Es bien conocido que los síntomas característicos de la urticaria aparecen después de la activación de los mastocitos (MC) y los basófilos en la piel por diversos estímulos. Estas células liberan varias sustancias biológicamente activas, la más importante es la histamina. La histamina induce la vasodilatación, aumenta la permeabilidad vascular y estimula las terminaciones nerviosas sensoriales. Estos efectos conducen a la aparición de eritema, pápulas y prurito. Se supone que otras sustancias biológicamente activas pueden tener efectos similares. Estas incluyen la serotonina, las anafilotoxinas C3a y C5a, el factor activador de plaquetas (PAF), los neuropéptidos y los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandina D2, los leucotrienos C4, D4 y E4).
La activación y la degranulación de los basófilos y los MC puede ocurrir por vía inmunológica (formación de complejos inmunes, la activación del complemento, entrecruzamiento con la IgE), no inmunológica (seudoalergia, infección o efecto directo de los agentes sobre los MCs), o combinación de los mecanismos. El mecanismo y la causa de la urticaria siguen sin estar claros en muchos pacientes con CU.
En los últimos años, se prestó atención a varios aspectos importantes de la patogénesis de la enfermedad. Se cree que alrededor de 30-50% de los pacientes tienen síntomas de CU asociados con reacciones autoinmunes y la síntesis de autoanticuerpos contra la IgE y/o la subunidad α del FcεRI en los MC y los basófilos (urticaria autoinmune/autorreactiva). Además, estos pacientes muestran un aumento de la frecuencia del HLA DRB1*04 (DR4) tal como ocurre en otras enfermedades autoinmunes. El papel de la cascada de la coagulación en la fisiopatología de la urticaria se describió en estudios recientes. Se supone que en los pacientes con CU, existe una interacción estrecha entre la coagulación y la inflamación que se activan cada una a la otra. La acción de un estímulo adecuado de células proinflamatorias, principalmente los eosinófilos, puede desencadenar la expresión del factor tisular (TF), que activa la vía extrínseca de coagulación. Por lo tanto, se puede observar la liberación de sustancias vasoactivas, en particular la histamina y la trombina, lo que da lugar a un aumento de la permeabilidad vascular debido a la estimulación del endotelio. La base para esta suposición era la presencia de un aumento de la generación de trombina, biomarcadores de inflamación y la fibrinólisis durante la urticaria y las exacerbaciones del AE. Curiosamente, durante períodos de remisión los biomarcadores volvieron a los valores normales. De manera reciente, se llevó a cabo un estudio que investiga la eficacia de los anticoagulantes en pacientes con CU asociada con nivel alto de biomarcadores de la coagulación. La activación de la cascada de la coagulación se describió en otras enfermedades con aspectos inflamatorios, como el penfigoide buloso (BP) y el AE, asociado con deficiencia del inhibidor de C1, así como en muchas otras enfermedades con inflamación sistémica, en particular la artritis reumatoide y la sepsis.
El propósito de esta revisión es resumir los datos científicos existentes en la actualidad sobre el papel de la cascada de la coagulación en el desarrollo de la CU. Se realizó una búsqueda en PubMed con “urticaria” y “coagulación” como palabras clave, que cubre un período de 1950 a 2013.
Papel de los eosinófilos, el factor tisular y la trombina
Se sabe que el TF, que activa la cascada de coagulación, está presente en una forma inactiva en el citoplasma de varias células de la sangre periférica, tales como monocitos, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas. En 2007 Moosbauer et al señalaron el papel principal de los eosinófilos activados como fuente intravascular de TF, y 2 años más tarde Cugno et al mostraron que los eosinófilos eran las células principales que expresan TF en la CU.
