En décadas
recientes, hubo un marcado incremento en la incidencia de muchas enfermedades
no comunicables, como el asma, la cual se estima que hoy afecta a 300 millones
de personas en el mundo. Los pacientes con asma experimentan grados variables
de obstrucción del flujo de aire, disnea e hiperreactividad bronquial asociados
a inflamación crónica de la vía aérea y producción excesiva de moco. Se
identificaron varios disparadores específicos e inespecíficos que pueden conducir
a un incremento en la inflamación, la obstrucción y los síntomas. De manera tradicional,
el asma, en especial el asma alérgica, se consideró como una enfermedad
inflamatoria asociada con las células TH2, la producción de
anticuerpos IgE, la acumulación de eosinófilos en los pulmones, y la
hiperplasia de las células de goblet. Ahora se reconoce que el asma es un
síndrome complejo, en el cual existen muchos fenotipos diferentes, como el asma
alérgica de inicio temprano, el asma eosinofílica de inicio tardío, y el asma
inducida por ejercicio, relacionada a obesidad, y no eosinofílica.
De manera reciente,
la definición de asma cambió con la introducción de los endotipos, los cuales
distinguen las variantes de asma por medio de sus mecanismos moleculares.
Probablemente el endotipo mejor descrito es la forma de enfermedad inducida tipo2.
Otros endotipos están menos definidos, e incluyen pacientes sin una vía de
inflamación inducida tipo 2 (probablemente mediada por células TH1 o
TH17), y micosis broncopulmonar alérgica como un endotipo de asma.
Muchos
pacientes asmáticos tienen una forma leve de la enfermedad, la cual puede tratarse
con corticoesteroides inhalados y β-agonistas de acción prolongada. Sin embargo,
los pacientes con enfermedad más grave y en particular aquellos con un endotipo
diferente a TH2 pueden no responder bien a las terapias disponibles
en la actualidad. En particular en pacientes asmáticos, la medicina
personalizada puede permitir acercamientos nuevos para tratar la heterogeneidad
de la enfermedad. Un mejor entendimiento de los mecanismos y endotipos proveerá
oportunidades tanto para su prevención como para su tratamiento causal.
En los
últimos años, se identificaron interacciones con microbios, como los gusanos
parasitarios, con su huésped: la exposición a microorganismos no sólo
desencadena sino también suprime de manera efectiva las respuestas inmunes, y ahora
se reconocen con mayor frecuencia los efectos benéficos de los microorganismos,
y también se entienden sus mecanismos. Surgen estrategias para implementar
estos efectos potenciales en las intervenciones nuevas, para prevenir o tratar
enfermedades alérgicas, tales como el asma (Fig 1). Un entendimiento mejor a un
nivel básico de la enfermedad en sus diferentes aspectos es necesario para
respaldar dichas estrategias y mejorar y refinar las intervenciones. En este
contexto un grupo de médicos y científicos que abarcan grandes campos de
experiencia, convinieron en Amersfoort, The Netherlands, bajo los auspicios del
Fundación Holandesa del Pulmón para un taller para evaluar el entendimiento actual
de la enfermedad e identificar retos y oportunidades para la prevención y el
tratamiento del asma, con la intervención microbiana como el tema guía para el
taller.
HIPÓTESIS DE LA HIGIENE Y LA HIPÓTESIS DE
“LOS VIEJOS AMIGOS”
La tan llamada
hipótesis de la higiene se invoca con frecuencia para explicar el incremento en
la prevalencia del asma. La hipótesis tiene sus orígenes en observaciones
publicadas en 1989 por Strachan, quien notó que la disminución del tamaño de la
familia se asociaba con rinitis alérgica en países desarrollados, y sugirió que
esto podría relacionarse a un grado menor de sibilancias relacionadas con
infecciones en la infancia, y exposición a microbios. En extensión de la hipótesis de higiene, Rook
postuló la hipótesis de “los viejos amigos”, en la cual muchos agentes
infecciosos y microbios en su coevolución con sujetos humanos desarrollaron
mecanismos que modulan y evaden el sistema inmune del huésped (Fig 1). Los microorganismos
inmunomoduladores se describen como activadores de varias células de la red
reguladora, como las células T reguladoras y las células B reguladoras, y para
modular o incluso reprogramar ciertas células presentadoras de antígenos, y
conducir a las células dendríticas tolerogénicas (DCs), macrófagos activados de
manera alternativa, o ambos. Un entendimiento a mayor detalle de cómo estos
agentes infecciosos cumplen con esto puede proveer indicadores para estrategias
de prevención primaria y puede ayudar a identificar objetivos moleculares para
nuevos tratamientos. Esto es en especial relevante, debido a que, en pacientes
con varias enfermedades inflamatorias no comunicables, tales como el asma,
estas redes reguladoras parecieran estar poco representadas y pobremente desarrolladas.
