Urticaria crónica y coagulación: aspectos fisiopatológicos y clínicos

La urticaria crónica (CU) es una enfermedad cutánea generalizada caracterizada por la recurrencia de ronchas transitorias y prurito por más de 6 semanas. Se cree que más de 50% de los casos de CU se acompañan de un edema profundo subcutáneo y/o submucoso, llamado angioedema (AE).

Es bien conocido que los síntomas característicos de la urticaria aparecen después de la activación de los mastocitos (MC) y los basófilos en la piel por diversos estímulos. Estas células liberan varias sustancias biológicamente activas, la más importante es la histamina. La histamina induce la vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y estimula las terminaciones nerviosas sensoriales. Estos efectos conducen a la aparición de eritema, pápulas y prurito. Se supone que otras sustancias biológicamente activas pueden tener efectos similares. Estas incluyen la serotonina, las anafilotoxinas C3a y C5a, el factor activador de plaquetas (PAF), los neuropéptidos y los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandina D2, los leucotrienos C4, D4 y E4).

La activación y la degranulación de los basófilos y los MC puede ocurrir por vía inmunológica (formación de complejos inmunes, la activación del complemento, entrecruzamiento con la IgE), no inmunológica (seudoalergia, infección o efecto directo de los agentes sobre los MCs), o combinación de los mecanismos. El mecanismo y la causa de la urticaria siguen sin estar claros en muchos pacientes con CU.

En los últimos años, se prestó atención a varios aspectos importantes de la patogénesis de la enfermedad. Se cree que alrededor de 30-50% de los pacientes tienen síntomas de CU asociados con reacciones autoinmunes y la síntesis de autoanticuerpos contra la IgE y/o la subunidad α del FcεRI en los MC y los basófilos (urticaria autoinmune/autorreactiva). Además, estos pacientes muestran un aumento de la frecuencia del HLA DRB1*04 (DR4) tal como ocurre en otras enfermedades autoinmunes. El papel de la cascada de la coagulación en la fisiopatología de la urticaria se describió en estudios recientes. Se supone que en los pacientes con CU, existe una interacción estrecha entre la coagulación y la inflamación que se activan cada una a la otra. La acción de un estímulo adecuado de células proinflamatorias, principalmente los eosinófilos, puede desencadenar la expresión del factor tisular (TF), que activa la vía extrínseca de coagulación. Por lo tanto, se puede observar la liberación de sustancias vasoactivas, en particular la histamina y la trombina, lo que da lugar a un aumento de la permeabilidad vascular debido a la estimulación del endotelio. La base para esta suposición era la presencia de un aumento de la generación de trombina, biomarcadores de inflamación y la fibrinólisis durante la urticaria y las exacerbaciones del AE. Curiosamente, durante períodos de remisión los biomarcadores volvieron a los valores normales. De manera reciente, se llevó a cabo un estudio que investiga la eficacia de los anticoagulantes en pacientes con CU asociada con nivel alto de biomarcadores de la coagulación. La activación de la cascada de la coagulación se describió en otras enfermedades con aspectos inflamatorios, como el penfigoide buloso (BP) y el AE, asociado con deficiencia del inhibidor de C1, así como en muchas otras enfermedades con inflamación sistémica, en particular la artritis reumatoide y la sepsis.

El propósito de esta revisión es resumir los datos científicos existentes en la actualidad sobre el papel de la cascada de la coagulación en el desarrollo de la CU. Se realizó una búsqueda en PubMed con “urticaria” y “coagulación” como palabras clave, que cubre un período de 1950 a 2013.

Papel de los eosinófilos, el factor tisular y la trombina

Se sabe que el TF, que activa la cascada de coagulación, está presente en una forma inactiva en el citoplasma de varias células de la sangre periférica, tales como monocitos, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas. En 2007 Moosbauer et al señalaron el papel principal de los eosinófilos activados como fuente intravascular de TF, y 2 años más tarde Cugno et al mostraron que los eosinófilos eran las células principales que expresan TF en la CU.

In vitro, la expresión del TF por los eosinófilos puede aumentarse por algunas citocinas, como el PAF y el GM-CSF. Además, se encontró que los eosinófilos son una fuente del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). El VEGF regula la angiogénesis, aumenta la permeabilidad vascular y la vasodilatación, y puede estar involucrado en la fisiopatología de la enfermedad, en especial en pacientes con CU grave. En la piel lesionada de los pacientes con UC, se demostró por  técnicas de inmunohistoquímica que los eosinófilos expresan VEGF. No está del todo claro cómo comienza el proceso de activación de los eosinófilos. Puccetti et al informaron de la activación de los eosinófilos por autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno CD23 del receptor de baja afinidad de la IgE (FcεRII). Estos autoanticuerpos se detectaron en aproximadamente 70% de los pacientes con CU y es concebible que desempeñen un papel en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, los eosinófilos activados por autoanticuerpos anti-FcεRII liberan la proteína básica mayor (MBP) que a su vez puede provocar la degranulación de los MC. Por otro lado, la activación de eosinófilos puede ser secundaria a la activación de los MC por anti-FcεRI y autoanticuerpos anti-IgE o por otros factores aún desconocidos. La activación de los eosinófilos y el reclutamiento pueden ser debidos a la acción de mediadores, citocinas y quimiocinas liberadas por los MC. Estos incluyen IL-5, TNF-α, PAF y eotaxina.

Es concebible que la importancia fisiopatología de las diferentes células involucradas en la CU cambie en los diferentes subconjuntos de pacientes. En pacientes que presentan autoanticuerpos circulantes anti-FcεRI y anti-IgE es muy probable que el actor principal sea el MC, mientras que en otros pacientes que demuestran solamente autoanticuerpos anti-FcεRII el papel podría ser desempeñado por los eosinófilos. Por último, no se puede excluir que las células T, que se encuentran en la piel lesionada de la CU, también desempeñan un papel relevante, posiblemente mediante la activación de los MC por medio de un contacto de célula a célula, como se demostró en modelos experimentales. Los estudios sobre modelos animales demostraron que la trombina puede inducir la degranulación de los MC con una potencia similar a la mediada por la activación del FcεRI. En un modelo múrido, Dugina et al demostraron que la activación de los MC por medio de la acción de la trombina sobre los receptores activados por proteasa (PAR) es mayor durante la inflamación. Los PAR son una nueva familia de receptores unidos a proteínas G. Hay cuatro tipos de receptores en esta familia: PAR 1-4. Los agonistas de PAR-2 pueden causar la movilización de Ca2+, lo cual promueve la liberación de histamina. Los MC expresan PAR-1 y PAR-2. La trombina generada puede activar los MC por medio de PAR-1, mientras que los complejos del TF + el factor VIIa (FVIIa) y el factor Va (FVa) + el factor Xa (FXa) actúan por medio de PAR-2, lo cual conduce a la degranulación de células. Por otra parte, los derivados de la triptasa de los MC pueden inducir la generación de trombina mediante una activación directa de la protrombina, y por lo tanto generar un ciclo de amplificación. La primera demostración de activación por coagulación en pacientes con UC la proporcionaron Asero et al en 2006, quienes encontraron niveles elevados marcador F1 + 2 de la coagulación. Un año más tarde, el mismo grupo describió activación de la vía extrínseca de la coagulación al mostrar niveles séricos elevados del factor VII activado (FVIIa) y niveles normales del XII factor activado (FXIIa). El estudio realizado por Wang et al demostró que el nivel de FVIIa, pero no del complejo trombina-antitrombina, correlacionaba con actividad de la enfermedad. Esto sugiere que el FVIIa podría desempeñar un papel importante en la patogénesis de la CU. Takeda et al observaron un aumento en el potencial de la coagulación en pacientes con UC con la participación de los factores de coagulación intrínsecos. Además de eso, la trombina puede provocar la degranulación de MC por medio de PAR-1 y puede aumentar la permeabilidad vascular por un efecto directo sobre las células endoteliales. Los datos apoyan el papel de los eosinófilos como una fuente de TF y la posterior activación de la cascada de coagulación en la trayectoria o génesis de la CU. Por otra parte, el TF promueve la migración transendotelial de los eosinófilos. En consecuencia, Moosbauer et al mostraron que los anticuerpos específicos para el dominio extracelular del TF inhibieron de manera significativa la fase temprana de la migración de los eosinófilos a través del endotelio activado por la IL-4. Finalmente, existe amplia evidencia de la estrecha relación entre la coagulación y la inflamación. A nivel celular, los mediadores de la coagulación actúan sobre los PAR para inducir la expresión de citocinas proinflamatorias. Las citocinas proinflamatorias tales como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducen la expresión de TF (42). Los dos sistemas (coagulación e inflamación) se activan uno al otro, lo que aumenta la respuesta y posiblemente contribuye también a aumentar la permeabilidad vascular.

Biomarcadores de la coagulación en la urticaria crónica

Los pacientes con CU activa a menudo demuestran cambios en los niveles de varios biomarcadores de la coagulación, en particular el fragmento de protrombina F1 + 2, el factor VII activado (FVIIa) y el dímero D. El F1 + 2 es un polipéptido de aproximadamente 34 kD que se libera a la circulación durante la activación de la protrombina en trombina por el factor X activado (FXa). El FVIIa se genera después de la activación de FVII por el TF. El dímero D es un producto de degradación de la fibrina de 180 kD lanzado a la sangre después de la lisis de los trombos (fibrinólisis). Asero et al observaron primero los niveles plasmáticos elevados del fragmento F1 + 2 protrombina, que se relacionan con la gravedad de la urticaria, lo que sugiere que la gravedad de la enfermedad es paralela a la cantidad de trombina generada. Se demostró que la generación de trombina se asocia con la activación de la vía extrínseca (factor tisular) porque, en los pacientes con CU, se observó el aumento de los niveles plasmáticos de factor VII activado (FVIIa), mientras que se encontró ausencia de la activación del factor XII. Estos datos están en consonancia con los principios de observaciones por Bork et al, quienes encontraron que una reducción del factor VII se asoció con un aumento del factor XII en diez pacientes con CU, lo que indica una activación y posterior consumo del factor VII, pero no del factor XII. Se encontraron niveles plasmáticos significativamente elevados de F1 + 2 y dímero D en pacientes con exacerbaciones graves de CU, que muestra que en este subconjunto de pacientes se activan la cascada de la coagulación y la fibrinólisis. Curiosamente, los niveles plasmáticos del dímero D se redujeron a valores normales durante la remisión de la CU. La activación de los factores de la coagulación en pacientes con CU se confirmó por otros investigadores. En particular, Wang et al encontraron el aumento de los niveles plasmáticos del FVIIa (marcador de la activación de la vía TF), el complejo trombina-antitrombina (marcador de la generación de trombina) y el dímero D (marcador de degradación de la fibrina), que se correlacionan entre sí en pacientes con CU. El complejo trombina-antitrombina y el dímero D también se encontraron en niveles plasmáticos aumentados en la CU por Fujii et al, Khalaf et al e Yildiz et al, quienes confirmaron niveles altos de F1 + 2 durante la CU activa y una disminución significativa durante la remisión.

Zhu et al mostraron un aumento estadísticamente significativo en los complejos F1 + 2 y trombina-antitrombina en pacientes con UC. En otro estudio, Takeda et al observaron un aumento significativo de los niveles plasmáticos del fibrinógeno, el dímero D, la fibrina y productos de degradación de la fibrina, así como los complejos solubles de monómeros en 36 pacientes con CU. Todos los parámetros correlacionaron con la gravedad de la CU, pero el aumento en el nivel de los fragmentos de protrombina F1 + 2 no fue estadísticamente significativo. En los pacientes con CU, el aumento del nivel del dímero D y su asociación con la gravedad de la enfermedad se confirmó también en otros estudios. Además, se demostró que los pacientes con CU activa tienen niveles elevados del dímero D en plasma en comparación con los pacientes con CU en remisión y los pacientes con psoriasis.

