) mayor a 35 ppb se usó para definir la probable presencia de inflamación eosinofílica de la vía aérea. Detalles adicionales de los métodos de espirometría se encuentran en la sección de Métodos del repositorio de este artículo en versión online.
Fenotipos de sibilancias tempranas a la edad de 6 a 81 meses de edad
Los fenotipos sibilantes en la infancia temprana basados en la historia de sibilancias en el niño de 6 a 81 meses (7 años) de edad se identificaron y publicaron de forma previa: (1) sibilancias infrecuentes/ausentes (68% de los niños) se definió en una prevalencia aproximada de 10% de sibilancias a los 6 meses de edad y después de eso disminuyó la prevalencia de sibilancias esporádicas, que incluye a niños que nunca presentaron sibilancias; (2) sibilancias tempranas transitorias (10%) se definió como un 50% a 60% de prevalencia de sibilancias después de los 18 meses, y disminuyó la prevalencia a los 42 meses; (3) sibilancias tempranas prolongadas (8%) se definió como un pico en la prevalencia de las sibilancias de alrededor de 65% a los 30 meses, y disminuyó su prevalencia a los 69 meses; (4) sibilancias de inicio intermedio (2%) se definió como una prevalencia baja de sibilancias a los 18 meses, que aumentó de forma rápida a una prevalencia alta a la edad de 42 meses; (5) sibilancias de inicio tardío (5%) se definió como una prevalencia aproximada de 20% de sibilancias por encima de los 42 meses, con un aumento de más de 50% después de esta edad; (6) sibilancias persistentes (7%) se definió como una prevalencia de 65% de sibilancias a la edad de 6 meses y aproximadamente 90% de prevalencia después de eso.
Análisis de clases latentes
Los reportes de los padres de sibilancias en los niños se obtuvieron a partir de cuestionarios enviados a las madres a intervalos anuales de 6 a 198 meses (16 ½ años) y se utilizaron en un análisis longitudinal de la clase latente para definir los fenotipos de sibilancias, como se describió en secciones anteriores. Se inició con un modelo que asume 3 fenotipos, se compararon modelos con un número creciente de fenotipos con el criterio de información Bayesiano, el modelo de entropía y las pruebas de Lo-Mendell-Rubin ajustadas a la razón de similitud para comparar modelos con un número creciente de fenotipos. El presente artículo utiliza resultados basados en el análisis de participantes con al menos 2 respuestas a cuestionarios sobre sibilancias (n = 12,303 participantes, se excluyeron triples y cuádruples) debido a que estos análisis arrojaron resultados similares a los basados en casos completos (n = 3170 participantes, ver tabla E1 en el repositorio del artículo en línea enwww.jacionline.org). De acuerdo al modelo óptimo de 6 clases (Fig. 1), se ejecutaron 2 modelos adicionales:
1. Un modelo estratificado por sexo que permite la trayectoria de los fenotipos sibilantes para diferir entre sujetos masculinos y femeninos (Fig. 2): Se estimó la prevalencia de sibilancias en el fenotipo de sibilancia extendida por separado para sujetos masculinos y femeninos y se construyeron pruebas sencillas omnibus Wald (prueba modelo en Mplus) para probar la igualdad para cada par de fenotipos sibilantes a su vez (invariancia sexual del modelo óptimo de 6 clases). La hipótesis nula de esta prueba es que no existe diferencia en la evolución de las sibilancias en sujetos masculinos y femeninos. En la Tabla I se reportó la diferencia media de la probabilidad de sibilancias (basada en los 14 puntos de tiempo) y el valor de P en la prueba de Wald para cada fenotipo sibilante.
2. Modelo con atopia (prueba de prick a los 7 ½ años) como covariable (ver Fig. E1 en el repositorio del artículo en línea en www.jacionline.org): Este modelo permite la forma en los fenotipos sibilantes para diferir del modelo sin atopia; se reporta la prevalencia de atopia por fenotipo.
El valor de P (prueba χ2) de los modelos de regresión logística con sujetos femeninos como grupo basal se reportó en la Tabla II para examinar las diferencias de sexo entre las características de interés. Las asociaciones de factores potenciales de confusión con fenotipos sibilantes se examinaron mediante modelos de regresión logística multinomial ponderados por la probabilidad de cada sujeto perteneciente a cada fenotipo (los detalles se muestran en la sección Métodos y en la Tabla E2 en el repositorio del artículo en línea en www.jacionline.org). Se identificaron las siguientes variables como asociadas a por lo menos 1 de los fenotipos sibilantes y se ajustaron en los análisis posteriores a: sexo, nivel de educación inferior materna, tener por lo menos 1 hermano (paridad), antecedentes maternos de asma o alergia, embarazo, ansiedad materna durante el embarazo, peso bajo al nacer (<2.5 kg), parto pretérmino (<37 semanas de gestación) y guardería durante el primer año.