Exposición rural y microbioma “arcaico”
Los microbios
(“viejos amigos”) forman una parte central de la (extensa) hipótesis de la
higiene. De forma interesante, esto no tiene mucho que ver con la higiene
personal (como se interpreta con frecuencia de la hipótesis de la higiene), ya
que un estudio reciente mostró que la higiene personal o del hogar no se asocia
con un riesgo de asma o alergia. Los “viejos amigos” representan en su mayoría
un grupo de microbios con los cuales la raza humana coevolucionó y que en los
últimos 50 años se perdieron de forma rápida debido a los cambios en el estilo
de vida, las condiciones de vida, o las ocupaciones. Los candidatos primarios
son microbios asociados que viven en el medio rural, como en áreas de ganado, y
otros varios miembros de un microbioma arcaico responsable de una composición
rica de nuestro hemisferio microbiano personal, el cual incluye compartimentos
tales como el intestino, el pulmón y la piel. Desde esta perspectiva, los
helmintos se refieren como un compañero antiguo y natural de la comunidad
microbiana, (conservada por su evolución), que aún es el caso en muchas partes
del mundo, pero ya no en los países occidentalizados. La posibilidad de que los
microbios arcaicos desempeñen un rol esencial en la protección contra el asma y
las enfermedades alérgicas se encuentra enmarcada por varios estudios
emblemáticos.
Varios
estudios hicieron notar que vivir en granjas ofrece un efecto protector contra
la atopia, la rinitis alérgica y el asma, en especial en los niños. Análisis
posteriores sugirieron un enlace con la exposición incrementada a una variedad
de bacterias y hongos relacionados con la ganadería y la protección del asma. De
manera interesante, se encontraron varias interacciones de genes con el ambiente
en una exposición temprana a granjas. Un número de polimorfismos nucleótidos
únicos en niños que viven en la Europa rural se ligaron a la ganadería, como en
los genes que transcriben CD14 o los receptores tipo Toll (TLRs). De manera remarcada,
un estudio reciente de granjas también reporta asociaciones con los alelos de
riesgo de asma en el cromosoma 17q21, que sugieren que el mismo genotipo
constituye un riesgo genético para asma, y al mismo tiempo, es susceptible de
influencias ambientales. Esto impondría opciones para estrategias preventivas
futuras.
Además, en
particular, la exposición a granjas durante el embarazo, parece tener una
influencia en los patrones de expresión génica por medio de la metilación del
DNA en genes específicos para asma y relacionados con alergia, lo que contribuye
con un efecto protector. En contraste, puede encontrarse mayor prevalencia de
asma y mayor morbilidad en los niños que viven en las ciudades. Varios factores
de riesgo ambiental se reconocen, como niveles altos de alérgenos intramuros,
contaminantes y exposición a endotoxinas, aunque parte de su efecto puede
explicarse por diferencias en etnicidad y demografía.
También, la
composición del microbioma intestinal influye en el desarrollo de enfermedades
alérgicas, como el asma. De hecho, la expresión genética intestinal, y por
último el desarrollo del sistema inmune es diferente en los ratones “libres de gérmenes”,
los cuales carecen del microbioma intestinal, en comparación con el ratón
convencional. Además, los ratones libres de gérmenes exhiben un incremento en
la susceptibilidad a enfermedades de las vías aéreas relacionadas con
alérgenos, y esto se une a diferentes mecanismos, como la producción
incrementada de IgE y los números de basófilos en sitios de la mucosa, así como
la inducción de células T asesinas naturales. También, en los sujetos humanos
la composición del microbioma intestinal se asocia a la enfermedad de la vía
aérea debido a que las muestras de heces de los bebés que después desarrollan
alergia o asma tienen diferente composición y contienen menos lactobacilos,
bacteroides y bifidobacterias.