En la CU, además de la coagulación, el compromiso vascular se apoya por el hallazgo de que los pacientes tuvieron niveles elevados en plasma del VEGF, que es uno de los más potentes reguladores de la angiogénesis y un importante mediador de la permeabilidad vascular. El VEGF tiene un efecto vasodilatador el cual se produce por medio de la producción de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales. Cabe señalar que los eosinófilos son una importante fuente de VEGF en pacientes con UC, lo cual es consistente con observaciones in vitro, lo que indica la capacidad de los eosinófilos de la sangre periférica para inducir la angiogénesis. El nivel de VEGF  se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y se asocia con el nivel de fragmento F1 + 2  en el plasma y por lo tanto con la activación de la cascada de coagulación.

Activación de la cascada de la coagulación en otras enfermedades relacionadas

La activación de la coagulación se demostró en pacientes con AE asociado con deficiencia del inhibidor de C1; de hecho se encontraron mayores niveles de F1 + 2 y el dímero D durante las crisis agudas de edema. La deficiencia del inhibidor de C1, el principal inhibidor del sistema de contacto, hace que los componentes de este sistema, principalmente el factor XII, sean más propensos a la activación, en particular después de estímulos tales como trauma o cirugía. El sistema de contacto media a favor de la coagulación y las reacciones proinflamatorias mediante la vía intrínseca de la coagulación y el sistema de calicreína-quinina, de manera respectiva. La activación del sistema de contacto da lugar a la liberación del nonapéptido bradicinina, un potente mediador a favor de la permeabilidad vascular y causa de este modo AE. La posterior activación de la cascada de la coagulación conduce a la generación de trombina lo que puede contribuir en la patogénesis del edema. La hiperactivación del sistema de contacto puede producirse también en una forma de AE no asociado con deficiencia del inhibidor de C1 y caracterizado por una mutación de ganancia de función en el gen del factor XII.

Marzano et al evaluaron los niveles plasmáticos de los marcadores de activación de la coagulación, como F1 + 2 y el dímero D, en 63 pacientes con penfigoide buloso (BP) y en pacientes con diferentes enfermedades de la piel como CU (n = 20), dermatitis atópica (n = 14), reacciones cutáneas a fármacos (n = 6), psoriasis (n = 20), dermatitis herpetiforme (n = 4), linfoma cutáneo primario de células T (n = 5) y en 40 voluntarios sanos. El BP es una enfermedad de la piel caracterizada por la producción de autoanticuerpos contra las proteínas hemidesmosomales BP180 y BP230 y por participación de los eosinófilos en la formación de las ampollas. El TF, el iniciador de la coagulación, se encontró en gránulos de los eosinófilos y liberado después de la activación. Los niveles de F1 + 2 y el dímero D fueron más altos en el plasma de los pacientes con BP, que en el grupo de control, se correlacionó de manera positiva con la gravedad de la enfermedad, el conteo de eosinófilos y los anticuerpos anti-BP180. La expresión de TF se observó sólo en los pacientes con BP, CU y dermatitis atópica. Los autores concluyeron que la activación de la cascada de coagulación está presente en los pacientes con BP y otras enfermedades de la piel asociadas con eosinófilos, pero está ausente en trastornos no eosinofílicos.

Los pacientes con urticaria vasculítica y urticaria por presión retardada tuvieron niveles incrementados del dímero D. Kasperska-Zajazc et al midieron la concentración del dímero D en el plasma de ocho pacientes con urticaria por presión retardada con diferente gravedad. En cuatro pacientes, los niveles plasmáticos del dímero D fueron mayores que el intervalo superior de referencia. Estos pacientes tenían urticaria y erupciones graves marcadas. En los otros casos, los síntomas de la urticaria fueron menos graves, y la concentración del dímero D se encontraba dentro de los límites normales. Los autores sugieren que los pacientes con urticaria por presión retardada grave podrían desarrollar hiperfibrinolisis, asociada con un aumento del nivel del dímero D, posiblemente debido a una respuesta inflamatoria sistémica. De manera similar a los pacientes con CU, los pacientes con el síndrome de alergia a múltiples fármacos tenían signos de generación de trombina en la mayoría casos, como se demuestra por el aumento significativo en los niveles de plasma de F1 + 2.

También se observó la activación de la cascada de coagulación en los pacientes con asma no alérgica. Los niveles medios de fragmentos F1 + 2, el dímero D y el VEGF fueron significativamente mayores en los pacientes con asma que en el grupo control. Estos pacientes tenían la tendencia a mostrar una enfermedad más grave según la clasificación de GINA (Global Initiative for Asthma). Curiosamente, 19 de 21 pacientes (90%) tuvieron una prueba cutánea positiva para el plasma autólogo (APST), lo que sugiere la presencia de circulación de factores liberadores de histamina y/o sustancias vasoactivas relacionados con la activación de la coagulación y angiogénesis.

Autoanticuerpos, complemento y coagulación

Avances sustanciales en la comprensión de la patogénesis de la CU se registraron en el año 1986 con las observaciones por Grattan et al de que la inyección intradérmica de suero autólogo causó una reacción de pápula y eritema en una proporción significativa de pacientes con CU. Tal hallazgo sugiere la presencia en circulación de factores liberadores de histamina como un posible factor patogénico. Un par de años más tarde, Gruber et al detectaron autoanticuerpos no funcionales anti-IgE del tipo IgG (es decir, no capaces de inducir degranulación  basófilos in vitro) en  pacientes con CU o urticaria por frío. En 1991 Grattan et al encontraron por primera vez autoanticuerpos funcionales anti-IgE, y 2 años más tarde, el mismo grupo llegó a la conclusión de que un autoanticuerpo IgG específico para la subunidad α del receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) fue el principal mediador de la formación de habones en la CU. Tal autoanticuerpo fue detectable en alrededor de un tercio de los pacientes de CU. Este hallazgo se confirmó por grupos independientes, y un estudio posterior en 78 pacientes con UC encontró que los anticuerpos funcionales anti-IgE pueden detectarse en 9% de los casos. Los autoanticuerpos funcionales involucrados en la patogénesis de la CU pertenecen a la subclase IgG1 e IgG3, que se demostró que fijan el sistema del complemento e inducen la liberación de histamina. La liberación de histamina inducida por el autoanticuerpo anti-FcεRI se demostró tanto en MC y basófilos.

Los datos experimentales mostraron que la trombina no sólo activa los receptores PAR-1 en los MCs, sino que también aumenta la permeabilidad vascular por la acción directa sobre las células endoteliales y puede activar C5, sin pasar por la primera etapa de la cascada del complemento y la generación de C5a en ausencia de C. Esta relación entre el complemento y la coagulación puede ser una nueva forma de activación del complemento. Recientemente, Zhu et al encontraron un aumento de los niveles del componente 5 activado del complemento (C5a) en pacientes con CU activa que apoya aún más la participación del sistema del complemento en la fisiopatología de la enfermedad.

La urticaria crónica es un trastorno inflamatorio persistente, caracterizado por degranulación de los MC y un infiltrado perivascular de linfocitos, no necrotizante, que consiste de una mezcla de los subtipos Th1 y Th2, así como monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. En la CU activa, los infiltrados cutáneos locales se acompañan de un proceso inflamatorio sistémico indicado por el aumento de circulación de la proteína C reactiva (CRP), la interleucina-6 (IL-6) y la metaloproteasa 9 de la matriz (MMP-9).

Existe amplia evidencia de la estrecha relación entre la respuesta del sistema inmune, la inflamación y la coagulación. Las citocinas proinflamatorias tales como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducen la expresión del factor tisular, el principal iniciador de la coagulación sanguínea. El factor tisular activa la cascada de la coagulación que conduce a la generación de trombina y la formación de coágulo de fibrina a partir de fibrinógeno. A nivel celular, los mediadores de la coagulación actúan sobre los receptores activados de la proteasa (PAR) e inducen la expresión de citocinas proinflamatorias. A su vez, los dos sistemas —la coagulación y la inflamación—se activan uno al otro, y por lo tanto aumentan la respuesta. En 2006, Asero et al observaron que la inyección intradérmica de plasma en vez de suero condujo al aumento significativo en la permeabilidad vascular. Los autores interpretaron esta observación como evidencia de la posible función de la trombina en la patogénesis de la urticaria y de su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular, posiblemente, por la activación de las células endoteliales y los MC. En un estudio más reciente, los mismos autores observaron que la activación de la cascada de coagulación fue más pronunciada en pacientes con CU y ASST positiva que en los pacientes con resultados negativos.

El aumento de los fragmentos de la protrombina F1 + 2 y los niveles del dímero D se observó en siete de 16 pacientes con UC con APST negativa, la mayoría de los cuales eran varones (10/6). La activación de la cascada de coagulación se asocia con la CU grave. Los niveles medios de F1 + 2 y el dímero D en pacientes con APST negativa fueron más altos que aquellos en el grupo control, pero menores que en pacientes con una APST positiva y urticaria autorreactiva. Por lo tanto, los resultados de la ASST y la APST pueden depender no sólo de la presencia de anticuerpos circulantes para el FcεRI o la IgE, sino también por otros factores liberadores de histamina o mediadores solubles.

Otra observación interesante sobre la interacción entre la hemostasia y la inflamación proviene del estudio de Magen et al quienes descubrieron un aumento en el volumen medio de las plaquetas (MPV) y la proteína C reactiva en pacientes con UC con ASST positiva que muestran un curso más grave de la enfermedad. La alteración en el tamaño de las plaquetas podría indicar un papel directo de los mediadores activados de las plaquetas en la urticaria o simplemente reflejan la estimulación de la médula ósea inducida por aumento de la inflamación sistémica.