Todos los análisis se realizaron con el programa Mplus 7.1 y el programa Stata 3.1.
RESULTADOS
Características de la población en estudio
De los 12,303 participantes con al menos 2 eventos de sibilancias desde el nacimiento hasta los 16 ½ años de edad (población estudiada), 3,170 completaron los datos de los 14 cuestionarios. Las características de los participantes con datos completos e incompletos se comparan en la Tabla E1. Los participantes con datos completos tuvieron menor probabilidad de contar con antecedentes sociales desfavorables (menor prevalencia de pobre educación y tabaquismo materno) y presentaron menor prevalencia de sibilancias en la infancia que los participantes con datos faltantes. Los resultados de los análisis correspondientes a los participantes con reportes completos de sibilancias (n= 3,170) están disponibles para petición a los autores. La figura E2 en el repositorio del artículo en línea en www.jacionline.org muestra la distribución del número de eventos de sibilancias.
En la Tabla II se presenta las características de la población estudiada por sexo. Un total de 6,330 participantes fueron masculinos y 5,973 fueron femeninos. Una proporción similar de sujetos masculinos y femeninos tuvo el antecedente de mamá asmática o alérgica (46.4% de hombres vs 46.0% de mujeres), al menos 1 hermano (55.4% vs 54.4%), peso bajo al nacer (4.9 frente a 5.1%) y guardería durante el primer año (6.1% vs 6.0%). Los sujetos masculinos estuvieron más expuestos al tabaquismo materno durante el embarazo (27.2% vs 25.0%, P = .009), y más varones nacidos pretérmino (6.5% vs 5.1%, P = .002) en comparación con las mujeres. La prevalencia de sibilancias fue mayor en varones en comparación con mujeres de 6 meses (29.7% vs 22.3%, P < .001), a 166 meses (12.3% vs 9.7%, P < 0.001); sin embargo, la prevalencia de sibilancias fue similar a los 198 meses (10.4% vs 10.6%, P = .88). La prevalencia de atopia determinada por el uso de pruebas cutáneas a los 7 ½ años fue mayor en varones que en mujeres (24.5% vs 17.4%, P < 0.001).
Resultados de asma en la infancia tardía
La Tabla III muestra la distribución de los resultados del asma en la infancia tardía y en la población estudiada de forma longitudinal y restringida a los participantes con datos completos sobre las variables de confusión. Entre los fenotipos de sibilancias de 0 a 7 años definidos en el estudio previo realizado por los autores, los más frecuentes fueron los tempranas transitorias (1190 [10.2%] participantes), tempranas prolongadas (822 [7.0%] participantes) y sibilancias persistentes (899 [7.7%] participantes). Según los reportes de asma diagnosticada por el médico entre 7 ½ y 14 años, 1,637 (23.2%) participantes experimentaron asma a los 14 años, 707 (11.9%) tuvieron asma a los 7 ½ años, pero no así a los 14 años (asma remitente), 378 (6,3%) tuvieron asma incidente entre los 7 ½ y 14 años, y 446 (7.5%) tuvieron asma persistente a los 14 años. Un total de 319 participantes (8.3%) tuvieron RBD, y 680 (31.5%) participantes tenían valores de FENO superiores al 35% ppb a los 15 años. Estas proporciones fueron similares cuando los datos se restringieron a los participantes con datos completos sobre los factores de confusión.
Análisis de la clase latente: Fenotipos con sibilancias extendidas de los 0 a los 16 ½ años de edad.
