El eccema (eccema atópico o dermatitis atópica) afecta al menos a una quinta parte de la población pediátrica en países industrializados, a menudo inicia en la primera infancia y aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización subsecuente, alergia alimentaria y asma. Estudios de pedigrí de las familias que portan mutaciones de pérdida de función de filagrina demuestran un patrón de herencia semidominante para el eccema. Las variantes de pérdida de función de la filagrina alteran la diferenciación de los queratinocitos y reducen la capacidad de retención de agua de la piel, lo que conduce a pobre función de la barrera cutánea y piel seca. Sin embargo, no se sabe qué es lo que induce la inflamación cutánea asociada con el eccema, aunque los patógenos bacterianos y los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden desempeñar un papel.
El Staphylococcus aureus se encuentra de manera común en la piel de los pacientes con eccema, en especial con enfermedad grave. Sin embargo, aún es incierto si la disbiosis bacteriana (desequilibrio o reducción de la diversidad de la comunidad microbiana) de la piel desempeña un papel causal en el desarrollo del eccema y las exacerbaciones de la enfermedad, o si la expansión observada de S. aureus y la reducción de la diversidad bacteriana son principalmente un epifenómeno resultante de una barrera cutánea alterada e inflamada.
La hipótesis de la higiene nació de la observación de que el riesgo de rinitis alérgica y el eccema se asocian de forma inversa con el número de hermanos. En ese entonces, David Strachan postuló que los niños que vivían en familias más grandes estaban protegidos contra el desarrollo de eccema y alergias por una mayor exposición a patógenos. El trabajo basado en cultivos bacterianos convencionales sugirió que las bacterias comensales, así como las patógenas, pueden influir en el desarrollo del eccema. Por ejemplo, las muestras fecales de niños estonios y suecos con eccema o sensibilización alérgica demostraron una prevalencia significativamente mayor de S. aureus que de colonias de enterococos y bifidobacterias durante la infancia. De manera más reciente, estudios que utilizaron métodos moleculares como PCR en muestras fecales obtenidas al mes de edad mostraron que la colonización con E. coli se asocia con un mayor riesgo de eccema a los 2 años y que la colonización por Clostridium difficile en el intestino es más común entre los niños con eccema durante los primeros 6 años de vida (cohorte holandesa KOALA).
Con el advenimiento de la tecnología de pirosequenciación, que es capaz de identificar cerca de 80% más bacterias en el intestino que los métodos convencionales basados en cultivos, se demostró una mayor complejidad y diversidad de microbiota intestinal y cutánea. En parte por medio de esta tecnología novedosa, la hipótesis de la higiene se convirtió en la “hipótesis de la biodiversidad”, que propone que la diversidad de la microbiota intestinal y cutánea tiene mayor importancia que la identificación de especies bacterianas individuales y que esto ayuda al desarrollo de una red de células T reguladoras, citocinas y complemento, que protege contra las enfermedades autoinmunes, las alergias y el eccema.
Existe evidencia reciente de la comunicación entre comensales intestinales y el sistema inmune asociado a la mucosa intestinal. Las bacterias comensales colonizan la mucosa intestinal desde el nacimiento y son esenciales para la siembra de células inmunes y desempeñan un papel importante para asegurar que la microbiota se mantenga estable y diversa. En cuanto a la piel, no se requiere de comensales para la migración de células inmunológicas a la piel (se ienen cerca de 20 billones de linfocitos en la piel) pero controlan factores inmunológicos importantes como la producción y la síntesis del péptido antimicrobiano (AMP) por los queratinocitos. Modelos animales sugieren que la inhibición del receptor C5a provoca disminución de la diversidad bacteriana cutánea y altera la composición de la microbiota. Además, los comensales cutáneos como Staphylococcus epidermidis modulan las células T locales al producir IL-1 y es probable que los metabolitos microbianos se reconozcan por células presentadoras de antígeno en la epidermis. Los metabolitos microbianos también se pueden difundir a la dermis desde los conductos sudoríparos y las glándulas sebáceas y contribuir a la comunicación entre comensales, patógenos potenciales y el sistema inmunológico cutáneo. La pregunta es cómo puede la alteración de la microbiota cutánea o intestinal desviar la respuesta inmunológica y provocar eccema.
Por lo tanto, se realizó una búsqueda de literatura en Medline para identificar y evaluar la evidencia actual del rol de la microbiota cutánea e intestinal en el desarrollo y la historia natural del eccema. Se incluyeron estudios que valoraron el riesgo futuro de eccema, así como los que consideraban la asociación entre la microbiota del intestino y de la piel.