Discusión

Varias líneas de evidencia sugieren que la coagulación, la fibrinólisis y los sistemas del complemento tienen un papel en la patogénesis de la CU y que la evaluación de sus biomarcadores puede ser de ayuda en el tratamiento de la enfermedad. En particular, el nivel del dímero D en el plasma se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y, aunque los estudios se llevaron a cabo sólo en unos pocos pacientes, se encontró que vuelve a los valores normales durante la remisión. A pesar de su falta de especificidad relativa (ya que puede elevarse en un número de procesos inflamatorios), la medición del dímero D puede proponerse para la evaluación de la gravedad de la enfermedad y posiblemente predecir la respuesta al tratamiento con antihistamínicos en los pacientes con CU. La hipercoagulabilidad en los pacientes con urticaria puede contribuir a la inflamación y al daño tisular, y en teoría también podría aumentar el riesgo de trombosis. Ya sea que la activación de la coagulación sea un fenómeno primario implicado en la fisiopatología CU o un proceso secundario, el aumento o el mantenimiento de la inflamación en la urticaria es una cuestión de debate. Sin embargo, es probable que la coagulación participe en la fisiopatología de la CU aún cuando el principal mecanismo patogénico dependa de autoanticuerpos liberadores de histamina. Se sugirió que los pacientes con CU de larga duración, acompañada por inflamación sistémica grave, sobre todo con niveles elevados en sangre de la proteína C reactiva, pueden tener un riesgo mayor de trastornos cardiovasculares. Otras observaciones indicaron que la hipercoagulabilidad que ocurre en la CU y el AE es poco probable que se asocie con un riesgo mayor de trombosis, en  contraste con los pacientes con urticaria aguda. Hasta ahora, no se documentó un aumento en la incidencia de eventos trombóticos en pacientes con CU de larga duración. Las posibles explicaciones para la falta de un aumento del riesgo trombótico, a pesar de la hipercoagulabilidad, son una eficiente activación de la fibrinólisis y el sistema de anticoagulación, así como la predominante ubicación extravascular de los depósitos de fibrina. De hecho Fujii et al encontraron que los biomarcadores de la coagulación que se miden de forma rutinaria en los pacientes con CU reflejan una activación de la cascada de la coagulación que se produce de forma extravascular en la CU, lo que puede explicar la prevalencia baja de trombosis en esta enfermedad. En contraste, la activación de la coagulación en pacientes con otras enfermedades de la piel tales como BP se asocia con un mayor riesgo trombótico. La urticaria crónica se caracteriza con frecuencia por la presencia de niveles elevados de marcadores plasmáticos de la generación de trombina y la fibrinólisis durante las exacerbaciones graves de la enfermedad, que pueden ser debidos a la expresión del TF por los eosinófilos activados. La activación de la coagulación y la fibrinólisis disminuye hasta una normalización completa durante la remisión. Si la activación de la coagulación/fibrinólisis tiene un papel principal en la patogénesis de la enfermedad o que simplemente actué como un sistema de amplificación tiene todavía que definirse. Sin embargo, el hecho de que exista una activación paralela a la actividad de la CU puede proporcionar la justificación para un tratamiento anticoagulante y antifibrinolítico en pacientes con CU grave. La eficacia del tratamiento anticoagulante se observó en algunos pacientes con CU refractaria hace más de una década por el uso de anticoagulantes orales y de manera más reciente por el uso de heparina. El uso de heparina puede ser efectivo en pacientes con urticaria que tienen niveles altos del dímero D y pobre respuesta a los antihistamínicos. Una disminución significativa en los síntomas de la enfermedad se observó por Asero et al en cinco de ocho pacientes con CU cuando la nadroparina (11 400 UI por día) y el ácido tranexámico  (por vía oral, 1 g tres veces al día durante 2 semanas) se añadieron a los antihistamínicos H1. La remisión de la CU también se reportó por Chua et al en una mujer de 43 años de edad en tratamiento con heparina que se trató de forma previa con antihistamínicos sin ningún efecto. Por último, Spring et al informó que una mujer de 59 años de edad que sufrió de CU durante 7 años se trató con éxito por primera vez al experimentar la completa desaparición de los síntomas de CU con nadroparina y luego con acenocumarol debido a una intercurrente trombosis venosa profunda.

Una confirmación interesante, indirecta de la posible función de la vía de coagulación en la patogénesis de la CU viene de estudios recientes que informan de la eficacia de los inhibidores de la proteasa de serina, el mesilato de nafamostat y el mesilato de camostat en la CU refractaria. Tales fármacos inhiben diferentes proteasas, como la triptasa, la calicreína, el complemento, el factor XII, y la plasmina, y muestran un efecto anticoagulante similar al de la heparina.

Por último, el hecho de que los autoanticuerpos funcionales anti-FcεRI y anti-IgE no explican todos los casos de CU, se apoya de manera adicional por el estudio de Bossi et al, quienes encontraron que los sueros de pacientes con CU pueden inducir la degranulación de los MC que no expresan el receptor de alta afinidad de la IgE. Este hallazgo abre oportunidades educativas para la comprensión de la patogénesis de nuevos factores liberadores de la histamina en la CU y el descubrimiento, en especial en los pacientes sin aumento de los marcadores de la coagulación, autorreactividad y autoanticuerpos circulantes.

Review Article

Chronic urticaria and coagulation: pathophysiological and clinical aspects

1. A. Tedeschi¹,


2. P. Kolkhir²,


3. R. Asero^3,*,


4. D. Pogorelov²,


5. O. Olisova²,


6. N. Kochergin²and


7. M. Cugno⁴

Article first published online: 27 MAR 2014

Volume 69, Issue 6, pages 683–691, June 2014

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz         Jefe y Profesor

Dr. José Ignacio Canseco Villarreal          Profesor

Dr. José Julio Gutiérrez Mujica                  Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor

 

 

 

Criterios diagnósticos y clasificación de la mastocitosis en 2014

Definición y visión general de las categorías

La mastocitosis es un desorden caracterizado por el acumulo patológico de mastocitos en los tejidos, el cual se acompaña de síntomas por activación de las células cebadas en la mayoría de los pacientes. Los tejidos más afectados son la piel, la médula ósea y el tracto gastrointestinal, seguidos por el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. La mastocitosis afecta tanto a niños como adultos. En los niños, se presenta de forma común con lesiones cutáneas de urticaria pigmentosa (UP) o mastocitomas en los primeros años de vida. La mastocitosis diagnosticada en la infancia tiene un buen pronóstico, no hay evidencia de acumulación patológica de mastocitos en otros tejidos diferentes a la piel (mastocitosis cutánea) y la mayoría de los pacientes experimentan resolución de los síntomas o desvanecimiento de las lesiones en la adolescencia. En contraste, la mastocitosis de inicio en los adultos casi siempre se asocia con compromiso de la médula ósea y tiene un curso persistente. Cuando la mastocitosis se presenta en cualquier tejido extracutáneo (probado por biopsia) y muestra una infiltración focal o difusa de los órganos, se denomina mastocitosis sistémica (SM). La SM es un grupo heterogéneo de desórdenes de los mastocitos con un pronóstico variable. La mayoría de los pacientes tienen una SM indolente (ISM), que significa que el examen de la médula ósea muestra la presencia anormal de células cebadas pero sin ninguna otra enfermedad hematológica, y no hay evidencia de daño en órgano terminal atribuible a la infiltración de mastocitos. Los pacientes con ISM tienen una expectativa de vida similar a la población general. Hasta 20% de los pacientes con SM tiene una segunda enfermedad en la médula ósea, usualmente con características mieloproliferativas o mielodisplásicas. Estos pacientes tienen una SM asociada con una enfermedad hematológica clonal diferente a las células cebadas (SM-AHNMD). El pronóstico de estos pacientes depende del curso de la AHNMD. Algunos pacientes (aproximadamente 5%) tienen evidencia de daño a órgano blanco producido por la infiltración de mastocitos (SM agresiva [ASM]), en quienes la enfermedad sigue un curso acelerado similar a un tumor maligno. La leucemia de células cebadas (MCL) es un subtipo raro de SM, que se diagnostica cuando el aspirado de médula ósea muestra más de 20% de células cebadas. En muchos de estos casos, se observan mastocitos en la circulación periférica. El sarcoma de células cebadas (MCS) y la mastocitosis extracutánea son variantes extremadamente raras asociadas con tumores sólidos de mastocitos, con características patológicas malignas y benignas, respectivamente.

Diagnóstico

La mastocitosis se sospecha en la clínica de acuerdo a alguno de los siguientes escenarios:

1. El paciente (o los padres si el paciente es un niño) observa lesiones cutáneas hiperpigmentadas de UP (o mastocitoma en un niño). Algunas veces estas lesiones se observan durante la evaluación de la piel por otro motivo, la forma inicial puede ser similar a una peca.

2. El paciente presenta síntomas de activación de células cebadas como enrojecimiento recurrente, hipotensión, presíncope o síncope, dolor abdominal y diarrea. Se sospecha anafilaxia pero la evaluación por alergias no identifica un agente culpable. Una variante de esta presentación es el paciente con reacciones sistémicas graves a la picadura de himenópteros, curiosamente la urticaria y el angioedema no se observan con frecuencia en los episodios de activación de células cebadas en la mastocitosis.

3. Se detecta que el paciente tiene anormalidades hematológicas como citopenias o aumento en el número de las células blancas o las plaquetas, así como otros hallazgos como hepatoesplenomegalia, fatiga y pérdida de peso.

4. Se puede detectar que el paciente tiene lesiones óseas escleróticas o líticas en los estudios de imagen, lo que aumenta la preocupación de enfermedad metastásica.

5. La osteoporosis y las facturas patológicas (comúnmente fracturas por compresión vertebral) son una presentación inicial rara. Estos hallazgos deben de llamar la atención en pacientes jóvenes (en especial masculinos) sin ningún factor de riesgo para osteoporosis.

6. El paciente se refiere por síntomas gastrointestinales inespecíficos sugestivos de colitis y esplenomegalia inexplicable, y la evaluación hematológica muestra mastocitosis.

7. El paciente se diagnosticó con un síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia mielomonocítica crónica (CMML), la investigación molecular mostró una mutación c-kit. En estos casos, no estuvo disponible un estudio histológico o el patólogo no sospechó de una SM.

El primer paso en todos los pacientes sospechosos de mastocitosis es realizar una evaluación detallada de la piel para detectar lesiones cutáneas típicas (tipo UP). Estas lesiones pueden tener un diámetro de unos cuantos milímetros a varios centímetros y tienen una pigmentación café con un componente eritematoso. Las lesiones son fijas y no aparecen y desaparecen en otros sitios como la urticaria. Usualmente las lesiones no dan prurito pero pueden desencadenar síntomas similares a la urticaria cuando se exponen a la fricción, los cambios de temperatura, fiebre, emociones, estrés físico, ejercicio, consumo de alcohol y alimentos condimentados. Cuando se frota la lesión se desarrolla un habón localizado en el sitio de la lesión (signo de Darier); sin embargo, algunos pacientes no presentan este signo si están bajo el efecto de antihistamínicos. Las lesiones en niños pequeños pueden no presentar hiperpigmentación y en su lugar mostrar una ampolla durante los primeros 3 años de vida. Aunque la mayoría de los expertos puede identificar lesiones similares a la UP en la exploración visual, la biopsia de piel puede confirmar el diagnóstico de mastocitosis (en la piel) en los casos sospechosos. En estos pacientes, la biopsia cutánea muestra un infiltrado perivascular de células cebadas en la dermis superficial. Algunos eosinófilos dispersos pueden mezclase con el infiltrado, pero de manera típica están ausentes otras células inflamatorias. Se suele notar un mayor depósito de melanina en la epidermis. Los mastocitomas son de manera típica lesiones solitarias y grandes con evidencia histológica de un tumor de células cebadas. La irritación física de los mastocitomas puede producir síntomas sistémicos como ronchas. La telangectasia muscular eruptiva pertans es una manifestación cutánea rara de la mastocitosis, en la cual la piel tiene máculas telangiectásicas planas con una distribución generalizada. Las lesiones cutáneas en los adultos usualmente respetan las zonas expuestas al sol como el rostro y las manos, y suelen acumularse en zonas propensas a la irritación como el segmento superior de los muslos y las axilas. Sin embargo, no es infrecuente tener lesiones en la piel cabelluda, el rostro y el cuello en los niños.

Después de la visualización de las lesiones cutáneas, se dice que el paciente tiene mastocitosis en la piel, y se debe de tomar la decisión si es necesario realizar una biopsia de médula ósea para buscar evidencia (criterios) de mastocitosis sistémica o para clasificar al paciente como una mastocitosis cutánea si la histopatología de la médula ósea es normal y o si el paciente no cumple los criterios de la SM. Una guía simple para tomar esta decisión es la edad del paciente. Los niños que presentan lesiones cutáneas de mastocitosis en los primeros 2 años de edad rara vez tienen compromiso de la médula ósea, y se presume que estos niños tienen una mastocitosis cutánea. La biopsia de médula ósea no se realiza de rutina en niños a menos de que el menor presente niveles persistentemente elevados de triptasa (o muestre una tendencia al aumento) o presente una biometría hemática anormal o hepatoesplenomegalia. En contraste, la mayoría de los pacientes con inicio en la edad adulta tienen evidencia de involucro de la médula ósea cuando se detectan las lesiones cutáneas, y por consiguiente, se recomienda una biopsia de la médula ósea para establecer el diagnóstico de una SM, para evaluar la carga de mastocitos en la médula ósea, y para descartar la presencia de otros desórdenes hematológicos.