El modelo que mejor se ajusta basado en los 12,303 participantes con reportes de sibilancias de 0 a 16 ½ años de edad resultó en 6 fenotipos sibilantes extendidos. Las gráficas de la prevalencia de sibilancias para cada uno de estos fenotipos se presentan en la Fig. 1. Se clasificaron los fenotipos sibilantes de la siguiente manera:
1. Sibilancias ausentes/infrecuentes (número estimado de participantes, 7,372 [59.9%]) con una prevalencia aproximada de sibilancias a los 6 meses de 10% con disminución de la prevalencia de sibilancias esporádicas a partir de entonces, se incluyeron los participantes que nunca reportaron sibilancias;
2. Sibilancias remitentes de inicio en la edad preescolar (2,298 [18.7%]) con prevalencia de sibilancias hasta los 18 meses de 50 a 60%, y disminuyó la prevalencia a menos del 10% a los 69 meses;
3. Sibilancias remitentes con inicio a la mitad de la infancia (923 [7.5%]), con pico de prevalencia de sibilancias alrededor del 84% a los 54 meses, y disminuyó a menos del 20% a los 128 meses;
4. Sibilancias persistentes de inicio en la edad escolar (524 [4.3%]) con prevalencia de sibilancias menor de 20% a los 42 meses, y aumentó de forma rápida a una prevalencia máxima de 87% a los 103 meses y luego disminuyó a 46% a los 198 meses;
5. Sibilancias persistentes de inicio en la infancia tardía (580 [4.7%]) con prevalencia de 32% a los 6 meses, y disminuyó a los 91 meses y aumentó de forma rápida con un pico de prevalencia de 71% a los 166 meses; y
6. Sibilancias continuas (606 [4.9%]), con prevalencia de sibilancias a los 6 meses aproximada de 41% y entre el 62% y el 97% a partir de ese momento.
Fenotipos sibilantes específicos por sexo.
La Fig. 2 muestra las gráficas de prevalencia de sibilancias estimadas de forma separada en sujetos masculinos y femeninos para cada fenotipo. Los fenotipos sibilantes estratificados por sexo fueron similares a los fenotipos extendidos y se les dieron las mismas etiquetas (véase más arriba). La prevalencia del fenotipo remitente con inicio en edad preescolar fue menor para las mujeres (17%) que para los hombres (21%) (Tabla I). Se presentaron discretas diferencias en la prevalencia del fenotipo persistente con inicio en la edad escolar (3% de las mujeres y 5% de los hombres). La prevalencia de los fenotipos sibilantes persistentes con inicio en la infancia tardía y sibilantes continuos fue cercana al 4% para las mujeres y 6% para los hombres. El fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuentes tuvo una prevalencia de 64% en sujetos femeninos y 55% en masculinos.
Los resultados de la prueba de Wald apoyaron con fuerza la estratificación por sexo de los fenotipos sibilantes persistentes con inicio en edad escolar (diferencia de probabilidad media, 0.13; P = 0.0061) e inicio en la infancia tardía (diferencia de probabilidad media, 0.10; P < 0.0001) (Tabla I), pero no se observaron diferencias en los otros fenotipos, se excluyó el de sibilancias ausentes/infrecuentes. Existió una clara evidencia (P = .004) de que el fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuentes difirió entre los sujetos masculinos y femeninos, pero esta diferencia se explicó por las diferencias entre sexos en la prevalencia de sibilancias en el primer (0.04) y último (0.03) punto de corte dentro de este fenotipo. Para otros puntos de corte las diferencias entre los sexos fueron, en promedio, 0.01 o menos, y el valor de la prueba P aumentó a 0.38 en un análisis de sensibilidad excluyendo el primer y el último punto de corte.
Modelos que incluyeron atopía
La figura E1 representa el modelo de fenotipo sibilante ligeramente modificado cuando incluye atopia como covariable adicional. Los fenotipos con mayor prevalencia de atopia fueron los fenotipos persistentes con inicio en edad escolar (72% atópicos) y fenotipos sibilantes continuos (69% atópicos), seguidos por los fenotipos persistentes con inicio en la infancia tardía (48% atópicos) y remitente con inicio en la infancia media (23% atópicos). Los fenotipos con sibilancias ausentes/infrecuentes (14% atópicos) y el remitente con inicio en la edad preescolar (11% atópicos) tuvieron la menor prevalencia de participantes atópicos.
