Introducción

La descripción de la dermatitis atópica (también conocida como eccema atópico) en tiempos antiguos ya señalaba sus características clínicas–principalmente, prurito intenso y lesiones eccematosas inflamatorias. Hoy en día, la dermatitis atópica es una de las enfermedades crónicas más comunes y afecta hasta un quinto de la población en los países desarrollados. Durante muchos años, se creyó que era la primera manifestación de atopia (la propensión familiar a convertirse en sensibilizado por la IgE a los alérgenos ambientales) y el paso inicial en la denominada marcha atópica que al final conduce al asma y la rinitis alérgica. Como tal, la investigación de la patogénesis, la prevención, y el tratamiento se enfocó en las alteraciones sistémicas humorales y las respuestas inmunes mediadas por células T. Sin embargo, los hallazgos de epidemiología e investigación molecular cuestionaron un papel primordial de los mecanismos alérgicos y, aunque no restan la importancia de los mecanismos inmunológicos, pusieron a la epidermis y sus funciones de barrera en el primer plano de los esfuerzos de investigación y de tratamiento.

Prevalencia

La prevalencia en toda la vida mostró un aumento en todo el mundo en los últimos 30 años. En los países desarrollados, parece estabilizarse ahora en 10-20%, mientras que es menor, pero sigue en aumento en muchos países en desarrollo. En aproximadamente 60% de los casos, la enfermedad se manifiesta durante el primer año de vida (es decir, de inicio temprano), pero puede comenzar a cualquier edad. Los signos clínicos tempranos son resequedad y aspereza de la piel, pero las lesiones eccematosas por lo general no se presentan antes del segundo mes de vida. El curso puede ser continuo durante largos períodos o de naturaleza recurrente-remitente con exacerbaciones repetidas. La enfermedad es leve en aproximadamente 80% de los niños afectados. Los estudios de cohorte de nacimientos sugieren que, hasta en 70% de los casos, la enfermedad mejora en gran medida o se resuelve hacia el final de la infancia y que el inicio temprano y grave, la historia familiar de dermatitis atópica y la sensibilización a alérgenos son factores de riesgo para un curso largo. Sin embargo, las estimaciones recientes de la prevalencia en adultos son alrededor de 10% y los resultados de un registro pediátrico sugieren que la prevalencia de la enfermedad persistente o el inicio de la enfermedad en el adulto es mayor de lo que se pensó de forma previa. Además, los pacientes que en apariencia superaron la enfermedad siguen con una piel sensible hiperreactiva y pueden tener recurrencias después de períodos largos sin síntomas.

Características clínicas y diagnóstico

No hay hallazgos histológicos o específicos de laboratorio que se reporten, y por lo tanto el diagnóstico se basa exclusivamente en las características clínicas. Varios grupos de criterios de diagnóstico se desarrollaron–por ejemplo, los criterios de Hanifin y Rajka, y una versión simplificada, derivada de manera empírica que distingue las características esenciales, comunes, y asociadas (anexo), que son útiles en el ámbito clínico. Las características esenciales son el prurito y las lesiones eccematosas que pueden ser agudas, subagudas o crónicas, (figura 1). Las lesiones pueden afectar a cualquier parte del cuerpo, pero por lo general se muestran en la morfología y distribución (figura 2) relacionadas con la edad; en raras ocasiones, se pueden generalizar a eritrodermia secundaria. Las características comunes incluyen sequedad generalizada de la piel (xerosis; figura 1B), inicio temprano, y atopia. Las características asociadas incluyen los llamados estigmas como la hiperlinearidad de las palmas y las plantas, la línea de Dennie-Morgan, y el signo de Hertoghe (figura 1F-H). Las variantes morfológicas incluyen el tipo folicular caracterizado por pápulas foliculares densamente agregadas, que se observan con frecuencia en pacientes de piel oscura y japoneses, y el tipo prurigo con pápulas eritematosas y a menudo excoriadas y nódulos endurecidos, que a veces se observan en pacientes con la enfermedad de larga duración. Los criterios del grupo de trabajo del Reino Unido son un refinamiento científico de los criterios de Hanifin y Rajka de validez y confiabilidad conocidas, y se utilizan de forma amplia para los estudios epidemiológicos y clínicos de los niños.