Por lo tanto, se recomienda una biopsia de médula ósea en los pacientes adultos con lesiones cutáneas de UP así como para aquellos que se presentan con los escenarios clínicos 2 al 5, citados de forma previa. No se recomienda la biopsia de otros tejidos diferentes a la médula ósea. Las biopsias gastrointestinales en algunas ocasiones son necesarias para establecer la causa de síntomas como diarrea y malaabsorción, si estos son causados por infiltración de células cebadas o simplemente causados por efectos sistémicos de la liberación de mediadores de las células cebadas, y un subgrupo de pacientes se diagnosticaron primero en biopsias gastrointestinales por patólogos astutos.

El diagnóstico de SM se hace de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud (WHO) (Caja 1). Estos criterios se establecieron por un grupo internacional de expertos en una reunión de consenso en Viena en el año 2000. Hasta ese momento, el diagnóstico se realizaba principalmente por la observación de agregados grandes de mastocitos en la médula ósea y la evaluación subjetiva de un número mayor de células cebadas en otros tejidos. El consenso de Viena mantuvo los agregados de mastocitos como el principal criterio diagnóstico pero también introdujo el concepto de 4 criterios menores, como descrito en las siguientes secciones. El paciente necesita tener un criterio mayor y al menos 1 criterio menor o 3 criterios menores, para diagnosticar SM.

Criterio mayor

Agregados densos multifocales de células cebadas con más de 15 células por agregado en un tejido diferente a la piel. El tejido de elección es la medula ósea. Se debe de obtener tanto una biopsia como un aspirado de la médula ósea. La biopsia debe ser de buena calidad con la menor cantidad de detritos y sangrado, la biopsia debe fijarse en formalina y embeberse en parafina, los cortes deben teñirse para triptasa y con inmunohistoquímica para CD117 y CD25 además del tinte de rutina con hematoxilina y eosina. En una médula ósea normal, los mastocitos se encuentran distribuidos en el intersticio y poseen una forma redonda. A pesar de que sólo un conglomerado de células cebadas debe generar sospecha de mastocitosis, para cumplir con el criterio mayor, el conglomerado debe tener al menos 15 mastocitos. Los conglomerados de mastocitos se encuentran en una disposición paratrabecular perivascular o intersticial y en algunas ocasiones tienen una forma de huso en línea con las trabéculas de la médula ósea. Alrededor de los infiltrados hay un mayor número de eosinófilos. Algunas muestras  pueden tener un infiltrado de linfocitos alrededor de la lesión o en su interior. Los pacientes con ASM o MCL por lo general tienen un grado alto de compromiso en la biopsia de la médula ósea (>30%), con una fibrosis marcada asociada. Las células tienen forma de huso, ovales y con un núcleo excéntrico con el citoplasma pálido en la tinción con hematoxilina y eosina. Los tintes para triptasa confirman la naturaleza de los infiltrados como mastocitos.

Criterios menores

1. Más de 25% de las células tienen anormalidades morfológicas como forma de huso, poca cantidad de gránulos, núcleo excéntrico, proyecciones en el citoplasma y con un núcleo con varios lóbulos o hendido. Los mastocitos normales de la médula ósea son redondos con un núcleo central y densa concentración de gránulos, en los aspirados de médula ósea los mastocitos se ubican en las especulas óseas o cerca de ellas. El porcentaje de células cebadas observadas en el aspirado de la médula ósea se asocia con el grado y el pronóstico de la mastocitosis. Si el porcentaje de mastocitos es mayor a 20% en una zona especular el diagnóstico es una MCL. Menos de 5% de células cebadas se asocia a una ISM, mientras que un infiltrado entre 5% y 19% sugiere un pronóstico intermedio, que suele ser el caso para la ASM, y se denomina ASM-t o ASM en transformación debido a que estos casos por lo general progresan a una MCL.

2. La mayoría de los mastocitos expresan de forma aberrante CD25 y CD2. Los mastocitos normales o reactivos por lo general no expresan estos marcadores. El CD25 más sensible y específico que el CD2. La expresión de estos marcadores se puede detectar por inmunohistoquímica (IHC) o citometría de flujo. La IHC tiene la ventaja de poder aplicarse a piezas fijadas en parafina. Las secciones seriales se deben teñir para triptasa para detectar la coexpresión de CD25 en los mastocitos. La tinción para CD2 no siempre permite resultados positivos, en especial en la enfermedad avanzada. La citometría de flujo es también un método sensible y confiable para detectar la expresión de marcadores aberrantes en los mastocitos, si se realiza en centros de referencia con expertos en esta técnica. Debido a que el porcentaje de mastocitos en los aspirados de médula ósea es usualmente bajo (en la mayoría de los casos <1%), se requiere de técnicas especiales de apertura y la adquisición de muchos eventos (al menos 500,000 o más de preferencia) para una análisis adecuado.

3. Al usar una técnica sensible, se detecta el punto de la mutación c-kit en el codón 816 en sangre periférica o tejido lesionado. Las cuentas detalladas de las mutaciones c-kit en los mastocitos en la patogénesis de las mastocitosis y sus roles en transducción alterada de la señal se discuten en otros artículos de Cruse y colegas, Arock y colegas en esta edición. La mutación c-kit D816V se detecta en más de 80% de los pacientes con SM en los mastocitos de la médula ósea y en aproximadamente 40% de los niños con mastocitosis cutánea en la piel lesionada. El análisis de la sangre periférica puede dar resultados falsos negativos en la mayoría de las pruebas comerciales disponibles, debido a la naturaleza somática de la mutación, aunque la prueba sensible basada en la reacción en cadena de polimerasa introducida de forma reciente aborda la sensibilidad en los mastocitos agrupados en la médula ósea. La mutación quizá se confine a los mastocitos en los pacientes con enfermedad indolente, mientras que quizá se involucren otros múltiples linajes mieloides e incluso linfoides en los pacientes con enfermedad avanzada. Los pacientes con involucro de múltiples linajes tienen un riesgo mayor de progresión a mastocitosis agresiva y acarrean un pronóstico más pobre. La mutación c-kit D816V da resistencia a los mastocitos para los actuales inhibidores disponibles de la tirosina cinasa, como el imatinib.

4. Niveles séricos de triptasa mayores de 20 ng/ml. El nivel promedio normal de triptasa en la población sana es 5 ng/ml. Los mastocitos son la principal fuente de triptasa proteasa neutra en el organismo. Los basófilos y las células mieloides progenitoras también cantidades pequeñas de esta enzima. Por consiguiente, los niveles de triptasa también se pueden elevar en otros procesos neoplásicos mieloides y no cuentan como un criterio menor en la SM-AHNMD. El ensayo comercial disponible de triptasa usa un método de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima para medir una combinación de triptasas maduras y protriptasas. La triptasa madura (β triptasa) se almacena en los mastocitos y se libera al degranularse la célula o ante un evento anafiláctico, los niveles pico se observan 60 minutos después de la degranulación. Los niveles de β triptasa son indetectables en el suero de personas sanas. Al contrario, las prototriptasas (principalmente codificadas por la α triptasa) se dirigen en contra de la membrana celular y se secretan de forma constitutiva de los mastocitos. Por consiguiente, el nivel total basal de triptasa refleja la α (pro) triptasa y se correlaciona con la cantidad de células cebadas en el organismo. Un nivel basal de triptasa menor de 20 ng/ml no descarta la mastocitosis, mientras que se pueden observar incrementos ligeros de triptasa mayores de 20 ng/ml de triptasa en individuos sin mastocitosis (como aquellos con insuficiencia renal, neoplasias mieloides, en casos idiopáticos) e incluso en personas aparentemente sanas. Por lo tanto, los niveles de triptasa por si solos no se utilizan como el único criterio para diagnosticar la mastocitosis.

Algunos pacientes con síntomas por activación de los mastocitos y niveles bajos de triptasa no cumplen los criterios de la WHO para el diagnóstico de mastocitosis pero pueden tener células cebabas CD25+  en las biopsias de médula ósea o tienen la mutación del c-Kit D816/V detectable. Estos pacientes que alcanzan sólo 1 a 2 criterios menores se denomina que tienen un síndrome de activación monoclonal de mastocitos (MMAS). No está claro si estos pacientes con MMAS progresan a mastocitosis completamente madura con el tiempo.

Una variante histopatológica rara de la SM denominada SM bien diferenciada (WDSM) se caracteriza por agregados de células cebadas con una forma redonda y morfología completamente granulada sin la expresión de CD25. La expresión aberrante de CD30 puede ser un marcador útil para estos pacientes, que por lo general tienen un inicio de la mastocitosis en la infancia con manifestaciones cutáneas y evolucionan a una forma de inicio en el adulto con enfermedad sistémica. La mayoría de los pacientes con WDSM no poseen la mutación c-Kit D816V y así quizá respondan al imatinib. La morfología WDSM se puede encontrar en pacientes con ISM pero también a veces se puede encontrar en pacientes con SM avanzada que requiere terapia. También por lo tanto, el término WDSM se debe utilizar como un apéndice descriptivo para el diagnóstico final, por ejemplo, ISM-WDSM, ASM-WDSM o ASM con morfología WDSM. En ocasiones, es casi imposible diferenciar entre WDSM e hiperplasia reactiva de células cebadas.

Clasificación

La clasificación de la WHO dividió la mastocitosis en 7 categorías (Caja 2). Un punto principal en la clasificación de la mastocitosis es determinar si el paciente tiene mastocitosis cutánea o SM. Esta determinación correlaciona con la edad de inicio de la enfermedad y se define por los criterios histopatológicos, como se discutió de forma previa. Si se hace un diagnóstico de SM, el siguiente paso es clasificar la enfermedad en 1 de 4 categorías de SM.

1. ISM. La mayoría de los pacientes con una enfermedad de inicio en la edad adulta se encuentran en esta categoría. Los pacientes con ISM cumplen los criterios diagnósticos de la WHO para SM pero no tienen otros desórdenes histopatológicos o evidencia de disfunción tisular causada por infiltración de células cebadas. El pronóstico de la ISM es bueno, con oportunidad de progresar a una categoría más avanzada menor de 5%. Los pacientes con ISM por lo general tienen síntomas crónicos de degranulación de los mastocitos, como enrojecimiento, prurito, dolor abdominal, y diarrea, y usualmente requieren tratamiento sintomático con terapia antimediadores. El riesgo de anafilaxia hipotensiva y osteoporosis se incrementa. Un subgrupo sustancial de pacientes que experimentan reacciones alérgicas sistémicas a las picaduras de himenópteros se describe que tienen ISM o MMAS.

Una subvariante de la WHO de la ISM denominada IS ardiente se caracteriza por un incremento en la carga de células cebadas (>30% de infiltración en la biopsia de la médula ósea y niveles de triptasa >200 ng/ml) y quizá tengan esplenomegalia o hepatomegalia sin daño orgánico significativo y cambios displásicos sutiles que no cumplen con los criterios de otra enfermedad hematológica o ASM (hallazgos B). Estos pacientes tienen un riesgo mayor de progresión a una categoría más avanzada. La WHO incluyó esta variante como una subcategoría de la ISM. Sin embargo, de forma más reciente, el tipo ardiente de la SM se reconoció como una categoría principal definida de la SM, con características clínicas y moleculares únicas. La característica molecular clave es el involucro clonal de multilinaje, el cual se puede mostrar por la presencia de KIT D816V en varios linajes hematopoyéticos.