Validación de los fenotipos con sibilancias prolongadas
Para validar los fenotipos de sibilancia prolongadas, se examinó la proporción de participantes clasificados como no asma, asma remitente, asma incidente y asma persistente en cada fenotipo sibilante (Fig. 3, A). Como era de esperar, el fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuentes tuvo la mayor proporción de participantes sin asma (91%), mientras que el fenotipo de sibilancias continuas tuvo la mayor proporción de participantes con asma persistente (82%). El fenotipo remitente de inicio en edad preescolar se superpuso en su mayoría con sin asma (73%) y asma remitente (20%), mientras que el fenotipo remitente de inicio en la infancia media se superpuso con asma remitente (58%), sin asma (21%) y asma persistente (16%). El fenotipo persistente de inicio en la edad escolar, en su mayoría, se superpuso con asma persistente (47%), asma remitente (28%) y ausencia de asma (14%). El fenotipo persistente con inicio en la infancia tardía persistió de forma principal con asma incidente (50%), sin asma (35%) y asma persistente (11%).
La Fig. 3B, muestra la proporción de participantes clasificados en cada uno de los fenotipos sibilantes de la primera infancia publicados de forma previa para cada fenotipo de sibilancia extendida. El fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuentes presentó la mayor proporción de sibilancias ausentes/infrecuentes en la infancia temprana (98% de superposición), y el fenotipo de sibilancias continuas se superpuso en su mayoría con sibilancias persistentes de inicio en la infancia temprana (66%) y sibilancias de inicio intermedio (25%). El fenotipo remitente con inicio en la edad preescolar se superpuso con sibilancias transitorias de inicio en la infancia temprana (53%) y sibilancias tempranas prolongadas (33%). El fenotipo remitente con inicio en la infancia media se superpuso con sibilancias persistentes de inicio en la infancia temprana (60%) y con sibilancias tempranas prolongadas, y sibilancias de inicio intermedio y tardío (prevalencia del 11% al 15%). El fenotipo persistente de inicio en la edad escolar se superpuso con sibilancias tardías de inicio en la infancia temprana (57%) y sibilancias ausentes/infrecuentes (24%). El fenotipo de persistencia en la infancia tardía se superpuso principalmente con el sibilante ausente/infrecuente de inicio en la infancia temprana (74%).
Asociaciones de fenotipos sibilantes extendidos con asma diagnosticada por el médico, FENO y RBD de los 14 a 15 años de edad
Todos los fenotipos sibilantes se asociaron con probabilidades mayores de asma diagnosticada por el médico incluso a los 14 años en comparación con el fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuente (Tabla IV). Las asociaciones fueron fuertes en particular para las sibilancias continuas (razón de Momio ajustada [OR], 368; IC del 95%, 181-747), persistentes con inicio en la edad escolar (OR, 50.0; IC del 95%, 35.2 - 71.0), y remitentes con inicio en la infancia media (OR, 25.1; IC del 95%, 19.4 – 32.4). Los fenotipos sibilante persistente con inicio en edad escolar, persistente con inicio en infancia tardía y sibilante continuo se asociaron de forma fuerte con los valores de FENO de 35 ppb o más y RBD en comparación con los sibilantes ausentes/infrecuentes. Las asociaciones más fuertes fueron los sibilantes continuos con valores de FENO de 35 ppb o más (OR ajustado, 6.74; IC del 95%, 3.93 – 11.54) y los sibilantes persistentes con inicio en edad escolar con RBD (OR, 3.34; IC del 95%, 2.08 - 5.35). Los sibilantes remitentes con inicio en la infancia media se asociaron con valores de FENO de 35 ppb o mayor (OR, 1.87; IC del 95%: 1.23 – 2.84) y RBD (OR, 1.77; IC del 95%: 1.11 -2.82) en comparación con los sibilantes ausentes/infrecuentes. Existió poca evidencia de la asociación de sibilantes remitentes de inicio en edad preescolar con valores de FENO de 35 ppb o mayor o RBD.
Asociaciones de fenotipos de sibilancias extendidas con medidas de la función pulmonar a los 15 años
El fenotipo sibilante continuo se asoció con disminución de la relación FEV1/CVF (diferencia de medias, -0.27 SDU, IC del 95%, -0.45 a -0.09 SDU) y FEF25-75 (diferencia de medias, -0,33 SDU, IC del 95%, -0.51 a -0.15 SDU) comparado con sibilancias ausentes/infrecuentes (Tabla V).