Por último, las
infecciones agudas o crónicas por gusanos parasitarios o ligados al tracto
gastrointestinal, protegieron contra enfermedades autoinmunes, como la
esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal. Este efecto
también se observa en la alergia respiratoria, y en el caso de infecciones por
helmintos, también para el asma. Sin embargo, no todas las infecciones
parasitarias son protectoras; en particular las infecciones tempranas y
crónicas suelen ser protectoras, mientras que algunos estudios asocian infecciones
poco importantes y esporádicas con reacciones alérgicas más grandes. De forma
interesante, algunos estudios sugieren una posible interacción entre los
parásitos intestinales y la microbiota, ya que ambos habitan en el mismo órgano.
Por ejemplo, la infección por helmintos en sujetos humanos se relaciona con un
incremento en la diversidad de la microbiota. Además, Heligmosomoides polytyrus múrido promueve la colonización de
especies de especies de Lactoabacilos.
De manera interesante, la microbiota modificada por helmintos promueve la
protección contra el asma alérgica. El conocimiento sobre la interacción entre gusanos
parásitos y la microbiota aún está en sus inicios, e identificar los factores
que están involucrados de manera crucial en este tema será sujeto de
investigación futura.
Virus respiratorios
A diferencia
de las infecciones bacterianas y parasitarias, las infecciones virales del
tracto respiratorio no se asocian con protección contra atopia o asma, en
contraste, la bronquiolitis inducida por el virus sincitial respiratorio (RSV)
o rinovirus se asocia de manera consistente con riesgo incrementado posterior de
asma en numerosos estudios. Por ejemplo, en un estudio prospectivo de cohorte
en niños hospitalizados por bronquiolitis inducida por RSV en el primer año de
vida, Sifurs et al encontraron que la bronquiolitis viral que requirió hospitalización
en el primer año de vida se asoció de manera significativa con asma (definida como
3 episodios de obstrucción bronquial) a los 3 años de vida, que persistía hacia
la edad de adulto joven. El estudio “Estudio de los Orígenes del Asma en la
Infancia” encontró que, en niños seleccionados por un riesgo alto de asma, las
sibilancias inducidas por rinovirus fueron el predictor mas grande a los 3 años
de edad, y este efecto persistía hasta los 6 años de edad. De forma importante,
la sensibilización alérgica (como se indica por medición de IgE específica al
alérgeno), precedió la ocurrencia de sibilancias virales recurrentes. Estos
descubrimientos, también apoyados por otros, sugieren que las sibilancias
inducidas por rinovirus pueden usarse como un marcador para niños con riesgo de
asma.
De forma
interesante, algunos estudios recientes sugieren una interacción puntual entre
los virus y las bacterias patogénicas en la nariz y el tracto respiratorio
superior de niños pequeños, de acuerdo a asociaciones positivas entre las
bacterias Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, y Moraxella catarrhalis
y/o el rinovirus y el RSV. De forma importante, la presencia de estas bacterias
patogénicas se asocia con incremento en los síntomas respiratorios y las exacerbaciones
del asma. De cualquier forma, la pregunta aún es si la colonización de estas bacterias
patogénicas precede a las infecciones de la vía aérea superior y los síntomas
de asma, o si es la consecuencia de infección viral persistente en las vías
aéreas superiores. Ahora podrían designarse estrategias preventivas dirigidas a
la disrupción de estas interacciones reforzadas entre los virus y bacterias
patogénicas.
OPORTUNIDADES DE INTERVENCIÓN
Varias
terapias nuevas en las carteras de productos en fase de desarrollo de la
industria farmacéutica entrarán al mercado en los siguientes años. Estas
terapias cubren un número de diferentes objetivos moleculares, y por consiguiente
hacen posible ajustar la terapia de acuerdo a un endotipo particular. Sin
embargo, muchas de estas terapias nuevas se centran en controlar la inducción
de TH2 y por eso no es posible que cubran todas las necesidades del
paciente. Por lo tanto, la prevención del asma puede ser más eficiente y
sostenida para reducir la carga de la enfermedad a largo plazo.
Prevención primaria
Como se
discutía antes, la exposición a microorganismos puede acercarse a un efecto
protector potencial, y un número de mecanismos se propusieron para explicar el
efecto. Una cuestión importante es si estos mecanismos pueden emplearse para
desarrollar intervenciones que reduzcan el peso del asma. Uno de los
acercamientos más prometedores parece ser la prevención primaria. Sin embargo,
el tiempo es crucial: después del nacimiento, la ventana de oportunidad para la
prevención primaria se cierra de forma rápida, conforme madura el sistema
inmune. Es importante identificar las personas que tienen riesgo de padecer
asma a una edad temprana para dirigir dichas intervenciones de manera efectiva.