2. SM-AHNMD. Estos pacientes cumplen criterios de SM así como para un segundo desorden hematológico. El desorden hematológico asociado es usualmente mieloide: síndromes mielodisplásicos, CMML, desórdenes mieloproliferativos (como aquellos asociados con la mutación JAK2 V617F) y AML. Los desórdenes linfoproliferativos como el linfoma no Hodgkin y el mieloma en ocasiones también se describieron. El componente SM en la SM-AHNMD puede ser indolente o agresivo, y cada componente debe diagnosticarse y tratarse de acuerdo a sus propias guías de tratamiento.

3. ASM. Esta categoría de mastocitosis tiene un curso clínico similar a otras malignidades que producen daños en los órganos y se asocia con un pronóstico pobre. Los síntomas son causados por una extensa infiltración de mastocitos, la cual provoca disfunción tisular (hallazgos C). Los tejidos involucrados en la ASM incluyen el hematopoyético, el gastrointestinal, el sistema esquelético, el pulmonar y el renal, la afectación del sistema nervioso central es rara. Los hallazgos C incluyen citopenias (recuento absoluto de neutrófilos <1000/µL, hemoglobina <10 g/dL, plaquetas <100,000/ µL) con un grado alto de compromiso de la médula ósea (por lo general >30%) o esplenomegalia, un aumento en los niveles de las pruebas de función hepática con signos de hipertensión portal o ascitis, una extensa infiltración gastrointestinal documentada por biopsia acompañada de síntomas de malaabsorció, hipoalbuminemia, pérdida de peso y diarrea crónica o grandes lesiones osteolíticas con fracturas patológicas. El último hallazgo no debe confundirse con la osteoporosis y las fracturas resultantes por compresión vertebral, que son comunes en la mastocitosis indolente. La infiltración local por mastocitos debe documentarse si es posible. Los niveles de triptasa en la ASM son generalmente superiores a 100 ng/ml y con frecuencia aumentan rápidamente con el tiempo. En algunos de estos pacientes, la progresión a una MCL se ve en unos pocos meses. Estos casos pueden sufrir de ASM-T, una condición definida por un recuento de células cebadas de 5% a 19% en el frotis de la médula ósea. Los pacientes con una ASM son candidatos para terapias citorreductoras o de investigación de células cebadas. A este respecto, muchos pacientes con ASM tienen AHNMD concomitante (ASM-AHNMD). En estos casos, el plan general de tratamiento tiene que adaptarse a ambas condiciones.

4. MCL. Los mastocitos no son componentes de la sangre periférica normal. La MLC se define por un recuento de células cebadas de 20% o mayor en el frotis de la médula ósea. Aunque se pueden detectar algunos mastocitos en la circulación en la ASM, la presencia de 10% o más en los mastocitos en sangre periférica es altamente sospechosa (diagnóstico) para MCL. En las variantes aleucémicas de la MCL, el frotis de aspirado de la médula ósea contiene 20% o más de mastocitos en las zonas espiculares, pero los mastocitos circulantes son menos de 10%. Las células cebadas en la MCL tienen una morfología de grado alto, con degranulación significativa, núcleos multilobulares o hendidos, y quizá incluso pueden mostrar figuras mitóticas. La triptasa sérica es a menudo significativamente alta y puede encontrarse mayor de 500 o incluso mayor de 1000 ng/ml. La MCL quizá ocurra de novo o de forma ocasional se puede desarrollar secundaria a otras categorías de enfermedades de células cebadas, como la ASM. La MCL tiene un mal pronóstico, y los pacientes a menudo tienen hallazgos C al momento del diagnóstico o los desarrollan pronto después del diagnóstico, aunque se reconoce una forma crónica con un curso relativamente estable a lo largo de varios años. Similar a la ASM, los pacientes con MCL requieren terapias citorreductoras y de investigación. En muchos casos, se recomienda la poliquimioterapia, y en aquellos que muestran una buena respuesta, tiene que considerarse el trasplante de células madre.

La MCS es una forma maligna poco frecuente de tumor sólido de células cebadas con infiltración destructiva y potencial metastásico. Esta edición tiene una excelente revisión de Weiler y Butterfield sobre todos los casos publicados de este tumor en la literatura. La MCS puede progresar a MCL en un plazo corto de tiempo. El compromiso de la piel también se describió y se reportó en el desarrollo de la UP. El mastocitoma extracutáneo es un tumor benigno de las células cebadas extremadamente raro, y la experiencia clínica se limita a pocos casos reportados.

RESUMEN

Los criterios diagnósticos actuales y la clasificación de la mastocitosis están bien validados por estudios clínicos y se demostró que se correlaciona con el pronóstico y guían la selección del tratamiento. A medida que se adquieran nuevos conocimientos en relación con la evolución clínica, la patogénesis molecular y el tratamiento para la enfermedad, se deben considerar por los consensos internacionales las revisiones basadas en la evidencia para mejorar los actuales criterios diagnósticos. Al usar las guías en este artículo, debería ser sencillo establecer el diagnóstico de la mastocitosis en la mayoría de los casos. Los casos con una carga baja de células cebadas o una interpretación diagnóstica incierta deben referirse a centros de expertos. En Europa, los centros de excelencia se organizaron en el marco de la Red Europea de Competencia en Mastocitosis (http://www.ecnm.net). Aunque no existe organización similar en los Estados Unidos, hay varios centros de excelencia, entre ellos el Hospital Brigham de las Mujeres, Stanford, la Clínica Mayo, el MD Anderson, y los Institutos Nacionales de Salud. Es la esperanza para el futuro que estos centros se desarrollen y se fusionen como una red de competencia y colaborativa en los Estados Unidos. Los grupos de apoyo a pacientes, tales como la Sociedad de la Mastocitosis, también proporcionan una educación valiosa y organizan reuniones anuales (http://www.tmsforacure.org/) y se deben apoyar los estudios académicos y la creación de redes en este campo emergente de la ciencia.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez    Profesor

Dr. Adrián Yong Rodríguez                         Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann            Profesor

• Cem Akin, MD, PhD^a, , ,


• Peter Valent, MD^b

Diagnostic Criteria and Classification of Mastocytosis in 2014

Immunology and Allergy Clinics of North America Volume 34, Issue 2, May 2014, Pages 207–218

Garrapata puede ocasionar alergia a la carne

El inusual problema va en aumento a medida que los insectos se propagan del suroeste hacia el este y otras partes de Estados Unidos

Un insecto puede convertirlo en vegetariano, o al menos hacer que deje de comer carne roja. Los médicos en Estados Unidos han detectado un aumento en las alergias repentinas a la carne entre la gente que es mordida por un cierto tipo de garrapata.

El inusual problema fue descubierto hace pocos años, pero va en aumento a medida que las garrapatas se propagan del suroeste hacia el este y otras partes de Estados Unidos. En algunos casos, comerse una hamburguesa o un bistec ha mandado a personas al hospital con graves reacciones alérgicas.

Pocos pacientes parecen estar al tanto del peligro, e incluso los médicos demoran en identificarlo. Como dijo un alergista que ha atendido 200 casos en Long Island, Nueva York, "¿por qué alguien que ha comido carne toda su vida pensaría que es alérgico a la carne?"

La culpable es la garrapata Lone Star, nombrada así por el apodo que recibe Texas, un estado famoso por sus asados. La garrapata ahora se encuentra en todo el sur y el este de Estados Unidos.

Los investigadores creen que otros tipos de garrapatas también pueden ocasionar alergias a la carne, y se han reportado casos en Australia, Francia, Alemania, Suecia, España, Japón y Corea.

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La explicación es la siguiente: el insecto tiene un azúcar que los humanos no poseen, llamado alfa-gal. El azúcar también se encuentra en la carne roja —res, cerdo, venado y conejo— e incluso en algunos productos lácteos. Usualmente no hay problemas cuando los humanos la consumen a través de comida que es digerida.

Pero una mordedura de la garrapata ocasiona una respuesta del sistema inmunológico, y ese estado de alerta, el cuerpo considera al azúcar que la garrapata transmitió a la piel y la sangra de la víctima como una sustancia extraña, y produce anticuerpos para combatirla. Eso puede provocar una reacción alérgica la próxima vez que la persona coma carne roja y el azúcar entre a su cuerpo.

Eso le sucedió el verano pasado a Louise Danzig, una enfermera retirada de 63 años de Montauk, en la punta este de Long Island.

Horas después de comer una hamburguesa, "me desperté con las manos muy hinchadas, y con mucho picor", relató. Al bajar las escaleras, "sentía cómo se hinchaban los labios y la lengua", y para cuando llamó a emergencias médicas "ya perdía la capacidad para hablar y se me estaban cerrando las vías respiratorias".

Ella tenía picadas recientes de garrapatas, y una prueba de sangre confirmó que tenía alergia a la carne.

"No volveré a comer hamburguesas", comentó. "No quiero que me vuelva a pasar eso".

La doctora Erin McGintee, una especialista en alergias del este de Long Island, una zona con muchas garrapatas, ha visto casi 200 casos en los tres últimos años. Al menos 30 eran niños, los más jóvenes entre cuatro y cinco años de edad. La doctora tiene una base de datos para estudiar la enfermedad con otros investigadores.

"Es raro", señaló. "Es diferente a casi todo lo que he aprendido como una alergista", porque los síntomas pueden ocurrir hasta ocho horas después de comer la carne, en vez de inmediato, y la culpable es el azúcar, un tipo de carbohidrato, mientras que la mayoría de las alergias de comida son ocasionadas por proteínas, explicó.

Los médicos no saben si la alergia es permanente.

 

La OMS cifra en 932 los muertos por el brote de ébola en África

Guinea sigue siendo el país más afectado, con 363 muertes; Liberia y Sierra Leona han registrado 282 y 286 muertes, respectivamente, mientras que en Nigeria la OMS ha confirmado un único fallecido.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha elevado este miércoles a 932 el número de personas fallecidas por el brote de ébola en el África occidental, con 45 muertes confirmadas sólo entre los días 2 y 4 de agosto. En este periodo, se han registrado 108 nuevos casos.
Por países, Guinea sigue siendo la zona más afectada, con 363 muertes; Liberia y Sierra Leona han registrado 282 y 286 muertes, respectivamente, mientras que en Nigeria la OMS ha confirmado un único fallecido. La agencia de la ONU ha actualizado el balance tras reunirse, el martes con representantes de los Estados miembro para analizar la expansión del virus.

Además, este jueves, la OMS ha reunido a una comisión de expertos para analizar el brote y determinar si se cumplen los criterios para decretarlo Preocupación Internacional de Emergencia de Salud Pública (PHEIC, por sus siglas en inglés). El grupo hará públicas sus conclusiones este viernes.

Webs Relacionadas

OMS

 

Fuente: http://www.jano.es/

Alrededor del 50% de los asmáticos en España no están controlados

Un 10% del total de pacientes de asma es de carácter grave, según Santiago Quirce, coordinador del encuentro ASMA FORUM, que ha organizado Boehringer Ingelheim. Unas 180.000 muertes al año se atribuyen en todo el mundo al asma.