Los fenotipos remitentes con inicio en la edad preescolar e infancia media se asociaron con una pequeña disminución de la relación FEV1/CVF (diferencia media, -0.15 SDU [IC del 95%, -0.25 a -0.05 SDU] y -0.22 SDU [IC del 95%, -0.36 a -0.08 SDU]) y FEF25-75 (diferencia de medias, -0.14 SDU [IC del 95%, -0.24 a -0.04 SDU] y -0.16 SDU [IC del 95%, -0.30 a -0.01 SDU], de forma respectiva) en comparación con sibilancias ausentes/infrecuentes. El fenotipo remitente con inicio en la infancia media también se asoció con un incremento de la CVF (0.20 SDU, IC del 95%, 0.06-0.34 SDU) en comparación con las sibilancias ausentes/infrecuentes. El sibilante persistente con inicio en la edad escolar se asoció con pequeñas disminuciones de la relación FEV1/CVF (-0.22 SDU, IC del 95%, -0.39 a -0.04 SDU) y el sibilante persistente con inicio en la infancia tardía se asoció con pequeñas disminuciones del FEF25-75 (-0.21 SDU IC 95%, -0.38 a -0.04 SDU) en comparación con sibilancias ausentes/infrecuentes.
Las asociaciones crudas se presentan en las tablas E3 y E4 en el repositorio del artículo en línea enwww.jacionline.org: las estimaciones fueron poco atenuadas por el ajuste para posibles factores de confusión. La asociación que corresponde a las mediciones de la función pulmonar a los 8 ½ años se presentan en la Tabla E5 en el repositorio del artículo en línea en www.jacionline.org. La asociación presente en el sibilante remitente con inicio en la infancia media con la CVF a los 15 años no se observó a los 8 años de edad. Sin embargo, se observaron asociaciones de sibilante remitente con inicio en edad preescolar, remitente con inicio en la infancia media, persistente con inicio en la edad escolar y sibilantes continuos con la relación FEV1/CVF a los 8 años y se atenuaron a los 15 años, mientras que las asociaciones de remitente con inicio a la edad prescolar, remitente con inicio en la infancia media, persistente con inicio en la infancia tardía y sibilante continuo con FEF25-75 se observaron a los 8 años y aumentaron a los 15 años de edad. La tabla E6 en el repositorio del artículo en línea enwww.jacionline.org reporta las asociaciones con las medidas de la función pulmonar presalbutamol a los 15 años y la Tabla E7 en el repositorio del artículo en línea en www.jacionline.org reporta las asociaciones con las medidas de la función pulmonar presalbutamol a los 15 años ajustadas para las medidas de la función pulmonar a los 8 ½ años.
DISCUSIÓN
Hallazgos principales
De acuerdo al análisis de sibilancias medidas en 14 ocasiones entre las edades de 6 y 198 meses en 12,303 participantes en el estudio de la cohorte de nacimiento ALSPAC, se identificaron 6 fenotipos sibilantes en la infancia y se cuantificaron sus asociaciones con el asma diagnosticada por el médico y las mediciones objetivas del FENO, y la función pulmonar en la infancia tardía. Casi 60% de los participantes se clasificaron como nula o poca frecuencia de sibilancias, con presencia en estos participantes de sibilancias esporádicas y usualmente de forma temprana. Dos de los fenotipos sibilantes identificados se caracterizaron por la remisión de los síntomas en la infancia tardía y 3 se asociaron con síntomas persistentes desde el inicio en la infancia media hasta la infancia tardía o con síntomas continuos desde la infancia. En comparación con el fenotipo de sibilancias ausentes/infrecuentes, aquellos fenotipos con síntomas remitentes (sibilancias remitentes de inicio en edad preescolar y sibilancias remitentes en la infancia media), comprendieron el 27% de la población estudiada, se asociaron con déficit de la función pulmonar en la adolescencia, con el grupo de inicio tardío, también se tuvo evidencia de inflamación eosinofílica y RBD a los 15 años de edad. Los 3 fenotipos con síntomas persistentes hasta la adolescencia se caracterizaron por asociaciones fuertes con asma diagnosticada, RBD y mediciones altas de FENO, donde las sibilancias continuas se asociaron con mayor fuerza a estos resultados. Estas asociaciones se resumen en la Tabla VI.
Resultados en el contexto de la literatura existente
El enfoque de los autores para clasificar las sibilancias infantiles hasta la edad de 7 años por sus patrones temporales con el análisis de clase latente se replicó y validó por estudios independientes y tiene utilidad en la identificación de fenotipos clínicamente relevantes con alta sensibilidad y especificidad. Sin embargo, existe incertidumbre sobre cuáles fenotipos clasificados de esta manera representan diferentes procesos fisiopatológicos que conducen a distintos resultados a largo plazo o si la variación de los resultados se relaciona con la duración y la gravedad de un único proceso de la enfermedad.