Algunos estudios sugieren que las estrategias preventivas deberían iniciarse
antes del nacimiento para incrementar su eficacia. El manejo prenatal puede
inducir o reiniciar los puntos clave epigenéticos a largo plazo, y permitir al
sistema inmune inmaduro responder de manera suficiente a los estímulos
microbianos y desarrollar de forma rápida una red reguladora sostenida y
fuerte.
Bacterias de granjas. Una posible
fuente de diversidad bacteriana encontrada en la vida de granja es el polvo de
los establos, una fuente rica de una diversidad muy alta de ecosistemas
bacterianos. De esta gran gama de microorganismos relacionados a las granjas, 2
especies en particular, Acinetobacter
lwoffii F78 y Lactococcus lactis G121,
se probaron e inhibieron de manera potencial reacciones alérgicas en ratones.
De forma interesante, un estudio reciente muestra que el polvo de granja redujo
la producción de citocinas innatas tipo 2 de las células epiteliales, lo cual
se atribuye a la enzima modificadora de ubiquitina A20 en el epitelio pulmonar.
No sólo la exposición neonatal sino también materna a los microorganismos puede
reducir el riesgo de la descendencia de tener enfermedades alérgicas, como el asma.
Los cambios epigenéticos después de la exposición a granjas pueden ser
responsables de un incremento en el número y la función de las células Treg de
la sangre del cordón umbilical. Esto puede entonces llevar a disminución de la secreción
de citocinas TH2 y la proliferación de linfocitos en la exposición
innata. En el caso específico de exposición a Iwoffii FT8, un modelo múrido sugirió que la exposición materna a
bacterias se relacionaba de manera directa a la transmisión funcional materna de
señales de TLR, que resulta en protección de asma en la progenie. El mecanismo
fue dependiente de IFN-γ, posiblemente por medio de la protección de pérdida de
la acetilación de la histona 4 del promotor asociado al IFN-γ.
Bacterias en los pulmones. También los
pulmones tienen una microbiota compleja que se origina de los microbios
inhalados y la flora del sistema digestivo. Se encontró diversidad baja de
microbios en los pulmones en pacientes con enfermedades como el asma, con un
incremento en la proporción de proteobacterias como Haemophulus, Neisseria, o Streptococcus
especies. La ausencia de microbiota de pulmones en ratones libres de gérmenes
se asocia con un incremento en las respuestas TH2 y un incremento en
la enfermedad de la vía aérea, lo que sugiere un efecto inhibitorio fuerte de
la microbiota del pulmón en el desarrollo de TH2. Además, nuevos
estudios asocian la composición del microbioma pulmonar a la respuesta a la
terapia con corticoesteroides al develar una diferencia en la composición del
microbioma de los pacientes que si responden y los que no responden a los corticoesteroides.
Nuevas terapias dirigidas al microbioma pulmonar serían un acercamiento
interesante para la prevención o el tratamiento temprano del asma. Sin embargo,
en esta etapa, se requiere más información sobre la composición ideal de un
“microbioma sano” en los pulmones, o de manera alternativa, las especies bacterianas
que deberían evitarse o removerse antes de que se diseñen nuevas estrategias
terapéuticas.
Biodiversidad bacteriana intestinal e
infecciones bacterianas intestinales. De manera reciente, un trabajo
publicado sobre un modelo múrido sugiere que la microbiota intestinal
metaboliza fibras de la dieta, lo que resulta en un incremento en la
circulación de ácidos grasos de cadenas cortas. De manera importante, los
autores demostraron que los ácidos grasos de cadena corta, por medio de la
unión de la proteína G al receptor de unión 41, inducen finalmente la siembra de
los pulmones con DCs con una habilidad alterada para promover la función de
células efectoras TH2 (pero con alta capacidad fagocítica). Por lo
tanto, estos resultados sugieren un mecanismo por el cual la dieta, en especial
el contenido de fibra, con asociación a la microbiota intestinal podría tener
una influencia directa en el desarrollo de asma.