Se establecieron varios métodos para medir la gravedad de la enfermedad. Un grupo internacional que trabaja en un conjunto central datos de resultados para la dermatitis atópica reconoció los síntomas, los signos objetivos, la calidad de vida, y el control a largo plazo como dominios básicos y el Índice de Gravedad de Superficie del Eccema y la Puntuación del Índice de Dermatitis Atópica como los sistemas preferidos para medir los síntomas. Concentraciones altas de IgE total o de IgE específica del alérgeno se encuentran en muchos pacientes, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico; la terminología de la Organización Mundial de Alergia utiliza la presencia de reactividad de la IgE específica para distinguir el eccema atópico del eccema no atópico. En los primeros 2 años de vida, hasta dos tercios de los niños con una enfermedad moderada a grave muestran sensibilización a alérgenos alimentarios, mientras que aquellos con enfermedad leve son menos sensibilizados. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de los infantes sensibilizados tienen una alergia a alimentos mediada por IgE, que se manifiesta como reacciones de tipo inmediato no eccematosas de la piel (por ejemplo, prurito, rubor, urticaria y angioedema) o síntomas gastrointestinales y respiratorios, o ambos, pero podría seguirse por la exacerbación del eccema. Además, las reacciones retardadas con un empeoramiento gradual de la dermatitis atópica se describieron durante 24-48 horas después del desafío oral con alimentos. Aunque no existen datos suficientes para determinar con precisión la prevalencia de alergia a los alimentos en individuos con dermatitis atópica, tal alergia parece afectar a alrededor de 30% de los casos tempranos y graves, es mucho menor en los niños levemente afectados y de mayor edad, y muy rara en adultos. Mientras que las alergias a la leche, el huevo, y el trigo por lo general se resuelven durante la infancia, las alergias a los frutos secos y el pescado a menudo persisten. A medida que los niños crecen, el patrón de sensibilización se desplaza hacia los alérgenos inhalantes, exposición que también podría contribuir a las exacerbaciones. Un subgrupo de los pacientes muestra reactividad IgE específica contra antígenos microbianos (tales como levaduras y Staphylococcus aureus).

Otros tipos de dermatitis en ocasiones se asemejan a la dermatitis atópica, podrían ocurrir erupciones parecidas a la dermatitis atópica con inmunodeficiencias primarias raras y trastornos de queratinización, o como resultado de deficiencias nutricionales (tabla). En los adultos con dermatitis eritrodérmica o adultos que responden mal al tratamiento tópico, se deben hacer biopsias de piel para descartar la posibilidad de linfoma cutáneo de células T.

Complicaciones frecuentes

La piel de los pacientes con dermatitis atópica está propensa a infecciones secundarias, que tienden a generalizarse. El S aureus es la causa principal de infecciones de la piel y los tejidos blandos. Está presente de forma transitoria en la piel sana, pero de forma permanente coloniza la piel de los pacientes y con frecuencia provoca una impetiginización de las lesiones (figura 3A). La progresión a la infección a menudo se asocia con un empeoramiento de la enfermedad. El eccema herpético (figura 3B) es una infección cutánea grave generalizada causada por el virus del herpes simple y se produce hasta en 3% de los pacientes, sobre todo en los pacientes afectados de forma grave. Los niños y adolescentes con dermatitis atópica también tienen una mayor susceptibilidad a la infección por el virus del molusco contagioso (figura 3C). En pacientes con el tipo denominado dermatitis atópica de cabeza y cuello (figura 2), el aumento de la colonización con una sensibilización alérgica al hongo Malassezia sympodialis se observa en muchas ocasiones. Aunque los pacientes en general no tienen un mayor riesgo de sensibilización por contacto, se sensibilizan con más frecuencia contra los componentes de emolientes tales como los conservadores, las fragancias, los emulsionantes y los antisépticos que los individuos sanos.

Efectos en los pacientes

El prurito, la privación del sueño, y la vergüenza social debido a lesiones visibles tienen efectos sustanciales sobre el bienestar psicosocial de los pacientes y sus familiares. En los niños, el efecto de la dermatitis atópica en la calidad de vida relacionada con la salud es similar a la de otros trastornos importantes de la infancia tales como el asma y la diabetes. Los niños y adolescentes con dermatitis atópica tienen también un riesgo aproximadamente 1.5 incrementado para el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, podría ser impulsado por los problemas para dormir. Además, se incrementa la prevalencia de depresión, ansiedad, trastorno de conducta, y autismo, sobre todo en los niños afectados con gravedad. Los adultos con dermatitis atópica son más propensos a tener depresión que los individuos que son saludables.

Los niños con dermatitis atópica, en particular aquellos con sensibilización temprana y enfermedad grave, tienen mayor riesgo para el asma y la rinitis alérgica. Sin embargo, una revisión sistemática de 13 estudios de cohortes mostró que sólo uno de cada tres bebés con dermatitis atópica desarrolla asma; por lo tanto, el riesgo es más bajo de lo que se supone en general. Además, en muchos casos, las sibilancias parecen coincidir con o incluso preceder al desarrollo de síntomas de la piel, lo que sugiere que se trata de un subfenotipo distinto en lugar de una así llamada marcha atópica progresiva. Un análisis de clase latente en dos grandes cohortes de base poblacional mostró que sólo 20% de los niños con dermatitis atópica siguieron trayectorias de enfermedades que incluyeron el desarrollo de síntomas respiratorios, y menos de 7% mostraron un desarrollo que se asemejaba a una marcha atópica. Un análisis transversal en 12 cohortes de nacimiento de Europa mostró que la sensibilización mediada por IgE no es el principal mecanismo compartido que conduce a la comorbilidad excesiva de asma y rinitis alérgica.