Varios estudios de cohorte de asma con inicio en la infancia evalúan el desarrollo de la función pulmonar hasta la vida adulta. En el Estudio de Asma de Melbourne hubo una relación entre la gravedad de las enfermedades sibilantes en la infancia temprana y la probabilidad de asma persistente en la edad adulta y la función obstructiva de las vías respiratorias a los 50 años de edad. De acuerdo con las mediciones longitudinales de la función pulmonar desde la infancia media (edad 9 años) en la cohorte de Dunedin y desde la infancia en el Estudio Respiratorio de Niños de Tucson, aparecía que la disminución de la función pulmonar se establece ya en la edad escolar y la función obstructiva de las vías respiratorias adultas se explicó por el seguimiento de estos déficits en la vida adulta más que por una disminución más rápida de la función pulmonar de adultos. Los estudios que cuentan con mediciones de la función pulmonar desde la infancia temprana reportaron asociaciones de la disminución en la función pulmonar poco después del nacimiento con el desarrollo de asma en la infancia, pero hay inconsistencia en la evolución de la función pulmonar desde el nacimiento hasta la edad escolar y el estudio de Tucson, lo que sugiere que los niños con sibilancias y asma tienen una función pulmonar casi normal al nacer, pero obstrucción de las vías respiratorias a los 6 años, que continuó hasta la edad adulta. En el estudio danés COPSAC, la función pulmonar baja se presentó poco después del nacimiento, con un mayor deterioro en el desarrollo de la función pulmonar de lactantes sanos durante los primeros 7 años. Los autores estimaron que el déficit de 40% en la función pulmonar a los 7 años en niños con asma se explica por la función pulmonar baja al nacer y el 60% restante por los procesos de desarrollo en la infancia temprana. También reportaron que los polimorfismos genéticos asociados a la función pulmonar en la edad adulta se relacionaron con el desarrollo de la función pulmonar desde el nacimiento hasta los 7 años, pero no con la función pulmonar neonatal, lo que sugiere que los mecanismos que influyen en estos dos aspectos son diferentes.
Los datos son consistentes con la idea de que la aparición temprana de sibilancias se asocia con el establecimiento de una función pulmonar baja en la edad escolar, que persiste hasta la adolescencia, mientras que las sibilancias de inicio tardío (después de los 7 años) no se asociaron con la obstrucción de las vías respiratorias postbroncodilatador a los 15 años. Todos los fenotipos con evidencia de sibilancias durante los primeros 7 años se asociaron con la obstrucción de las vías respiratorias (FEV1/CVF bajo) en la adolescencia, en contraste con el fenotipo persistente de inicio en la infancia tardía. Aunque el mayor déficit estuvo presente en el grupo de sibilancias de inicio temprano que persistió hasta la adolescencia (6 meses después del nacimiento), esto apoya a que el inicio de la enfermedad sibilante en la infancia temprana tiene una mayor influencia que su duración después del inicio y por lo tanto una ventana en el desarrollo cuando la intervención puede ser posible.
Los hallazgos de los autores son compatibles con una etiología multifactorial de la función pulmonar baja en la adolescencia asociada con los fenotipos sibilantes y el asma en la infancia. Es probable que las alteraciones en el desarrollo de las vías respiratorias alrededor del nacimiento contribuyan tanto a la probabilidad de asma como a sus consecuencias. En el estudio de Tucson, los que tenían la función más baja de las vías respiratorias poco después del nacimiento tenían sibilancias transitorias y su función pulmonar parecía regresar a la media durante los primeros 6 años, aunque el cuartil más bajo de la función pulmonar al nacimiento se asoció con una función pulmonar baja a los 22 años de edad en la misma cohorte. Las sibilancias transitorias en el estudio de Melbourne y las sibilancias remitentes en el estudio de Dunedin se asociaron con déficits menores en la función pulmonar en la edad adulta, comparado con aquellos con fenotipos persistentes de asma.
Lo que hace que la función pulmonar disminuya durante la edad preescolar en niños con sibilancias es aún tema de discusión. Se reportó que la inflamación de las vías aéreas se asocia con signos de remodelación, incluso en la infancia temprana, y es concebible que la inflamación no tratada de las vías respiratorias en los primeros años de vida pueda resultar en obstrucción progresiva e irreversible, aunque los procesos en la infancia probablemente difieran de los asociados con asma en niños mayores. Es notable que la intervención con corticoesteroides inhalados para tratar el asma leve a moderada en el estudio del Programa de Manejo del Asma Infantil después de los 5 años de edad y niños con riesgo alto de asma de 2 a 3 años en la Prevención Temprana del Asma en Niños (PEAK), no proporcionó pruebas de que el tratamiento antiinflamatorio fuera eficaz para mejorar la función pulmonar en la infancia tardía en cualquiera de estas poblaciones.