Estudios prospectivos que relacionan las características de la microbiota fecal temprana al desarrollo de eccema
Se reportó la diversidad o la riqueza de las bacterias intestinales de lactantes en cinco cohortes de nacimiento, y cada una apoya la relación inversa con eccema y/o sensibilización alérgica (Tabla 1). Sólo un estudio utilizó pirosequenciación génica de 16S rRNA ribosomal en el ADN fecal en casos y controles seleccionados de cohortes más grandes. Abrahamsson et al encontraron que 20 niños con eccema y sensibilización alérgica seleccionados a los 18 meses tenían una microbiota fecal menos diversa al mes de edad en comparación con controles sanos. Los cuatro estudios restantes utilizaron técnicas basadas en gel para evaluar la diversidad de la microbiota fecal y tres de ellos (el proyecto colaborativo europeo de Flora de la Alergia, estudios australianos y americanos) también encontraron menor diversidad en los casos con eccema. Bisgaard et al encontraron una menor diversidad entre las muestras fecales suministradas por el Estudio Prospectivo Copenhague sobre Asma en la Infancia (COPSAC) al mes de edad entre los niños que desarrollaron cualquier sensibilización alérgica hasta los 6 años de edad, aunque no hubo asociación con eccema.
Entre los estudios realizados en la infancia que buscaron componentes específicos de la microbiota del intestino, la cohorte holandesa de nacimiento KOALA encontró una mayor prevalencia de Escherichia coli y C. difficile en los que más tarde desarrollaron eccema. Los lactantes que portaban Lactobacillus paracasei tuvieron de manera significativa menor probabilidad de desarrollar eccema a los 2 años. Abrahamsson et al realizaron secuenciación de muestras fecales a 1 semana, 1 mes y 1 año de edad de 20 casos con eccema y sensibilización (diagnosticados por pruebas cutáneas por escarificación o IgE sérica específica) a los 2 años y los compararon con controles que participaron en un ensayo con probióticos en Suecia. Observaron que las muestras de pacientes con eccema tuvieron una menor diversidad de microbiota fecal total al mes de edad y también produjeron mayores proporciones de anaerobios del filo Bacteroidetes y del género Bacteroides. Los casos con eccema y los controles seleccionados del brazo placebo de un ensayo probiótico en Singapur mostraron una mayor abundancia de Clostridium perfringens por hibridación fluorescente in situ combinada con citometría de flujo en aquellos que desarrollaron eccema en los primeros 2 años de vida.
Por lo tanto, la reducción de la diversidad microbiana intestinal en la vida temprana aparece de forma constante asociada con un mayor riesgo de desarrollar eccema, donde los estudios holandeses y singapurenses también reprotaron mayor prevalencia de especies Clostridia entre los casos con eccema.
Estudios transversales que valoran las características de la microbiota fecal en niños con eccema
Mientras que las muestras fecales de niños pequeños demostraron una menor diversidad de microbiota fecal entre los bebés que más tarde desarrollan eccema, el único estudio transversal de la microbiota fecal de pacientes con eccema establecido no apoyó esta observación. Este estudio incluyó secuenciación de nueva generación para examinar las muestras fecales de 90 niños y adultos con eccema en clínicas ambulatorias en Corea del Sur, así como 42 controles sanos. El estudio no encontró diferencias en la diversidad global de microbiota intestinal entre los grupos. Sin embargo, se detectó una mayor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii y ácidos grasos de cadena corta reducidos entre los pacientes menores de 1 año de edad con eccema. Por consiguiente, se realizó una secuenciación metagenómica de escopeta en una pequeña submuestra, lo que sugirió una mayor capacidad de respuesta funcional frente al estrés oxidativo y el manejo de un componente mayor de la mucina, la N-acetilgalactosamina, entre los pacientes con eccema.
Es intrigante que ninguno de los estudios descritos hasta ahora haya establecido patrones dietéticos o enfermedad alérgica concomitante. Tampoco existe en la actualidad ningún trabajo para investigar si la microbiota en otros sitios anatómicos, como la cavidad bucal o el tracto respiratorio, pueden influir en la microbiota intestinal o desempeñar un papel adicional en el desarrollo del eccema. Sin embargo, hay un pequeño pero creciente cuerpo de trabajo que investiga la microbiota de la piel en personas sanas y personas que padecen eccema. De manera interesante, hay mucha más diversidad bacteriana en la piel humana en comparación con el intestino y la cavidad oral, probablemente debido a que la piel ofrece una serie de nichos ecológicos, desde la superficie de la piel hasta las unidades de glándulas pilo-sebáceas con pH, temperatura y contenido de sebo diferentes. Esto puede ser el motivo de que haya una gran heterogeneidad en la distribución de la microbiota de la piel de acuerdo al sitio anatómico, en particular las áreas sebáceas, húmedas y secas, con patrones claros de distribución entre estos nichos ecológicos, incluso entre las personas. Además, estas comunidades microbianas son estables con el tiempo.