“Alrededor de un 50% de los asmáticos no están controlados y un 10% del total de pacientes es de carácter grave“, ha afirmado el doctor Santiago Quirce, jefe de Alergología del Hospital La Paz de Madrid y coordinador junto al doctor Vicente Plaza, director de Neumología del hospital de la Santa Creu i Sant Pau,  de“AsmaForum” , Asma no controlada: causas, consecuencias y posibles soluciones”, encuentro de expertos en asma organizado por Boehringer Ingelheim.

A juicio del doctor Quirce, “las consecuencias del asma no controlada repercuten en la calidad de vida del paciente, que tiene más limitación de sus actividades, consume más recursos sanitarios y corre el riesgo de sufrir exacerbaciones en el futuro”. Por ello, “hay que detectar bien aquellos pacientes que tienen asma no controlada y saber las causas: si es por falta de cumplimiento, no siguen bien los tratamientos, no están recibiendo el tratamiento adecuado o bien hay problemas en la técnica de inhalación“.

Asimismo, el jefe de Alergología del Hospital La Paz ha señalado “la importancia de valorar bien tanto el dominio actual de la enfermedad como los riesgo de futuro. El control actual sería el de síntomas y el del futuro las posibilidades de que el paciente tenga exacerbaciones, una obstrucción fija o efectos secundarios de los medicamentos“.

También se ha referido el doctor Quirce “a la necesidad de optimizar el tratamiento terapéutico de forma individualizada y prescribir al paciente en cada caso los fármacos que sean idóneos para control aquellos aspectos de la enfermedad necesarios”. A este respecto, se ha referido a tiotropio, “que todavía no tiene la indicación para asma pero que ya cuenta con estudios que muestran las ventajas de la broncodilatación añadida al tratamiento habitual“.

AsmaForum

Con la implicación de grupos de trabajo formados por equipos de profesionales multidisciplinares (neumólogos alergólogos y médicos de atención primaria), AsmaForum es una plataforma de análisis que permite identificar futuras líneas de actuación, de modo que ayuden a mejorar el manejo de pacientes con asma no controlado.

Los grupos de trabajo, formados por más de 50 médicos, y el comité científico trabajan para aunar la metodología del diagnóstico, tratamiento y seguimiento del asma no controlado en nuestro país y conseguir así un documento de consenso sobre el tratamiento del asma no controlada.

Sobre el asma

El asma es una enfermedad crónica que se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias y un broncoconstricción. Esto limita el  flujo de aire que entra y sale de los pulmones y un exceso de mucosidad. Cuando una persona asmática entra en contacto con un desencadenante del asma (p. ej. infecciones, polen, humo), sus vías respiratorias pueden inflamarse, hincharse y contraerse y se produce un exceso de mucosidad. Estas reacciones provocan un estrechamiento e irritación de las vías respiratorias y dificultad para respirar. Las personas asmáticas presentan episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión en el pecho y tos.

Las estimaciones del número de personas que padecen asma en todo el mundo varían de 235 a 300 millones. Unas 180.000 muertes al año se atribuyen en todo el mundo al asma, aunque existe una variación regional considerable respecto a las tasas de mortalidad.

Si se evitan los desencadenantes del asma, uno mismo puede contribuir a mejorar el control del asma. Aunque el asma no suele curarse, un manejo adecuado puede controlar la enfermedad, permitiendo así a las personas disfrutar de una buena calidad de vida. Sin embargo, un número importante de pacientes sufre asma  no controlada a pesar de las opciones terapéuticas disponibles. Estas personas pueden seguir teniendo síntomas y restricciones en su estilo de vida e incluso podrían requerir atención urgente.

Boehringer Ingelheim: impulsa el área de respiratorio

El tratamiento de las enfermedades respiratorias es uno de los principales focos de interés de Boehringer Ingelheim desde hace más de 90 años y por ello la compañía dedica muchos recursos a su investigación. Además de investigar nuevos tratamientos para la EPOC, Boehringer Ingelheim apuesta por la diversificación con la investigación de opciones terapéuticas para otras enfermedades respiratorias como asma, cáncer de pulmón, fibrosis pulmonar idiopática y otras indicaciones.

Boehringer Ingelheim “Aportar valor a través de la innovación”

El grupo Boehringer Ingelheim figura entre las 20 compañías farmacéuticas mayores del mundo. Con sede en Ingelheim, Alemania, trabaja globalmente con 145 afiliadas y cuenta con más de 44.000 colaboradores/as.  Desde su fundación en 1885, la compañía de propiedad familiar se ha comprometido con la investigación, el desarrollo, la producción y la comercialización de nuevos productos de alto valor terapéutico para la medicina humana y animal.

Un elemento central de la cultura corporativa de Boehringer Ingelheim es el compromiso de actuación socialmente responsable. Por ello, la compañía participa en proyectos sociales y cuida de sus colaboradores/as y familias, ofreciendo oportunidades iguales a todos. El respeto, la igualdad de oportunidades y la conciliación entre la vida laboral y la familiar constituyen la base de la cooperación mutua. Así como, la protección del medio ambiente y la sostenibilidad que están siempre presentes en cualquier actividad de Boehringer Ingelheim.

Boehringer Ingelheim se instaló en España en 1952, y a lo largo de estos 60 años ha evolucionado hasta situarse en la posición nº 10 del sector farmacéutico en nuestro país. La compañía tiene su sede en España en Sant Cugat del Vallès (Barcelona), y actualmente, cuenta con dos centros internacionales de producción en Sant Cugat del Vallès y Malgrat de Mar.

Más información en la Web Oficial de Boehringer Ingelheim.

Algoritmo diagnóstico propuesto para los pacientes con sospecha de mastocitosis: una propuesta de la Red Europea de Competencia en Mastocitosis

Resumen

La mastocitosis es un diagnóstico diferencial emergente en los pacientes con síntomas relacionados con mediadores más o menos específicos. En algunos de estos pacientes, se encuentran las lesiones cutáneas típicas y puede establecerse el diagnóstico de mastocitosis. En otros casos, sin embargo, las lesiones de la piel están ausentes, lo que representa un reto diagnóstico. A la luz de esta necesidad insatisfecha, se desarrolló un algoritmo diagnóstico para los pacientes con sospecha de mastocitosis. En los pacientes adultos con lesiones típicas de  mastocitosis en la piel, una biopsia de la médula ósea (BM) debe considerarse, independientemente de la concentración de triptasa sérica basal. En los adultos sin lesiones en la piel que sufren de síntomas relacionados con mediadores u otros síntomas típicos, el nivel de triptasa sérica basal es un parámetro importante. En las personas con un ligero aumento de los niveles de triptasa, se deben de realizar investigaciones adicionales, como un análisis de la mutación KIT en los leucocitos de la sangre o la medición de los metabolitos urinarios de la histamina. La biopsia de la médula ósea puede ser útil en pacientes adultos en los cuales (i) se detecta la mutación KIT D816V y/o (ii) el nivel de triptasa sérica basal está claramente elevado (>25-30 ng/ml) y/o (iii) otras características clínicas o de laboratorio sugieren la presencia de mastocitosis oculta u otra neoplasia hematológica. En ausencia de la mutación KIT D816V y otros signos o síntomas de mastocitosis u otra enfermedad hematopoyética, no se requiere ninguna investigación de la BM, pero los niveles de triptasa y el curso clínico se monitorean en el seguimiento. En los pacientes pediátricos, no se requiere usualmente una investigación de la BM, incluso si el nivel de triptasa está elevado. Aunque se requiere validarlo, se puede esperar que el algoritmo propuesto en el presente documento facilite el manejo de los pacientes con sospecha de mastocitosis y ayude a evitar referencias e investigaciones innecesarias.

La mastocitosis es un grupo heterogéneo de trastornos definidos por una expansión anormal y la acumulación de clones de mastocitos en uno o múltiples órganos. Según el órgano o sistema involucrado, se diagnostica mastocitosis (CM), mastocitosis sistémica (SM) o un tumor localizado de células cebadas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye varias categorías diferentes de mastocitosis cutánea y SM. Los síntomas, la evolución y la supervivencia varían mucho entre los pacientes en las distintas categorías de mastocitosis. En los pacientes con mastocitosis cutánea y mastocitosis sistémica indolente (ISM), el pronóstico (en relación con la supervivencia) es excelente, mientras que los pacientes con SM avanzada tienen un mal pronóstico, con una esperanza de vida reducida. Estos pacientes con mal pronóstico se diagnostican con una SM activa, una leucemia de mastocitos o SM con una enfermedad hematológica no asociada al linaje de células cebadas (SM-AHNMD). Los pacientes con SM activa y leucemia de mastocitos de manera típica sufren daño en los órganos por infiltración de mastocitos, lo que resulta en citopenia progresiva, ascitis, malaabsorción y hepatopatía (estos se denominan hallazgos C), la mayoría de estos pacientes no tienen lesiones en la piel (Tabla 1).

Los pacientes con mastocitosis pueden quejarse de síntomas que pueden ser causados por diversos mediadores derivados de las células cebadas. Algunos de estos pacientes también pueden sufrir de alergia dependiente de la IgE. Los síntomas pueden ser leves, pero también pueden ser graves o incluso mortales, estos síntomas pueden involucrar varios órganos, como la piel (prurito y enrojecimiento), el tracto gastrointestinal (síntomas dispépticos, dolor abdominal y diarrea) y el sistema nervioso central (dolor de cabeza, depresión, cambios en el estado de ánimo y síntomas cognitivos). En un grupo más pequeño de pacientes, se puede observar un síndrome de activación de los mastocitos (MCAS). Por último, los pacientes con SM también pueden sufrir de osteopenia u osteoporosis (a veces con fracturas de los huesos) y de las consecuencias cosméticas de la enfermedad.

Los pacientes adultos con SM a menudo se presentan con lesiones cutáneas maculopapulares (similares a la urticaria pigmentosa), también conocida como mastocitosis en la piel (MIS). Por lo tanto, la MIS es un indicador de diagnóstico importante de SM en adultos. Por otro lado, es importante señalar que la falta de lesiones cutáneas (MIS) no excluye la SM. Los pacientes en los que no se encuentra ninguna MIS son un desafío diagnóstico. En estos pacientes, los síntomas son variables y a menudo atípicos y los niveles basales de triptasa pueden ser relativamente bajos. Algunos de estos pacientes pueden sufrir de una alergia dependiente de la IgE como la alergia al veneno de himenópteros. En los últimos años, hubo un número creciente en el número de estos casos referidos a centros especializados, muchos de ellos sin signos o síntomas de mastocitosis o neoplasias mieloides que podrían explicar un aumento del nivel de triptasa. Para estos casos, no existen recomendaciones generales de tratamiento y un algoritmo de diagnóstico.

La Red Europea de Competencia en la Mastocitosis (ECNM) se creó hace tiempo, con el objetivo de estudiar la etiología y las manifestaciones de la mastocitosis y para mejorar el diagnóstico y el tratamiento. En el presente informe, la ECNM propone directrices y un algoritmo para los pacientes con sospecha de mastocitosis (sistémica). Un algoritmo similar se propuso de forma reciente por la Red Austriaca de Competencia de la Mastocitosis (AUCNM), que es un socio importante y parte de la ECNM. Además, el algoritmo propuesto se relaciona con la propuesta de la Red Española de Mastocitosis (REMA) y el sistema de puntuación REMA publicado de manera reciente. El algoritmo ECNM debería facilitar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con mastocitosis y ayudar a evitar referencias e investigaciones innecesarias en la práctica diaria.