Se obtuvo un menor número de datos de calidad alta para las comorbilidades distintas a los trastornos atópicos y de salud mental. La evidencia preliminar sugiere que los pacientes con dermatitis atópica también están en mayor riesgo de tener alopecia areata, vitíligo, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que se reduce el riesgo de diabetes y cáncer como glioma, meningioma y leucemia linfoblástica aguda tipo 1.

Efectos en la sociedad

En la encuesta de la Carga Global de la Enfermedad de la WHO en 2010, la dermatitis atópica ocupa el primer lugar entre las enfermedades comunes de la piel con respecto a los años de vida ajustados por discapacidad y los años vividos con una enfermedad. Estos hallazgos muestran que la enfermedad tiene un efecto importante en la salud a nivel de la población, aunque la verdadera carga probablemente se subestimó debido a los efectos psicosociales y las comorbilidades que no se consideraron. Los efectos económicos se investigaron sólo en pocos estudios, que no son comparables con facilidad debido a las diferencias en la configuración de los pacientes y los métodos de contabilidad de costos, pero los costos médicos generales parecen ser altos y muy similares a los de enfermedades como el asma. Una revisión de cuatro estudios estimó que el promedio de costos anuales directos podría ser cercano a los $5 mil millones de dólares (2014) en los EE.UU. Los gastos directos de bolsillo, tales como los gastos no sujetos a prescripción, constituirían hasta 10% de los ingresos anuales de los hogares. Las comorbilidades añaden más a los costos, como se muestra en un estudio de cohorte de casos y controles de más de 3 millones de personas que mostraron un aumento de 1.5 veces en costos por las enfermedades atópicas comórbidas.

Causas y factores de riesgo

El factor de riesgo más importante es una historia familiar positiva de enfermedades atópicas, en particular para dermatitis atópica. Los estudios en gemelos sugieren una herencia de más de 80%, aunque este porcentaje podría ser una sobreestimación, ya que no se consideraron los efectos de interacción gen-gen. Hasta ahora, se identificaron 32 loci de susceptibilidad por medio de estudios de mapeo de genes, pero ellos explican menos de 20% de la herencia estimada. El factor de riesgo genético conocido más fuerte son las mutaciones nulas en la filagrina (FLG), que codifican una proteína estructural epidérmica clave. Las mutaciones en la FLG pueden causar el trastorno semidominante de piel escamosa ictiosis vulgar, que se distingue por piel seca anormal e hiperlinearidad palmar–características que se ven a menudo en pacientes con dermatitis atópica (tabla). Aproximadamente, el 10% de los individuos de ascendencia europea llevan una única mutación nula en la FLG y tienen leves ictiosis vulgar, y su riesgo para la dermatitis atópica se incrementa tres veces. Es de destacar que la mayoría de los pacientes con dermatitis atópica no tienen ninguna mutación en la FLG, y hasta 60% de los portadores no desarrollarán la enfermedad atópica, es decir, las mutaciones de la FLG no son ni necesarias ni suficientes para causar la dermatitis atópica.

La mayoría de los otros genes de riesgo conocidos contribuyen a mecanismos inmunes, en particular a la transmisión inmune innata de señales, la activación de células T, y la especificación de las células T (figura 4). Sólo unos pocos de estos genes se implican en otros rasgos atópicos, pero muchos de ellos se relacionan con otras enfermedades inflamatorias, lo que sugiere que los procesos moleculares no relacionados con la atopia son operacionales. La susceptibilidad heredada se dispara en la manifestación de la enfermedad por factores ambientales y de estilo de vida. Los factores de riesgo ambientales bien establecidos son una dieta occidental con cantidades elevadas de azúcar y ácidos grasos poliinsaturados, un tamaño pequeño de familia, un nivel alto de educación en el hogar, y vivir en entornos y regiones urbanas con exposición baja a la radiación ultravioleta y humedad baja. Una revisión sistemática de 113 estudios poblacionales no identificó ninguna evidencia clara para un papel de infecciones específicas o vacunas, pero evidenció que la dermatitis atópica tiene una asociación positiva significativa con la exposición a los antibióticos de amplio espectro durante el embarazo y la lactancia, cursos particularmente frecuentes; algunas pruebas menos consistentes informaron de efectos protectores de la exposición a endotoxinas, el consumo de leche no pasteurizada de granja, y la exposición a los perros, es decir, el aumento de la exposición a microorganismos no patógenos.

Mecanismos principales de la enfermedad

Las dos peculiaridades fisiopatológicas principales y convergentes son las anormalidades de la estructura epidérmica y su función, y la inflamación cutánea debido a las respuestas inmunitarias inapropiadas a antígenos encontrados en la piel. Los eventos primarios y los conductores principales de la enfermedad son temas permanentes de debate; sin embargo, de manera clara, la barrera biológica de la piel y los mecanismos inmunes interactúan de forma cercana.