Algunos de los déficits en la función pulmonar observados pueden explicarse por el asma presente al momento de la medición, con evidencia de asma asociada, RBD e inflamación eosinofílica de las vías respiratorias presente en todos los fenotipos de sibilantes, excepto en el sibilante remitente de inicio en la edad preescolar. Sin embargo, todavía hubo evidencia de obstrucción en las vías respiratorias después de la broncodilatación en algunos de estos sujetos, en particular en aquellos con sibilancias persistentes, lo que sugiere que al menos un componente de la obstrucción de las vías respiratorias es irreversible en estos participantes. Con esta información los autores no pueden inferir la naturaleza de la compleja relación entre el desarrollo de la vía aérea, el asma, las respuestas inflamatorias de las vías respiratorias y la remodelación en la vía causal de la disminución de la función pulmonar del adulto. Parece que las sibilancias que comienzan en la vida temprana (edad preescolar) y persisten hasta la adolescencia se asocian con mayor fuerza con obstrucción de las vías respiratorias en la adolescencia, y un enfoque en la identificación de los factores en esta población que conducen a la persistencia de los síntomas puede ayudar a identificar objetivos para una intervención diferente de los corticosteroides.
Los autores encontraron una mayor prevalencia de atopia en los fenotipos sibilantes que se asocian más con la persistencia de sibilancias después del inicio más que con los fenotipos remitentes (incluyendo sibilancias continuas desde la infancia). Se reportó en secciones previas la asociación de atopia con síntomas persistentes de asma y podría explicarse por la asociación de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias con la gravedad del asma y la persistencia en la infancia. La inflamación eosinofílica de las vías respiratorias se identificó en niños preescolares con sibilancias confirmadas, y los niveles altos de FENO se asociaron con sibilancias persistentes comparado con sibilancias transitorias en este grupo de edad.
De forma reciente la atención se enfocó en una mejor caracterización del patrón temporal de sensibilización alérgica en niños, y es posible que distintas vías de sensibilización se asocien con diferentes fisiopatologías de las enfermedades sibilantes en la infancia temprana. Belgrave y otros reportaron asociaciones de múltiples fenotipos de alergia temprana con aumento en la resistencia de las vías respiratorias durante la infancia hasta los 11 años de edad. Modelos de clase latente que combinan atopia y sibilancias también muestran diferencia en la asociación de exposiciones entre la vida temprana y fenotipos sibilantes asociados con niveles de atopia altos y bajos. Los autores no pudieron replicar estos hallazgos en su cohorte ya que sólo tenían una medida de sensibilización a los 7 años de edad.
Los autores encontraron una fuerte evidencia de las diferencias entre los sexos para los fenotipos persistentes de inicio en la edad escolar y de inicio en la infancia tardía. Para el fenotipo persistente de inicio en la edad escolar, con sibilancias que comenzaron después de 3 ½ años, la probabilidad de sibilancias entre los 9 y 16 años disminuyó de forma sustancial en varones (0.72 a 0.22) que en mujeres (0.74 a 0.52). Por lo tanto, este fenotipo, con sibilancias que comienzan después de 3 ½ años, podría considerarse que tiene una alta probabilidad de remisión en varones durante la adolescencia. Consistente con otros estudios, observaron una predominancia temprana de sibilancias en los hombres, pero esto se igualó para la edad de 16 años. En otros estudios se señala una diferencia en el predominio del sexo femenino en el asma a la edad adulta, y se sugiere que las influencias hormonales podrían desempeñar un papel incidental en el asma femenino durante y después de la pubertad. La mayoría de las mujeres participantes en este estudio presentó la menarquia a la edad de 16 años, pero no vieron evidencia fuerte de un gran aumento en la prevalencia de asma en sujetos femeninos a esta edad, lo que tal vez sugiere que, si los efectos hormonales son causales en el desarrollo del asma en las mujeres, es poco probable que se expresen a corto plazo, pero podrían ejercer sus influencias por medio de mecanismos indirectos con un mayor retraso del tiempo.