Agregado a la
biodiversidad intestinal y la dieta, las bacterias individuales intestinales,
tales como Helicobacter pylori, recibieron
considerable atención de manera reciente. Su infección se conoce mejor por sus
propiedades patogénicas, ya que se asocia a condiciones tales como la úlcera
péptica y el cáncer gástrico. Sin embargo, la infección por H. pylori, en especial en la infancia temprana, puede conferir
beneficios debido a que se decriben efectos protectores de la infección por H. pylori contra el desarrollo de asma y
alergias. También, cuando los ratones se infectaron durante el periodo
neonatal, tuvieron protección de manera posterior contra el desarrollo de
enfermedad alérgica de la vía aérea. Los mecanismos por los cuales se
incrementa su protección tienen que ver con la inducción de células Treg y la
reprogramación de DCs hacia un fenotipo tolerogénico. Varios determinantes de persistencia
de H. pylori, como la
γ-glutamil-transpeptidasa, citotoxinas vacuolantes y ureasa, demostraron ser
importantes de manera crítica para estos efectos protectores, y se evaluaron
para aplicaciones terapéuticas futuras.
La evidencia
de estudios clínicos para la efectividad de la prevención primaria con cadenas
probióticas es irregular al momento actual. Por ejemplo, los estudios son
heterogéneos respecto al tiempo de intervención, las cepas bacterianas, y el uso
de monoterapia o terapia combinada. Los puntos finales también son variados,
con menos estudios enfocados al asma por sí misma. Los descubrimientos pueden
variar de acuerdo a la población incluida, como se evidencia por los diferentes
resultados con Lactobacillus GG reportados
con el mismo protocolo de tratamiento y puntos finales. En estos estudios se
observó un efecto para las madres que tenían al menos un familiar o compañero
de primer grado con eccema atópico, rinitis alérgica o asma, pero no cuando al
menos un miembro de la familia (madre, padre o hijo) tenían enfermedad atópica.
En conjunto, el cuerpo de evidencia sugiere a la fecha que un acercamiento
antenatal y posnatal es lo más prometedor, con monoterapia con lactobacilos como
el agente más prometedor, aunque hay mucho espacio para mejorar en la calidad
de los estudios clínicos. En particular, hay una necesidad de puntos finales subrogados
para el desarrollo de asma, para que provean un entendimiento más rápido que lo
que sería posible con el asma por sí sola. Por último, es necesario tomar en
cuenta la ética y la preocupación por la seguridad de la exposición prenatal.
Gusanos parasitarios. No sorprende
que los organismos que conviven con sujetos humanos desarrollen mecanismos para
modular las respuestas inflamatorias humanas para promover su propia
supervivencia. En general, los gusanos parásitos parecen aptos para manipular
ambos tipos de inmunidad innata (que afecta las respuestas inducidas por TLR y
desencadena el inflamosoma), y adaptativa. En el caso de la inmunidad
adaptativa, a diferencia de las bacterias los helmintos inducen de manera fuerte
las respuestas TH2 y niveles elevados de IgE. De forma interesante, sin
embargo, esta respuesta TH2 no se asocia con un incremento en la
predisposición al asma. De hecho, la IgE que se detecta de forma primaria tiene
reactividad cruzada con epítopes de carbohidratos presentes en parásitos y no
en componentes proteínicos de alérgenos, y no conduce a la degranulación de
mastocitos. Existe la hipótesis de que la reactividad cruzada de la IgE puede ayudar
a prevenir la sensibilización atópica y el desarrollo de enfermedades alérgicas
en niños con infecciones por helmintos. El conocimiento sobre los procesos que conducen
a que los anticuerpos IgE se dirijan por reactividad cruzada a carbohidratos,
puede ayudar a implementar estas estrategias en niños que están en riesgo, y
prevenir el desarrollo de moléculas de alta afinidad a la IgE contra proteínas
de alérgenos y por lo tanto síntomas clínicos.
Los helmintos
también son maestros en inducir procesos inmunorreguladores. Estudios
detallados en ratones o sujetos humanos infectados por esquistosomas mostraron
un incremento en el número de células B reguladoras y células Treg con una
capacidad regulatoria incrementada, las cuales, por lo menos en los ratones,
fueron cruciales para la protección contra enfermedades alérgicas de las vías
aéreas. También, las infecciones por H
polygyruus o la exposición a sus antígenos excretores/secretores (colectados
de cultivos de adultos vivos), pudieron prevenir alergia de la vía aérea
superior inducida de forma experimental, y esto se asocia a la supresión de la
liberación de IL-33. Por último, la meta del trabajo futuro en esta línea de
investigación es identificar los inmunomoduladores en H polygyrus de las fracciones excretora/secretora y trasladar estas
moléculas hacia nuevas terapias preventivas.