La piel es una barrera fisicoquímica, microbiana e inmunológica eficiente, que ejerce varias funciones de protección, muchas de las cuales se encuentran en la epidermis. Las dos estructuras principales de barrera epidérmica son el estrato córneo y sus principales componentes estructurales (figura 4), y las proteínas de unión estrecha, que median la adhesión de los queratinocitos en el estrato granuloso y se cree que contribuyen a la barrera de difusión paracelular. La función del estrato córneo depende de manera crucial de la diferenciación adecuada de los queratinocitos, la actividad coordinada de los constituyentes ácidos, lípidos y enzimas, y la descamación equilibrada de los corneocitos. Varias anomalías en el estrato córneo son características asociadas con la dermatitis atópica, tales como la disminución de la hidratación y el aumento de la pérdida de agua, la composición alterada de lípidos con un contenido reducido de ceramida, la disminución de algunas clases de ceramidas, la organización laminar aberrante, el pH más alto en la piel, la actividad aberrante de las proteasas de serina, y la reducción de la diversidad del microbioma de la piel con una mayor abundancia de S aureus.

Durante mucho tiempo, estas características se consideraron como efectos secundarios de los mecanismos inmunológicos. Sin embargo, una visión de los defectos de la epidermis determinados de manera genética que confieren susceptibilidad a la dermatitis atópica desplazaron el enfoque de alteraciones de la función epidérmica. Aparte de las mutaciones nulas heredadas de FLG, varios factores tales como número de variantes de copia de FLG, daños mecánicos, humedad baja, y el desequilibrio de citocinas cutáneas en la dermatitis atópica causan una reducción en la expresión de la filagrina. La deficiencia de la filagrina afecta a varias vías que son relevantes para la disfunción de la barrera epidérmica, como la diferenciación alterada de los queratinocitos, el deterioro de la integridad y la cohesión de los corneocitos, la alteración de la formación de uniones estrechas, la disminución de la retención de agua, la acidificación del estrato córneo, la formación de lípidos alterados, y el aumento de la infectividad cutánea. Además, la deficiencia de la filagrina se asocia con la inflamación subclínica, aumento de la permeabilidad a bajo peso molecular, trazadores solubles en agua, reducción de los umbrales inflamatorios a irritantes y haptenos, y cebado incrementado a alérgenos percutáneos. Sin embargo, la mala función de barrera epidérmica no se limita a los defectos de las proteínas estructurales y no es exclusiva de los portadores de mutaciones de la FLG. Otros factores heredados y exposiciones ambientales tales como jabones, detergentes, proteasas exógenas (por ejemplo, de alérgenos de ácaros), y el rascado repetitivo podrían afectar varios aspectos de la función de la barrera. Supuestamente, diferentes combinaciones y la acumulación de factores hereditarios y exógenos pueden iniciar un colapso en la función epidérmica.

La inflamación cutánea es el segundo mecanismo importante y se caracteriza por patrones secuenciales y progresivos de infiltración de células inflamatorias, en particular por las células CD4⁺ (figura 4). La piel no lesionada ya muestra signos de una inflamación subclínica con el aumento del número de células T-cooperadoras-2 (Th2), células Th22, y, en menor grado, las células Th17, y un medio de citocinas proinflamatorias. Las células T infiltrantes expresan diversas moléculas de adhesión de la piel, tales como el antígeno cutáneo de linfocitos, quimiocinas y receptores quimioatrayentes de lípidos, que permiten su reclutamiento en los sitios cutáneos. Además de una recirculación constante a través de la piel, las células T sensibilizadas a antígenos persisten como células residentes efectoras de memoria en acúmulos locales en la piel y ejercen respuestas rápidas de memoria. Además, se encontraron números aumentados de células linfoides innatas tipo 2 productoras de citocinas Th2 en las lesiones de dermatitis atópica y contribuyen a la inflamación local.

La progresión a exacerbaciones se caracteriza por el engrosamiento de la epidermis con crecimiento de las fibras nerviosas, expresión incrementada de quimocinas inmunoestimulantes, e infiltración notable, en particular por células Th2 y células dendríticas epidérmicas. En las lesiones crónicas, el infiltrado celular se amplía, pero contiene tanto las células Th1 y Th2, y tiene menos células Th22 y Th17 que las lesiones agudas. Las células Th17 y Th22, junto con las quimocinas y citocinas derivadas de fibroblastos y queratinocitos, como la linfopoyetina estromal tímica, promueven la remodelación del tejido y la fibrosis.

La linfopoyetina estromal tímica también mejora la maduración y la proliferación de las células dendríticas, promueve la polarización de las células Th2, e induce la proliferación de las células B y su diferenciación. Las áreas tratadas y resueltas persisten con anormalidades inmunológicas y estructurales que podrían contribuir a la recurrencia de la inflamación en los mismos sitios.

En la dermatitis atópica, aparte de las células dendríticas dérmicas, la presentación del antígeno ocurre por medio de las células de Langerhans epidérmicas y células epidérmicas dendríticas inflamatorias, que llevan un receptor trimérico de alta afinidad para IgE. Mediante la IgE unida a este receptor, estas células pueden captar alérgenos que de manera clásica causan reacciones inmediatas de tipo alérgico e inducen reacciones mediadas por células T de tipo tardío. Las respuestas de células T también pueden dirigirse hacia antígenos propios, al menos en subgrupos de pacientes. Se describen varios antígenos de queratinocitos derivados que se unen a la IgE, muchos de los cuales, muestran homología con alérgenos ambientales. Una revisión sistemática aportó evidencia para la autorreactividad de la IgE en un tercio de los pacientes. También se reportó evidencia preliminar para la presencia de clones de células T autorreactivas en la piel y la sangre de los pacientes. Sin embargo, su frecuencia, especificidades, y la importancia temporal aún quedan por determinar.