Abordaje de los pacientes con mastocitosis en la piel (MIS)

En los infantes con MIS, no se recomienda realizar un biopsia de médula ósea (MO) a menos que los niveles de triptasa en suero sean muy altos (>100 ng/ml) o el hemograma y/u otros hallazgos clínicos y síntomas sugieran la presencia de una neoplasia hematológica. En algunas ocasiones, una mutación KIT se encuentra en los niños (en la piel o la sangre), pero incluso en estos casos, no se necesario realizar un biopsia BM. Más bien, a estos pacientes se les da seguimiento hasta que los hallazgos cutáneos se resuelven en la adolescencia y no aparecen hallazgos nuevos.

En los pacientes adultos con MIS, por lo general si se recomienda una investigación de BM, a veces incluso en ausencia de síntomas clínicos. En estos pacientes, se deben realizar estudios histopatológicos, citológicos, inmunofenotípicos y moleculares adecuados. Incluso si no se detecta la mutación KIT en la piel o la sangre e incluso si la triptasa sérica es normal, una biopsia de BM debe considerarse ya que el diagnóstico de SM y las variantes de SM (a diferencia de la mastocitosis cutánea) tiene implicaciones pronósticas. Sin embargo, el diagnóstico de ISM no suele tener implicaciones terapéuticas inmediatas. Todos los pacientes deben ser informados sobre las implicaciones y las consecuencias potenciales antes de que se lleve a cabo un examen de BM. En los pacientes que se diagnostica una SM, tiene que realizarse una estadificación completa de la enfermedad. En aquellos pacientes que no están de acuerdo en someterse a una biopsia de BM, el diagnóstico provisional de MIS se puede mantener sin otras investigaciones o estadificación a menos que los signos y síntomas clínicos demuestren daño en los órganos o la presencia de una neoplasia hematológica. De lo contrario, estos pacientes se seguirán en la misma forma que los pacientes con ISM.

Pacientes con niveles elevados de triptasa, pero sin evidencia de MIS

Los pacientes sin MIS en los que los síntomas y los parámetros de laboratorio sugieren la presencia de activación de los mastocitos o una enfermedad clonal de las células cebadas son un reto emergente. En algunos de estos pacientes, se pueden documentar los síntomas relacionados con la histamina o la presencia de IgE específica a un alérgeno. Otros pueden sufrir de osteoporosis inexplicable (a veces con fracturas por fragilidad), síntomas gastrointestinales o síntomas constitucionales inexplicables o síntomas neuropsicológicos. En varios de los casos, se puede registrar una constelación clínica típica: un ejemplo es anafilaxia grave después de la exposición al veneno de himenópteros asociada a osteopenia avanzada u osteoporosis en hombres. La puntuación REMA establecida de manera reciente es una herramienta útil que puede ayudar a definir patrones clínicos que sugieran la presencia de SM con una precisión y sensibilidad lo suficientemente buena, que pueda justificar una investigación de BM. Como se mencionó, la anafilaxia al veneno de los insectos puede observarse en los pacientes con SM y sin MIS. Por lo tanto, un examen de BM se recomienda a menudo en estos pacientes independientemente del nivel de triptasa basal, debido a que un diagnóstico de ISM o MCAS monoclonal modifica el tratamiento con inmunoterapia con el veneno de insectos, que debería entonces (en los caso de ISM o MCAS) ser de por vida. Es de destacar que muchos de estos pacientes tienen la llamada mastocitosis (aislada) de la médula ósea (BMM), una condición caracterizada por agregados de células cebadas de tamaño pequeño en la BM y con niveles normales o sólo ligeramente elevados de triptasa. En los pacientes sin los síntomas típicos y con niveles ligeramente elevados de triptasa (pero por otro lado con valores normales de laboratorio de rutina y sistema puntuación negativa de REMA), se recomienda realizar un análisis de la mutación KIT con linfocitos de sangre periférica y una qPCR altamente sensible si el estudio está disponible. Si en un tal paciente, se detecta KIT D816V, se debe considerar una biopsia de la BM (Fig. 2). Por el contrario, en los pacientes sin una mutación del codón 816V de KIT, se recomienda una estrategia de esperar y observar, a menos de hayan otros signos y síntomas podrían argumentar la presencia de SM (la puntuación REMA) o la presencia de algún otro trastorno en la BM. Del mismo modo, en algunos pacientes, los niveles de otros mediadores de los mastocitos, como los metabolitos urinarios de la histamina (como la metilhistamina o el ácido acético metilimidazol, MIMA) y la prostaglandina D2, pueden estar aumentados, lo cual quizá ayude en la evaluación de estos pacientes con sospecha de mastocitosis. En estos pacientes, quizá se recomiende el examen de BM, en especial cuando otros signos clínicos o hallazgos de laboratorio sugieren la presencia de SM. En otros pacientes, el seguimiento quizá revele un aumento constante en el nivel basal de triptasa. En estos pacientes, un examen de BM también se recomienda a fin de excluir o confirmar el desarrollo de SM u otro proceso neoplásico mieloide, como un síndrome mielodisplásico. El algoritmo propuesto para los pacientes adultos con niveles ligeramente elevados de triptasa sin MIS se representa en la figura 2.

Evaluación diagnóstica del paciente con aumento de los niveles de triptasa

En los pacientes adultos que tienen un aumento claro en el nivel basal de triptasa sérica, un examen de BM debe considerarse, independiente de los hallazgos de laboratorio o síntomas presentes. Esto rara vez se ve en los individuos sanos, el aumento de los niveles de triptasa (>25 o incluso >30 ng/ml) se observa de forma casi exclusiva en los pacientes con SM u otra enfermedad clonal de la BM, por ejemplo un tumor mieloproliferativo, un síndrome mielodisplásico o una leucemia mieloide. La Tabla 3 muestra los diagnósticos diferenciales que deben considerarse en los pacientes con aumento de los niveles de triptasa. Estos diagnósticos diferenciales incluyen: infecciones crónicas por helmintos e insuficiencia renal. Un escollo importante a considerar es la presencia de anticuerpos (raros) heterófilos, que puede interferir con el análisis de la triptasa y puede producir resultados falsos positivos de esta prueba, pero la nueva generación de inmunoensayos evita este problema. Otro punto importante a considerar es que los niveles de triptasa también aumentan durante y poco tiempo después de un episodio anafiláctico. En estos casos, el nivel de triptasa tiene que reexaminarse por lo menos 24 horas después de la resolución completa de todos los signos y síntomas. Preguntas importantes adicionales que se abordarán son las siguientes: cuál es un nivel de triptasa claramente elevado, y cuál es el nivel de corte de triptasa que justificaría una biopsia de BM incluso en ausencia de síntomas adicionales y/o anormalidades bioquímicas que sugieran la presencia de SM. El nivel de corte diagnóstico dado por los criterios de la OMS (criterio menor SM) es 20 ng/ml. Sin embargo, en los últimos años, aparecen más y más individuos sanos que se identificaron con un nivel basal de la triptasa ligeramente elevado, hasta 25 o incluso 30 ng/ml. De acuerdo a estas observaciones, los autores sienten que un nivel basal de triptasa que excede un cierto rango de umbral (25-30 ng/ml) debe juzgarse como “claramente elevado” en adultos. En estos casos, se justifican investigaciones adicionales, como medir los metabolitos urinarios de histamina (si la prueba está disponible) o una biopsia de BM, incluso si el nivel de triptasa se mantiene constante durante el seguimiento y no se encuentran otros signos o síntomas indicativos de SM u otra neoplasia mieloide. La AUCNM propuso de manera reciente un nivel de corte de 30 ng/ml de acuerdo a la experiencia en más de 300 pacientes. La Red Española (REMA) consideró un nivel de 25 ng/ml como un punto de corte confiable para proponer una biopsia de BM en pacientes adultos.

En los niños, sin embargo, el enfoque es diferente en comparación con el algoritmo de los adultos. En estos pacientes, la probabilidad de una neoplasia hematopoyética sistémica (SM u otra enfermedad de la BM) es muy baja, a pesar del nivel basal de triptasa. Sobre este concepto, una biopsia de BM no se recomienda en niños con MIS incluso si la concentración basal de triptasa se incrementa de forma significativa (hasta 100 ng/ml). En estos pacientes, se establece el diagnóstico de mastocitosis cutánea, a menos que se registren signos clínicos, radiológicos o de laboratorio de una enfermedad sistémica. En aquellos con un aumento constante en el nivel basal de triptasa o con un nivel masivamente aumentado de triptasa sérica (>100 ng/ml) o con otros signos clínicos o de laboratorio de una neoplasia sistémica (por ejemplo, organomegalia), se debe realizar una biopsia de BM independientemente de la edad del paciente.

Estudios de seguimiento propuestos en los pacientes con sospecha de mastocitosis

El seguimiento de los pacientes con sospecha de mastocitosis depende de la condición general y los síntomas, así como en los parámetros de laboratorio. Los niveles basales de triptasa sérica deben medirse en intervalos regulares de tiempo (por lo menos una vez al año) en todos los pacientes, a fin de evaluar el comportamiento de este parámetro. Un aumento en el nivel de la triptasa puede apuntar a la evolución o la progresión de la enfermedad o al desarrollo de una neoplasia de la BM con un linaje diferente a las células, como una leucemia mieloide. Los niveles de triptasa sérica también deben cuantificarse en el seguimiento de todos los pacientes con SM por las razones descritas anteriormente. Por otra parte, los recuentos de sangre periférica y los parámetros bioquímicos deben determinarse en el seguimiento de todos los pacientes con SM. De acuerdo al curso clínico y los parámetros de laboratorio, puede ser necesario repetir el examen de la BM. Asimismo, un nuevo examen de la BM debe considerarse en los pacientes en los cuales el nivel basal de triptasa sérica aumenta de manera constante con el tiempo y/o se detecta la mutación KIT D816V en los leucocitos sanguíneos.

En los pacientes pediátricos con sospecha de SM (con o sin MIS), los niveles séricos de triptasa y otros parámetros de laboratorio también se deben registrar en el seguimiento. Al menos los niveles séricos de triptasa quizá correlacionen con la gravedad de la enfermedad en estos pacientes. Una cuestión sin resolver es si estos parámetros todavía deben medirse después de que todas las lesiones de la piel desaparecieron en la adolescencia. En aquellos pacientes en los que los niveles séricos de triptasa son normales y no persisten otros signos o síntomas, quizá no se requiera seguimiento adicional. En todos los otros pacientes, quizá sea preferible medir en el seguimiento los recuentos sanguíneos y el nivel sérico de triptasa. En aquellos pacientes en los que las lesiones cutáneas persisten en la edad adulta, una investigación de la BM debe considerarse. Mientras que los niños con mastocitosis cutánea suelen ser vistos por un dermatólogo o pediatra, los pacientes adultos deben tratarse y seguirse de forma multidisciplinaria, con la participación de especialistas en dermatología, hematología, oncología y alergia e inmunología quienes tienen experiencia importante en la mastocitosis.

Consideraciones para el futuro y resumen

La sospecha de mastocitosis en pacientes con síntomas atípicos y hallazgos dudosos es un reto diagnóstico emergente, en especial cuando el médico no tiene experiencia en el campo de las enfermedades de los mastocitos, no se presentan lesiones cutáneas y el nivel basal de triptasa es normal o ligeramente incrementado. El análisis de mutaciones altamente sensible que permite la detección del KIT D816V en leucocitos de sangre periférica es una prueba no invasiva potencialmente útil en estos pacientes, en particular cuando no se cumplen los criterios de REMA. La demostración de KIT D816V en sangre periférica es sugestiva de SM, que necesita confirmarse por un examen de la BM con estudios histopatológicos, citomorfológicos, inmunofenotípicos y moleculares adecuados. Investigaciones adicionales se tienen que llevar a cabo en estos pacientes con el fin de establecer un diagnóstico final correcto. Los algoritmos y las recomendaciones de la ECNM deben proporcionar una guía valiosa para el tratamiento de los pacientes con sospecha de SM y deben ayudar a reducir los estudios innecesarios e investigaciones para estadificar. En un futuro próximo, marcadores adicionales y pruebas genéticas estarán disponibles y deberán mejorar aún más los algoritmos de diagnóstico.