De forma
interesante, la exposición prenatal de la madre a parásitos puede conferir
también protección contra enfermedades alérgicas, tal como se ilustra por la
alta incidencia de eccema en los niños de Uganda que nacen con madres
infectadas por esquistosoma quienes se trataron con el desparasitante
praziquantel durante el embarazo. Más allá de esto, estudios en ratones de
ratones con infección por esquistosomas apuntan en la misma dirección y demuestran
un rol crucial para el ambiente materno de citocinas que se encuentra en la
placenta, que al final determina si las respuestas alérgicas se promueven o
suprimen en los hijos.
Prevención secundaria y terciaria
Dados los
efectos de ciertos microbios en el contexto de intervenciones primarias, las
posibilidades de prevención secundaria y terciaria se encuentran menos
investigadas. La prevención secundaria se dirige a detectar y tratar una enfermedad
que no se convierten aún en sintomática, mientras que la terciaria se dirige a
aquellos quienes ya tienen la enfermedad sintomática, para prevenir el deterioro
posterior. Estos acercamientos incluyen tratamiento antiinflamatorio,
tratamiento con agentes antivirales, y administración de lisados no viables de
los agentes bacterianos causantes de infecciones agudas de las vías aéreas.
Estudios recientes sugieren que el tratamiento con corticoesteroides sistémicos
es benéfico en niños con sibilancias de primera vez, susceptibles a infecciones
por rinovirus, en especial en aquellos con altas cargas virales en el momento
de su presentación. La reducción marcada de recaídas y asma durante el
seguimiento a largo plazo, apoya el rol de la alta carga viral de rinovirus
como un marcador importante para aquellos niños con inflamación pulmonar
temprana, quienes pueden beneficiarse de la intervención temprana con
tratamiento antiinflamatorio. La importancia de la inflamación de la vía aérea
o el control de la exposición a alérgenos también se apoya por un estudio con el
anticuerpo anti-IgE omalizumab, el cual prácticamente abolió los picos de
exacerbaciones en otoño causados de manera típica por infecciones virales.
La prevención
de sibilancias repetidas asociadas al RSV, que también se asocia con asma, es
otra área potencial de intervención. Las inyecciones mensuales de palivizuman,
un anticuerpo monoclonal (mAbs) humanizado anti-RSV, mostraron ser efectivas en
reducir las sibilancias recurrentes durante el primer año de vida. Debido a que
los niños con sibilancias recurrentes en la infancia se encuentran con riesgo alto
de desarrollar asma, podría especularse que la intervención también reduce el
riesgo de asma. Aunque este estudio es sin duda válido para comprender aquellos
mecanismos por los cuales las infecciones virales pueden conducir al asma,
dichos tratamientos para RSV son caros. Más allá de esto, en el caso de
rinovirus, la variabilidad en el virus (>100 serotipos) es una barrera para
desarrollar un mAbs efectivo contra la infección.
Por último, la
evidencia en modelos de ratones sugiere que los lisados bacterianos pueden
reducir la inflamación de la vía aérea y llevar al reclutamiento selectivo de
células Treg en el compartimento traqueal, mientras que la evidencia de
estudios clínicos sugiere que el tratamiento aumenta los niveles de IgA
secretora en las superficies mucosas. Los análisis de estudios clínicos en este
aspecto proveen en el mejor de los casos sólo un soporte débil para un efecto
benéfico en la intervención. El agente más prometedor parece ser el lisado
bacteriano (OM-85 BV), el cual demostró prevenir ataques de sibilancias
provocados por infecciones agudas de la vía aérea superior en niños. De forma
similar, se realizaron estudios para tratar pacientes con rinitis alérgica con Trichuris suis eggs o a pacientes
asmáticos con larvas de gusanos helmintos, pero no se demostró mejoría clínica
en los síntomas de la enfermedad. No está claro si la falta de efecto se puede
explicar por el tipo de gusano, la dosis, el tiempo, la duración o el estado de
la enfermedad. En general, los estudios conducidos hasta la fecha son con frecuencia
mal diseñados, o con pobre poder estadístico.