Las interrupciones de la barrera epidérmica y la inflamación de la piel son procesos que se refuerzan de forma mutua (apéndice). Las alteraciones de la barrera epidérmica estimulan de manera intrínseca la inflamación mediante la activación de los queratinocitos para liberar quimocinas que atraen células T, citocinas que median la respuesta inmune innata (tales como miembros de la familia de la interleucina [IL]-1), y citocinas que conducen la polarización de las células Th2 y la activación de células Langerhans (tales como IL-25, IL-33, y linfopoyetina estromal tímica). La evidencia acumulada muestra que la interacción de la barrera comprometida con este entorno inmune también promueve la sensibilización alérgica percutánea.

La barrera epidérmica deficiente, junto con una regulación insuficiente de péptidos antimicrobianos específicos, fortalece aún más la colonización con S aureus. El S aureus contribuye a las exacerbaciones y la cronicidad por medio de la producción de proteasas, la estimulación de las vías innatas de transmisión de señales, y la liberación de enterotoxinas que actúan como superantígenos en la activación de células T; también puede causar sensibilización mediada por IgE e inducir de manera directa la degranulación de los mastocitos. La susceptibilidad a la infección por el virus del herpes simple parece ser el resultado de una combinación de deficiencia epidérmica y respuestas inmunes aberrantes innatas y adaptativas.

A su vez, la inflamación cutánea y la desregulación inmune afectan a la estructura y la función epidérmica. En particular, disminuye la expresión de proteínas asociadas a la diferenciación y las proteínas de unión, aumentan las actividades de las proteasas, y se daña la síntesis y el procesamiento de lípidos. La diafonía entre los queratinocitos y las células inmunes también es crucial en la regulación del prurito. En la activación, estos tipos de células también generan altas concentraciones de mediadores que contribuyen al crecimiento de las fibras nerviosas y en forma directa o indirecta estimulan las terminaciones nerviosas sensoriales. La linfopoyetina estromal tímica derivada de los queratinocitos parece tener un doble papel en el que se comunica de manera directa con nervios somatosensoriales y elabora citocinas Th2, tales como IL-13 y IL-31, que estimulan las fibras nerviosas y se comunican de manera directa y por incremento de la liberación de pruritógenos celulares. La inflamación neurogénica resultante completa el círculo vicioso por la promoción de respuestas Th2, la proliferación de queratinocitos, y el engrosamiento de la epidermis.

Tratamiento

La dermatitis atópica no se puede curar en la actualidad; por lo tanto, el objetivo del tratamiento es mejorar los síntomas y lograr el control de la enfermedad a largo plazo con un enfoque de múltiples fases, como se indica en las guías nacionales e internacionales (véase el anexo). Los principales principios son la reparación continua de la barrera epidérmica con emolientes, evitar factores desencadenantes individuales, y la terapia antiinflamatoria con corticoesteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina. En los casos gravemente afectados, se indica fototerapia o inmunosupresores sistémicos (apéndice).

El fracaso del tratamiento debido a la falta de adherencia, en particular, a la terapia tópica, es común y se relaciona con miedos irracionales alrededor de los posibles efectos adversos de los corticoides, información insuficiente, y los inconvenientes de los regímenes. Por lo tanto, los médicos deben dedicar tiempo suficiente para explicar la enfermedad y su tratamiento, y para mantener el régimen sencillo y adaptado a cada paciente. Podrían ser útiles los planes de acción escritos. Más programas completos y estructurados de educación, tales como escuelas de formación multidisciplinares y clínicas dirigidas por enfermeras, reducen la gravedad de la enfermedad y mejoran la calidad de vida. Una amplia gama de otras intervenciones educativas, psicológicas y de comportamiento con diferentes modelos de prestación de servicio están disponibles, pero los datos de prueba para evaluar su eficacia son insuficientes en la actualidad. Los ensayos aleatorios controlados y las revisiones sistemáticas de los tratamientos de dermatitis atópica se guardan en la base de datos de Recursos Globales para Estudios de Eccema.