Review Article

Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mastocytosis: a proposal of the European Competence Network on Mastocytosis

1. P. Valent^1,*,


2. L. Escribano²,


3. S. Broesby-Olsen³,


4. K. Hartmann⁴,


5. C. Grattan⁵,


6. K. Brockow⁶,


7. M. Niedoszytko⁷,


8. B. Nedoszytko⁸,


9. J. N. G. Oude Elberink⁹,


10. T. Kristensen¹⁰,


11. J. H. Butterfield¹¹,


12. M. Triggiani¹²,


13. I. Alvarez-Twose¹³,


14. A. Reiter¹⁴,


15. W. R. Sperr¹,


16. K. Sotlar¹⁵,


17. S. Yavuz¹⁶,


18. H. C. Kluin-Nelemans¹⁷,


19. O. Hermine¹⁸,


20. D. Radia¹⁹,


21. J. J. van Doormaal⁹,


22. J. Gotlib²⁰,


23. A. Orfao²,


24. F. Siebenhaar²¹,


25. L. B. Schwartz²²,


26. M. Castells²³,


27. M. Maurer²¹,


28. H.-P. Horny¹⁵,


29. C. Akin²³,


30. D. D. Metcalfe²⁴and


31. M. Arock²⁵

Article first published online: 19 MAY 2014

DOI: 10.1111/all.12436

Issue

Allergy

Early View (Online Version of Record published before inclusion in an issue)

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez     Profesor

Dr. Adrián Yong Rodríguez                          Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann             Profesor

 

Un estudio europeo liderado por Germans Trias valida una escala que predice riesgo de complicaciones respiratorias postoperatorias

Este tipo de complicaciones son las más frecuentes y la principal causa de muerte después de una intervención quirúrgica; la escala consta de siete ítems sencillos de calcular que permiten clasificar al paciente según tres grupos de riesgo

Profesionales del Servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol  han validado, en un estudio con 63 centros de 21 países europeos, una escala que predice el riesgo de que los pacientes intervenidos quirúrgicamente padezcan complicaciones respiratorias. Casi un ocho por ciento de las personas operadas en Europa sufre este tipo de complicaciones, que sobre todo se concretan en insuficiencia respiratoria o infección pulmonar, y que son la principal causa de muerte postoperatoria. Conocer su riesgo es necesario para actuar con antelación y reducir su incidencia.

Germans Trias creó y validó la escala en Cataluña (bajo el nombre de proyecto ARISCAT) en 2010, y este año ha ratificado su validez a nivel europeo (proyecto PERISCOPE). Así lo publicará la revista Anesthesiology de agosto, que ya se puede consultar 'on line' y que además le dedica la editorial, ya que el estudio es el primero que valida internacionalmente una escala de estas características.

La escala, que los anestesiólogos pueden aplicar de forma sencilla en la consulta preanestésica con los pacientes, consiste en medir siete ítems: la edad, la presencia de anemia en los análisis recientes, el tipo de intervención, su duración, la urgencia del procedimiento, las infecciones respiratorias previas y la saturación arterial de oxígeno.

Este último es el único ítem que requiere una pequeña prueba en la misma consulta, colocando un aparato en el dedo. Más de 5.000 pacientes europeos aceptaron ser incluidos en el estudio, que ha confirmado que la escala funciona, una vez registrado si sufrieron o no complicaciones respiratorias postoperatorias y cómo evolucionaron.

El proyecto PERISCOPE, que clasifica a los pacientes en tres grupos en función del riesgo de complicaciones, ha ratificado que este riesgo depende en un 50 por ciento del estado de salud del paciente antes de la operación; el otro 50 por ciento hace referencia a las características de la intervención quirúrgica. También, ha detectado diferencias entre el riesgo de complicaciones respiratorias postoperatorias en función del área de Europa a la que se pertenezca, pero hace falta estudiar más esta cuestión para determinar sus causas.

El siguiente paso es concretar, en base a la experiencia, cuáles son las medidas más adecuadas a adoptar antes, durante y después de la intervención quirúrgica para minimizar el riesgo que PERISCOPE ayuda a afinar. El estudio ha sido financiado gracias a la Sociedad Europea de Anestesiología, mientras que el trabajo que lo precede, ARISCAT, se pudo llevar a cabo gracias a la Marató de TV3.

Fuente: http://www.elmedicointeractivo.com/

Logran reconstituir un epitelio respiratorio nasal a partir de células madre maduras de su mucosa

Investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer de Barcelona, dirigidos por Joaquim Mullol, han realizado un trabajo, publicado en la revista 'PLoSOne' y recogido por la plataforma Sinc, en el que reconstituyen un epitelio respiratorio nasal nuevo a partir de células madre maduras de su mucosa, tanto de tejido sano como inflamado. Lo han conseguido mediante una técnica de exposición del cultivo de células primarias al aire.

Y es que, el epitelio nasal constituye una barrera de defensa ante partículas contaminantes inhaladas, alérgenos y patógenos microbianos y regula tanto la inmunidad innata como la adquirida a través de la secreción de diferentes sustancias. El problema viene cuando, a causa de una enfermedad inflamatoria, como pueden ser la rinitis o la rinosinusitis, su función está alterada.

UTILIZARON LA TÉCNICA ALI

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores han utilizado la técnica ALI, una interfase aire-líquido, que consiste en la exposición del cultivo de las células primarias al aire.

Así, después de obtener las células epiteliales de los donantes y de cultivarlas en estas condiciones, a las cuatro semanas las células primarias diferenciaron hacia los tres tipos celulares que forman el epitelio respiratorio: las células caliciformes, o productoras del moco; las células ciliares, que son las responsables del mecanismo de eliminación del moco y de las partículas provenientes del aire; y las células basales, que se encargan de la regeneración del tejido después de agresiones externas.

Una vez obtenidos los cultivos, estudiaron la diferenciación celular de la estructura epitelial, los diferentes fenotipos celulares y la función fisiológica o patológica de las células para saber si ésta estaba alterada.

De esta forma, los investigadores han demostrado la "gran plasticidad" de las células epiteliales, que son capaces de regenerar un tejido completo sin alteraciones en sus funciones. "Este modelo de cultivo 3D permitirá estudiar el origen y los mecanismos de acción implicados en las enfermedades inflamatorias de la nariz, como la rinitis, la rinosinusitis y la poliposis nasal, y utilizar esta tecnología en el desarrollo de nuevos fármacos para estas enfermedades", han asegurado los investigadores.

Francisco de Borja Callejas, Asunción Martínez-Antón, Isam Alobid, Mireya Fuentes, Julio Cortijo, César Picado, Jordi Roca-Ferrer , Joaquim Mullol. Reconstituted Human Upper Airway Epithelium as 3-D In Vitro Model for Nasal Polyposis. Plos One Published: June 19, 2014 DOI: 10.1371/journal.pone.0100537

Fuente: http://www.infosalus.com/

El 3% de la población presenta riesgo de reacción sistémica por picaduras de insectos

Un estudio reciente publicado en 'Immunology and Allergy Clinics of North America' afirma cómo la alergia al veneno de los himenópteros supone hasta el 34% de los casos de anafilaxia.

El 3% de la población española presenta riesgo de padecer una reacción sistémica por picadura de insectos, sobre todo los niños y especialmente en verano, según ha informado la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Asma y Alergia Pediátrica (SEICAP).
Una de las reacciones alérgicas más habituales es la que se produce al veneno de himenópteros (avispas o abejas), las cuales, tal como explica el miembro del Grupo de Trabajo de Educación Sanitaria de la SEICAP, Juan Carlos Cerdá, aparecen "rápidamente", a los pocos minutos de la picadura, y pueden ser de dos tipos, locales y sistémicas o generalizadas.
En este sentido, las locales se manifiestan con enrojecimiento, hinchazón y dolor de la zona afectada y, aunque pueden ser "muy intensas", si la inflamación no sobrepasa dos articulaciones, "no son peligrosas" y lo único que requieren es limpieza de la zona con agua y jabón.
Asimismo, se puede aplicar amoníaco y frío local, y suministrar antihistamínicos y corticoides. Ahora bien, el experto apostilla que, a veces, estas reacciones locales tienen que ver con la sensibilidad de la piel del niño, lo que conoce como dermografismo, y no con una reacción alérgica.
Por su parte, las reacciones sistémicas implican "gravedad" y síntomas más allá de la zona afectada, con aparición de urticaria generalizada, inflamación de ojos y boca, estornudos y mucosidad, lagrimeo, dificultad para tragar y respirar, mareos, bajada de tensión y pérdida de conocimiento.
"Es lo que se conoce como reacción anafiláctica, que puede ser muy peligrosa para la vida. Si un niño sufre esta reacción hay que administrarle rápidamente adrenalina intramuscular, si se dispone de ella, además de corticoides y antihistamínicos y se debe acudir de inmediato a urgencias para valoración por el equipo médico y completar el tratamiento si fuera necesario. Después debe ser remitido al Servicio de Alergia Pediátrica que le corresponda, para que pueda ser estudiado", aconseja.
Dicho lo cual, Cerdá expone que la alergia al veneno de los himenópteros puede aparecer a la siguiente picadura, por lo que es importante estar pendientes de los niños, ya que a veces en ellos una picadura de avispa o abeja puede pasar inadvertida. Un estudio reciente publicado en Immunology and Allergy Clinics of North America afirma cómo la alergia al veneno de los himenópteros puede representar hasta el 34% de los casos de anafilaxia.
El tratamiento suele durar entre 5 y 7 años y proporciona protección durante más de 10. Éste consiste, tanto en adultos como en niños, en una inmunoterapia específica con el veneno de estos himenópteros.



Consejos para evitar las picaduras
Por todo ello, los pediatras destacan la importancia de seguir una serie de pautas para evitar estas picaduras, como, por ejemplo, no espantar a los insectos con la mano, sacudir ropa y zapatillas antes de ponérselas, usar repelentes para la piel cuando se sale a la calle, en especial en sitios con vegetación, no usar cremas ni colonias demasiado perfumadas, vestir ropas poco coloridas y a ser posible con manga larga y pantalón largo, y evitar comidas al aire libre.
"Es preferible evitar lugares con mucha vegetación y aguas estancadas, donde este tipo de insectos son más abundantes, sobre todo al atardecer, que es cuando tienen mayor actividad, y si es posible, no andar descalzos sobre el césped, no realizar comidas en el campo al aire libre y no utilizar ropas de colores llamativos, ni perfumes, para no atraer a los insectos", ha recalcado el Dr. Cerdá.

Fuente: http://www.jano.es/

Los niños, los más propensos a sufrir reacciones alérgicas porpicaduras en verano

La población infantil es la más propensa a sufrir reacciones alérgicas por picaduras de mosquito, que aumentan durante la época estival, según ha recordado la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Asma y Alergia Pediátrica (Seicap).

Seicap aconsejó que los niños con alergia a los insectos extremen las precauciones en lugares al aire libre. A este respecto, un miembro del Grupo de Trabajo de Educación Sanitaria de la Seicap, el doctor Juan Carlos Cerdá, indicó que "es preferible evitar lugares con mucha vegetación y aguas estancadas, donde este tipo de insectos son más abundantes”.