Fortalezas y limitaciones
Una ventaja de este estudio es la disponibilidad de datos de una gran cohorte poblacional, con seguimiento hasta la adolescencia tardía. El estudio de Tucson reportó sobre 826 niños durante los primeros 6 años y el estudio de Dunedin reportó sobre 613 sujetos con datos respiratorios completos entre 9 y 26 años. El estudio de Perth sobre la función pulmonar infantil reportó resultados a los 11 años en 183, y una cohorte de 2,860 niños en Perth reportó sobre el asma a los 6 años.
Las sibilancias reportadas hasta 14 veces (de 6 meses a casi 16 años) se utilizaron en una base de datos (clase latente) con enfoque para derivar los fenotipos de sibilancias infantiles, de modo que las preconcepciones sobre la estructura del fenotipo no afectaron a los grupos derivados del fenotipo. Se observaron asociaciones entre los fenotipos derivados de sibilancias infantiles y las diferencias en las mediciones de la función pulmonar a los 15 años, a pesar de que algunos fenotipos representaron proporciones pequeñas de niños.
Hay algunas limitaciones en el diseño y los resultados de este estudio. Los reportes de sibilancias utilizados en el análisis de la clase latente para obtener fenotipos sibilantes no siempre fueron contemporáneos con las mediciones de los resultados clínicos: en particular, en el asma diagnosticada por médico y las últimas mediciones de la función pulmonar fueron a los 14 y 15 años, de manera respectiva. Los autores creen que es probable que las asociaciones de estos resultados con los fenotipos sibilantes serán similares a los que tuvieron los resultados que se valoraron en el momento de la última sibilancia medida a la edad de 16 ½ años, ya que los fenotipos sibilantes se derivaron de todos los datos disponibles a partir de 6 meses y por lo tanto es poco probable que tenga influencia marcada por sibilancias en un solo punto de corte
Una limitación importante de los modelos de clase latente es su aplicación al contexto clínico ya que los niños con sibilancias no pueden asignarse de forma prospectiva a un fenotipo particular, que se definió mediante el análisis de datos post hoc. Sin embargo, al demostrar la existencia de diferentes cursos clínicos de las enfermedades sibilantes en el transcurso de la niñez y sus resultados asociados, se propone identificar a los fenotipos asociados con resultados adversos a largo plazo que podrían ser susceptibles de intervención en la vida temprana. El desafío consiste entonces en encontrar biomarcadores asociados a estos tipos de enfermedades que puedan aplicarse para distinguir las sibilancias tempranas que persisten de las que remiten, investigar las vías fisiopatológicas que existen en una etapa temprana de estos fenotipos involucrados y utilizar esta información para derivar intervenciones que pueden ser específicas a los fenotipos. Por último, los autores fueron incapaces de verificar los resultados de este estudio en una cohorte independiente, y la replicación será un primer paso esencial para la generación de una hipótesis basada en estos fenotipos.
Conclusión
Este estudio se suma a la descripción anterior realizada por el mismo grupo de trabajo de los fenotipos sibilantes en los niños, y amplía el conocimiento de la variación en la historia natural de las sibilancias desde la infancia hasta el período crítico de transición de adolescente hacia la edad adulta, durante el cual la distribución sexual de los cambios de asma y el desarrollo pulmonar se acercan a su pico. Se confirmó la importancia de las sibilancias en la infancia temprana en el desarrollo de la función pulmonar y se identificaron los patrones de sibilancias temporales asociados con mayor fuerza a la obstrucción de las vías respiratorias como sibilancias que comienzan antes de los 4 años y persisten durante toda la infancia. El desafío consiste en traducir este conocimiento mediante la identificación de biomarcadores con aplicación clínica asociados con fenotipos de enfermedades que puedan medirse en la infancia temprana y, por lo tanto, permitir el estudio de las vías fisiopatológicas asociadas con pronóstico desfavorable y el desarrollo de intervenciones dirigidas a modificar la historia natural de las enfermedades sibilantes en niños pequeños, población en la que el tratamiento con corticosteroides parece ser ineficaz en la modificación de la enfermedad.
Raquel Granell, PhD, A. John Henderson, MD, Jonathan A. Sterne, PhD
Associations of wheezing phenotypes with late asthma outcomes in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children: A population-based birth cohort
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
Gracias`por este artículo
ResponderEliminarIvonne
De nada!
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