La sequedad generalizada de la piel y la evidencia de la investigación para un importante papel patogénico de la disfunción epidérmica ponen de relieve la importancia de la restauración y el mantenimiento continuo de la homeostasis de la barrera epidérmica. Aunque se apoya con pocos datos de ensayos, el uso frecuente y abundante de emolientes es de importancia fundamental. Los emolientes suavizan la piel por medio del suministro de lípidos exógenos y reducen la pérdida de agua por formación de una capa oclusiva. La adición de humectantes tales como la urea (que no debe utilizarse en los bebés), la glicerina, y el ácido láctico pueden aumentar aún más la fijación del agua en el estrato córneo. Hay nuevos productos que contienen otros ingredientes adyuvantes tales como ceramidas y ácidos grasos esenciales, pero no existe evidencia de su superioridad sobre los emolientes tradicionales. Del mismo modo, no existe ninguna evidencia para apoyar el beneficio de las preparaciones que contienen antisépticos y antimicrobianos. Para evitar irritaciones y reacciones alérgicas, se deben utilizar emolientes con pocos ingredientes y sin fragancias y perfumes. Además, la elección de los emolientes debe satisfacer las necesidades de cada paciente–es decir, la edad, el área corporal, la agudeza del cuadro, el clima y las preferencias individuales. Las cremas con un contenido intermedio de lípidos se aplican mejor en áreas grandes y subagudas. Los ungüentos ricos en lípidos, proporcionan mayor lubricación y oclusión, y son útiles para el tratamiento de las zonas secas y liquenificadas. Las lociones tienen un alto contenido de agua y pueden utilizarse para enfriar o secar lesiones fuertemente inflamadas y con exudados. Los emolientes se deben utilizar al menos dos veces al día en todo el cuerpo, incluso después del baño; jabones, baños de espuma, y geles de ducha deben sustituirse por productos de limpieza sin fragancia con un pH neutro a bajo. El verdadero valor agregado de los aditivos para el baño no está claro.

Los factores ampliamente asumidos que provocan exacerbaciones o causan el empeoramiento de la enfermedad incluyen factores específicos tales como alimentos, inhalantes, o alérgenos de contacto, y factores no específicos tales como detergentes, tejidos de lana, temperaturas extremas y humedad, infecciones, colonización microbiana cutánea, y estrés psicológico. En general, estos factores no se estudiaron bien para su papel en las exacerbaciones, y la mayoría de las recomendaciones se basan en la experiencia clínica y consideraciones teóricas y no en pruebas científicas. Por lo tanto, las medidas para evitar el medio ambiente deben individualizarse y basarse en la historia definitiva de empeoramiento después de la exposición, junto con las pruebas de alergia cuando sea necesario.

Los corticoesteroides tópicos son el tratamiento antiinflamatorio de primera línea para el control de las exacerbaciones agudas. Se midió su eficacia en varios ensayos controlados aleatorizados. Una revisión sistemática mostró que su uso intermitente apropiado parece ser de muy poco riesgo. Los productos disponibles difieren en cuanto al tipo, la potencia, la concentración de la molécula activa, y la formulación. Aunque la mayoría de los países reconocen cuatro clases de fuerza, desde leve (clase I) a muy potente (clase IV), la clasificación de los Estados Unidos, que considera tanto la concentración del fármaco y la formulación, se extiende de ultra alta potencia (grupo I) de baja potencia (grupo VII). Como regla general, en las zonas con piel más fina, y en los niños, se prefieren los corticoesteroides de baja potencia, excepto para el tratamiento a corto plazo de los brotes graves. De manera tradicional, se recomienda una aplicación de dos veces al día en las zonas afectadas, pero una revisión sistemática de diez ensayos controlados aleatorizados mostró que, para las preparaciones más potentes y más recientes, una aplicación una vez al día es igualmente eficaz. Como una intervención aguda, los corticoesteroides también pueden aplicarse bajo apósitos húmedos de envoltura para mejorar la penetración y la hidratación de la piel. No existe ninguna evidencia para apoyar un beneficio de las combinaciones de corticoesteroides tópicos y antisépticos sobre los corticoesteroides tópicos solos.

Los inhibidores tópicos de la calcineurina son agentes antiinflamatorios no esteroideos que están disponibles en forma de pomadas (tacrolimus 0.03% y 0.1% para los adultos, 0.03% para niños de ≥ 2 años) y cremas (pimecrolimus al 1% para pacientes mayores de edad 2 años). Se consideren como una opción de segunda línea para el tratamiento a corto plazo y el intermitente. Las revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados mostraron que son seguros y eficaces, y que la potencia del tacrolimus 0.1% es más o menos equivalente a la de los corticoesteroides tópicos de potencia moderada, y la potencia de la crema de pimecrolimus es más o menos similar a la potencia moderada de corticoesteroides tópicos. La razón principal para los inhibidores tópicos de la calcineurina es que no causan atrofia de la piel y por lo tanto son de un valor particular en las zonas delicadas de la piel, tales como la cara y las ingles. Sin embargo, un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos en la 4ta fase del ensayo no reportó ninguna evidencia de adelgazamiento clínicamente significativo de la piel cuando se utilizaron corticoesteroides tópicos de leve a moderada potencia en niños de 3-12 meses durante un período de 5 años. El tratamiento tópico con pimecrolimus necesitó un tratamiento considerable de rescate de corticoesteroides tópicos, pero no viceversa. En ausencia de datos de seguridad para el uso continuo a largo plazo de los inhibidores tópicos de la calcineurina, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos emitió una advertencia de recuadro negro con respecto a un aumento teórico del riesgo de linfoma y cáncer de piel no melanoma (inducido por la radiación ultravioleta), pero se reportó que no hay evidencia científica de un riesgo mayor.