Estudios prospectivos que relacionan las características de la microbiota cutánea con el desarrollo eccema
Los estudios de cohortes prospectivos no pudieron demostrar de manera convincente que la aparición temprana de S. aureus en la piel se asocia con el eccema. La cohorte COPSAC no encontró relación entre el cultivo de S. aureus de los sitios nasales o perineales ya sea a 1 mes o 1 año y el desarrollo posterior de eccema hasta los 3 años de edad. Mientras que otro estudio reportó que el crecimiento de S. aureus en muestras nasales a los 6 meses se asoció con un aumento del riesgo de eccema durante el segundo año de vida, una gran proporción de estos niños ya tenían eccema en el momento en que se tomaron muestras a los 6 meses.
Estudios transversales que valoran las características de la microbiota cutánea con niños con eccema establecido
Numerosos estudios basados en cultivos apoyan el vínculo clínico entre la carga de S. aureus y la gravedad del eccema. La alteración de la barrera cutánea, medida por la pérdida transepidérmica de agua, correlaciona con una mayor colonización de S. aureus. Los péptidos estafilocócicos y sus superantígenos también se implican en la conducción de la inflamación eccematosa. Por ejemplo, las pruebas de parche con enterotoxina estafilocócica B (SEB) en adultos inducen una acumulación de células T que expresan receptores reactivos a SEB, incluso en aquellos sin eccema.
De manera más reciente, la secuenciación de la microbiota de la piel de niños con eccema demostró que S. epidermidis también puede estar involucrado en la patogénesis del eccema. Las exacerbaciones de eccema no sólo se asociaron a disminución significativa en la diversidad microbiana de la piel sino también a un aumento paralelo tanto de S. aureus como de S. epidermidis. Además, el tratamiento tópico antiinflamatorio y antimicrobiano en el período previo a la exacerbación se asoció con una reducción de la abundancia en S. aureus y una restauración de la diversidad, lo que sugiere que el tratamiento del eccema puede prevenir el cambio en la diversidad bacteriana. De manera interesante, el mismo equipo examinó la microbiota cutánea de pacientes con estados de inmunodeficiencia monogénica que se asocian con erupciones eccematosas, como el síndrome hiper-IgE deficiente de STAT3 y el síndrome de Wiskott-Aldrich. Los marcadores de la gravedad del eccema se correlacionaron de forma positiva con una mayor prevalencia de S. aureus y Corynebacterium y también hubo una mayor diversidad de hongos oportunistas y menor especificidad anatómica en el contexto de la inmunodeficiencia.
Sin embargo, ninguno de estos estudios pudo comparar la microbiota cutánea de pacientes antes de que inicie el eccema, lo que imposibilita estudiar la secuencia de cambios de la microbiota cutánea que llevan al eccema y sus exacerbaciones.
¿A dónde nos dirigimos?
Aunque el eccema se asocia con cambios en la microbiota de la piel y del intestino, es poco probable que su inicio y sus exacerbaciones se conduzcan por S. aureus por sí solo. Por el contrario, la terapia antimicrobiana como parte del tratamiento tópico del eccema parece aumentar la diversidad bacteriana. Además, la evidencia actual sugiere que la reducción de la diversidad microbiana antes de que el eccema se desarrolle sólo se observa en la microbiota intestinal y no en la piel.
Esto se ajusta a la observación de que los probióticos orales (suplementos dietéticos con lactobacilos y bifidobacterias) tomados durante el último trimestre del embarazo y en la vida temprana reducen el riesgo de desarrollar eccema. También se probó una intervención con probióticos tópicos en una crema al 5% que contenía el comensal de agua de spa Vitreoscilla filiformis en 75 pacientes de 6-70 años con eccema leve. Después de 1 mes, esto condujo a una disminución significativa en la gravedad de la enfermedad, el prurito y la privación asociada del sueño, pero no hubo cambios en la abundancia de estafilococos, con métodos convencionales de cultivo. Los estudios en animales sugirieron que la aplicación epicutánea de un lisado de V. filiformis suprime la inflamación cutánea en ratones por medio de un receptor tipo toll 2 dependiente de un aumento de la producción de IL-10 de las células dendríticas, lo que también produjo células T reguladoras. Por consiguiente, la producción dirigida de IL-10 mediante bacterias no patógenas se propuso como un enfoque terapéutico prometedor en el eccema.
Sin embargo, la literatura actual es escasa y está obstaculizada por la diversidad metodológica y no tiene en cuenta factores importantes de confusión, como la dieta infantil, las prácticas de higiene y la exposición a los antibióticos. Incluso los estudios prospectivos utilizaron un diseño de casos y controles, por lo tanto, son vulnerables al sesgo de selección. Para identificar los cambios microbiológicos asociados con la aparición del eccema, se necesitan cohortes de nacimiento bien fenotipadas con seguimiento a largo plazo. En lugar de concentrarse en un solo compartimento del cuerpo, será importante estudiar la piel, el intestino y tal vez incluso la cavidad oral y el tracto respiratorio juntos para permitir una comprensión más holística de cómo nuestro microbioma interactúa con el sistema inmunológico y cómo influye en el desarrollo e historia natural de eccema y enfermedades alérgicas.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Daniel Cantú Moreno Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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