Tratamiento de asma
El incremento
en el conocimiento de los efectos inmunomoduladores de las interacciones de los
huéspedes y microbios puede también ofrecer una oportunidad para desarrollar
tratamientos terapéuticos nuevos para pacientes asmáticos. De hecho, el
tratamiento de la enfermedad se basa principalmente en un enfoque “a-la-medida-de-todos”,
que en su mayoría recae en los corticoesteroides inhalados como tratamiento
antiinflamatorio. Un ejemplo de transferir el entendimiento de los mecanismos
fisiopatológicos en acercamientos terapéuticos es el desarrollo y uso de mAbs
para el tratamiento del asma grave. De hecho, varias oportunidades nuevas ahora
están disponibles para dirigirse de manera específica a la inflamación mediada
tipo 2. El conocimiento creciente del efecto de las interacciones
microbio-huésped en alergia y asma podría también resultar en nuevos
acercamientos terapéuticos. Primero necesita evaluarse en modelos terapéuticos
de ratones si las intervenciones que se basan en microbios son útiles en los
pacientes. De hecho, un estudio prometedor mostró que las intervenciones
microbianas también trabajan como un tratamiento para la inflamación experimental
de la vía aérea. El tratamiento con el ácido graso de cadena corta propionato
modula el microbioma intestinal y trata de manera efectiva la enfermedad alérgica
de la vía aérea en ratones adultos, lo que sugiere que las intervenciones
microbianas pueden utilizarse más que sólo para enfoques preventivos.
Sin embargo,
tan solo está disponible poca información sobre pacientes humanos. Los lisados
derivados de bacterias se usan en la infancia para prevenir el desarrollo de
atopia, pero tan solo unos pocos estudios investigaron estos componentes en
pacientes con una enfermedad ya establecida. Los componentes dirigidos hacia
ciertos TLRs se usaron en pacientes con asma, con resultados de cierta manera
conflictivos. La administración del agonista TLR9 resultó en una mejora del
control de asma durante la reducción de esteroides en pacientes que reciben dosis
altas o moderada de esteroides inhalados, aunque diferentes agonistas de TLR9 mostraron
no tener beneficios adicionales en pacientes con asma alérgica moderada a grave
con control insuficiente. Necesita determinarse en estudios futuros si los componentes
microbianos serán un agregado efectivo a las opciones terapéuticas actuales.
CONCLUSIONES
Para el
futuro, el asma persistirá como una enfermedad de difícil prevención y cura.
Las infecciones microbianas y ciertos metabolitos microbianos y secreciones
parecen proteger en contra del asma, y ofrecen un número de oportunidades
interesantes. La prevención primaria o secundaria parecen ser el abordaje más
prometedor para reducir el peso de la enfermedad. La identificación de la
población en riesgo es lo que tiene mayor importancia para asegurar que la
prevención primaria se otorgue donde más se necesita. Por lo tanto, hay
evidencia para dar soporte a la efectividad de intervenciones en pacientes
embarazadas, aunque los asuntos de seguridad ética deberían valorarse de manera
cuidadosa, y el balance de la ecuación riesgo/beneficio necesitaría evaluarse
de manera objetiva. Más allá de la prevención primaria, hay oportunidades para
intervención secundaria o terciaria, pero las intervenciones tempranas tienen
más posibilidad de ser exitosas. Por último, en el escenario del tratamiento el
objetivo de los nuevos tratamientos de asma debe ser la modificación de la
enfermedad. En este sentido, enfocarse en el mecanismo inmune subyacente sería
el acercamiento con mayor posibilidad de entregar resultados prometedores, pero
los efectos o alteraciones del compartimento estructural no debe ser ignorados.
Un cambio en los modelos animales que representen mejor las condiciones
complejas y los fenotipos del asma humana, no incrementaría sólo la comprensión
de la enfermedad, sino que también ayudaría a identificar a los mejores
candidatos para terapia. Dado que el asma se desarrolla en un periodo largo de
tiempo, los estudios clínicos robustos pueden ser retadores, pero también
necesarios para analizar la efectividad de nuevos acercamientos terapéuticos.
Agregado a esto, es necesario elucidar si estos nuevos acercamientos ofrecen sólo
prevención de la enfermedad de la vía aérea o si también ofrecen un beneficio
terapéutico en pacientes con una enfermedad ya establecida.
Centro
Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey,
México
Dra. med.
Sandra Nora González Díaz Jefe y
Profesor
Dr. Alfredo
Arias Cruz Profesor
Dra. Lissette
Ramos Valencia Residente
2° Año
Dra.
Alejandra Macías Weinmann Profesor
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