La ausencia de estudios controlados que investiguen el mejor orden del intervalo entre las aplicaciones tópicas es un tema importante para la práctica clínica. En la actualidad, la recomendación general es aplicar emolientes primero y dejar al menos una hora hasta que se apliquen los corticoesteroides o los inhibidores de la calcineurina, o aplicarlos en diferentes momentos del día, para evitar su dilución y el desvío.

Después de la estabilización de una exacerbación aguda, el mantenimiento de la remisión debe intentarse por medio del tratamiento emoliente continuo. Además, la aplicación de corticoides tópicos e inhibidores tópicos de la calcineurina en sitios previamente activos durante dos días consecutivos por semana puede reducir aún más las exacerbaciones, como se muestra en una revisión sistemática de ocho ensayos controlados con vehículo. Este enfoque proactivo de prevención secundaria es especialmente útil en pacientes con exacerbaciones frecuentes en los mismos sitios del cuerpo y se puede programar, por ejemplo, como una terapia pulsada de fin de semana.

Si el trastorno no se puede controlar con medidas tópicas, se debe considerar la fototerapia a corto plazo (por lo general 4-8 semanas). Una revisión sistemática de 19 ensayos controlados aleatorizados mostró que la banda estrecha de radiación ultravioleta B y la dosis media de radiación ultravioleta A1 son más eficaces que otros regímenes de fototerapia.

Debido a un posible aumento del riesgo acumulado de cáncer de piel, la fototerapia no debe combinarse con inhibidores tópicos de calcineurina y con el tratamiento con ciclosporina sistémica, y se debe utilizar con precaución en los niños. Cuando el tratamiento tópico y la fototerapia fallan, se requieren tratamientos inmunosupresores sistémicos. Los agentes más ampliamente utilizados son la ciclosporina, la azatioprina, el metotrexate, y el mofetil de micofenolato. Con la excepción de la ciclosporina, que tiene licencia para el tratamiento a corto plazo de la dermatitis atópica grave refractaria en muchos países europeos, estos agentes se utilizan sin aprobación. En una revisión sistemática que resume los resultados de 34 ensayos controlados aleatorios sobre tratamientos sistémicos, se reportó la evidencia más fuerte para la eficacia de la ciclosporina, tanto en adultos y niños. Un metaanálisis de 18 ensayos controlados y no controlados mostró una mejoría de alrededor de 50% en la media de la gravedad de la enfermedad después de 6-8 semanas de tratamiento. La ciclosporina tiene un inicio rápido de acción y se puede utilizar para un curso corto o varios cursos de 12 semanas, con períodos de interrupción, o de forma continua durante un máximo de 1-2 años. Por desgracia, su interrupción suele ir seguida de recaídas de la enfermedad. El mofetil de micofenolato tiene un perfil favorable de efectos secundarios, pero se considera sólo como una opción de tercera línea, debido a la insuficiencia de datos de efectividad. Un ensayo controlado aleatorizado mostró que podría ser una opción valiosa para el mantenimiento a largo plazo después de la terapia de inducción con ciclosporina. La eficacia de la azatioprina en un tratamiento de corto plazo (hasta 24 semanas) está bien establecida, mientras que hay menos datos concluyentes disponibles para el metotrexate. En un ensayo aleatorizado de comparación, tanto la azatioprina como el metotrexate condujeron a una reducción de las puntuaciones clínicas en aproximadamente 40-50%, pero su eficacia relativa no pudo estimarse de forma fiable. Sobre el fundamento de las comparaciones indirectas, ambos fármacos parecen ser menos eficientes que la ciclosporina, pero también son seguros y bien tolerados en los niños. Los corticoesteroides sistémicos tienen un perfil favorable de riesgo-beneficio. Se reportó evidencia insuficiente de ensayos para su uso en la dermatitis atópica; por lo tanto, deben limitarse a casos excepcionales y tratamientos a corto plazo.

Una revisión sistemática de 26 estudios de 1229 participantes no mostró evidencia clara de un beneficio clínico de las intervenciones antiestafilococos, tales como aditivos antisépticos de baño o jabones, o la adición de agentes antimicrobianos en terapias tópicas en la dermatitis atópica no infectada, aunque tales agentes podrían ser útiles para los pacientes individuales con sobreinfecciones frecuentes. Aunque no hay evidencia clara que apoye el papel de antisépticos tópicos en la dermatitis atópica infectada clínicamente, tales antisépticos podrían ser suficientes para tratar áreas pequeñas y son preferibles a los antibióticos tópicos en relación con el desarrollo de resistencia bacteriana. Las formas más amplias de superinfección necesitan tratamiento con cursos cortos de antibióticos sistémicos. En cualquier caso, la terapia tópica con emolientes y corticoesteroides se debe continuar. Si se sospecha eccema herpético, el tratamiento con aciclovir sistémico debe iniciarse de inmediato. El molusco contagioso es por lo general autolimitado, pero las lesiones a menudo se resuelven de forma lenta y tienden a extenderse en los pacientes con dermatitis atópica. Para una infección muy grande, extendida y persistente de molusco contagioso, existen varias opciones de tratamiento, pero ninguna es eficaz de manera universal. Los pacientes con el tipo de dermatitis atópica de cabeza, cuello, y hombros y los que están sensibilizados a Malassezia spp podrían beneficiarse de un curso de antifúngicos azoles orales durante 1-2 meses. La eficacia de los antifúngicos tópicos no se estudió bien.

Con frecuencia se usan antihistamínicos orales H1 en la dermatitis atópica, pero existe poca evidencia de que sean eficaces para los signos y síntomas de la dermatitis atópica, como el prurito. Ninguna evidencia se reportó a favor de los probióticos, los suplementos dietéticos, los extractos botánicos, y la homeopatía. Del mismo modo, no hay una recomendación basada en la evidencia para el uso rutinario de prendas especializadas, pero, en casos individuales, prendas de seda o prendas de vestir impregnadas con plata podrían ser de beneficio. El valor de la inmunoterapia específica para la dermatitis atópica no está claro aún.

Están surgiendo varias terapias que actúan sobre dianas moleculares específicas impulsadas por las nuevas investigaciones y avances de la biotecnología. Aunque el desarrollo de estos enfoques (por ejemplo, para restaurar la deficiencia de filagrina) se encuentra todavía en las primeras etapas, los fármacos modificadores de vías inmunes implicados en la dermatitis atópica ya están en etapas avanzadas de desarrollo (apéndice). Un análisis de los ensayos aleatorizados controlados de fase 1b sobre dupilumab, un anticuerpo monoclonal anti- IL-4Rα, mostró grandes mejoras en las puntuaciones clínicas y prurito.

Prevención

Ninguna estrategia de prevención primaria se estableció en el presente. La mayoría de las intervenciones probadas hasta el momento se centraron en evitar el alérgeno o la inmunomodulación, sin embargo, un resumen de las revisiones sistemáticas no reportón una evidencia clara de la efectividad de medidas tales como la evitación de antígenos en la dieta materna durante el embarazo y la lactancia materna, la lactancia materna a largo plazo, las fórmulas de proteínas hidrolizadas, las fórmulas de soya, los suplementos de ácidos grasos omega-3 u omega-6, y las intervenciones con prebióticos o probióticos. Del mismo modo, los resultados de un estudio alemán de cohorte de nacimiento no mostraron evidencia en apoyar una introducción tardía de alimentos sólidos. Se desarrollaron enfoques de prevención con el objetivo de mejorar la función de la barrera de la piel. Un estudio piloto y dos ensayos controlados aleatorizados informaron que una terapia emoliente de cuerpo completo todos los días desde el nacimiento reduce la incidencia acumulada de dermatitis atópica en infantes de alto riesgo en 30-50%.

Preguntas sin resolver

A pesar de muchos avances (panel), una síntesis de los resultados de la investigación para la dermatitis atópica resulta difícil. La comprensión de la historia natural de la enfermedad de la infancia y los factores que determinan su remisión y la persistencia es incompleta, así como el conocimiento de la epidemiología y las características clínicas en los adultos. Irónicamente, las investigaciones fisiopatológicas se realizaron principalmente en el tejido de (pocos) pacientes adultos, y la generalización de estos resultados no está clara. La disfunción epidérmica es, sin duda, un mecanismo patogénico importante, pero ¿es el principal impulsor e igualmente importante en todos los pacientes, y cómo es que afecta de manera exacta a la permeabilidad para sustancias exógenas? Los mecanismos autoinmunes pueden ser de interés especial para la cronicidad y la persistencia, pero su función exacta aún no se define. Los mecanismos precisos por medio de los cuales los emolientes ejercen sus efectos beneficiosos no se conocen de manera suficiente, y existen pocos datos basados en la evidencia para guiar la selección de preparaciones específicas. El conocimiento de la importancia relativa de los diferentes componentes de la barrera y su relación con la regulación inmune necesita profundizarse para optimizar los enfoques hacia una mejora de la barrera. Del mismo modo, se necesita más investigación que aborde la eficacia comparativa de los tratamientos antiinflamatorios tópicos y sistémicos disponibles. Por último, aunque el prurito es un síntoma importante, el conocimiento de sus mecanismos precisos es incompleto.

Muchas de las incertidumbres se relacionan con la heterogeneidad notable de la enfermedad, que se ejemplifica por las variaciones en las características clínicas, la evolución y los factores de riesgo individuales, y demuestra la ausencia de biomarcadores fiables, pruebas diagnósticas o tratamientos específicos que se aplicarían a todos los pacientes. La noción amplia e inclusiva de la dermatitis atópica, probablemente abarca distintos subtipos con diferentes e interesantes mecanismos patológicos que afectan a la homeostasis de la función de la barrera epidérmica y la respuesta inmune (apéndice). Para dividir la enfermedad en subtipos significativos, serán fundamentales estudios longitudinales a largo plazo con fenotipificación mejorada e integración de los datos clínicos y moleculares.