In vitro, la expresión del TF por los eosinófilos puede aumentarse por algunas citocinas, como el PAF y el GM-CSF. Además, se encontró que los eosinófilos son una fuente del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). El VEGF regula la angiogénesis, aumenta la permeabilidad vascular y la vasodilatación, y puede estar involucrado en la fisiopatología de la enfermedad, en especial en pacientes con CU grave. En la piel lesionada de los pacientes con UC, se demostró por técnicas de inmunohistoquímica que los eosinófilos expresan VEGF. No está del todo claro cómo comienza el proceso de activación de los eosinófilos. Puccetti et al informaron de la activación de los eosinófilos por autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno CD23 del receptor de baja afinidad de la IgE (FcεRII). Estos autoanticuerpos se detectaron en aproximadamente 70% de los pacientes con CU y es concebible que desempeñen un papel en la patogénesis de la enfermedad. De hecho, los eosinófilos activados por autoanticuerpos anti-FcεRII liberan la proteína básica mayor (MBP) que a su vez puede provocar la degranulación de los MC. Por otro lado, la activación de eosinófilos puede ser secundaria a la activación de los MC por anti-FcεRI y autoanticuerpos anti-IgE o por otros factores aún desconocidos. La activación de los eosinófilos y el reclutamiento pueden ser debidos a la acción de mediadores, citocinas y quimiocinas liberadas por los MC. Estos incluyen IL-5, TNF-α, PAF y eotaxina.
Es concebible que la importancia fisiopatología de las diferentes células involucradas en la CU cambie en los diferentes subconjuntos de pacientes. En pacientes que presentan autoanticuerpos circulantes anti-FcεRI y anti-IgE es muy probable que el actor principal sea el MC, mientras que en otros pacientes que demuestran solamente autoanticuerpos anti-FcεRII el papel podría ser desempeñado por los eosinófilos. Por último, no se puede excluir que las células T, que se encuentran en la piel lesionada de la CU, también desempeñan un papel relevante, posiblemente mediante la activación de los MC por medio de un contacto de célula a célula, como se demostró en modelos experimentales. Los estudios sobre modelos animales demostraron que la trombina puede inducir la degranulación de los MC con una potencia similar a la mediada por la activación del FcεRI. En un modelo múrido, Dugina et al demostraron que la activación de los MC por medio de la acción de la trombina sobre los receptores activados por proteasa (PAR) es mayor durante la inflamación. Los PAR son una nueva familia de receptores unidos a proteínas G. Hay cuatro tipos de receptores en esta familia: PAR 1-4. Los agonistas de PAR-2 pueden causar la movilización de Ca2+, lo cual promueve la liberación de histamina. Los MC expresan PAR-1 y PAR-2. La trombina generada puede activar los MC por medio de PAR-1, mientras que los complejos del TF + el factor VIIa (FVIIa) y el factor Va (FVa) + el factor Xa (FXa) actúan por medio de PAR-2, lo cual conduce a la degranulación de células. Por otra parte, los derivados de la triptasa de los MC pueden inducir la generación de trombina mediante una activación directa de la protrombina, y por lo tanto generar un ciclo de amplificación. La primera demostración de activación por coagulación en pacientes con UC la proporcionaron Asero et al en 2006, quienes encontraron niveles elevados marcador F1 + 2 de la coagulación. Un año más tarde, el mismo grupo describió activación de la vía extrínseca de la coagulación al mostrar niveles séricos elevados del factor VII activado (FVIIa) y niveles normales del XII factor activado (FXIIa). El estudio realizado por Wang et al demostró que el nivel de FVIIa, pero no del complejo trombina-antitrombina, correlacionaba con actividad de la enfermedad. Esto sugiere que el FVIIa podría desempeñar un papel importante en la patogénesis de la CU. Takeda et al observaron un aumento en el potencial de la coagulación en pacientes con UC con la participación de los factores de coagulación intrínsecos. Además de eso, la trombina puede provocar la degranulación de MC por medio de PAR-1 y puede aumentar la permeabilidad vascular por un efecto directo sobre las células endoteliales. Los datos apoyan el papel de los eosinófilos como una fuente de TF y la posterior activación de la cascada de coagulación en la trayectoria o génesis de la CU. Por otra parte, el TF promueve la migración transendotelial de los eosinófilos. En consecuencia, Moosbauer et al mostraron que los anticuerpos específicos para el dominio extracelular del TF inhibieron de manera significativa la fase temprana de la migración de los eosinófilos a través del endotelio activado por la IL-4. Finalmente, existe amplia evidencia de la estrecha relación entre la coagulación y la inflamación. A nivel celular, los mediadores de la coagulación actúan sobre los PAR para inducir la expresión de citocinas proinflamatorias. Las citocinas proinflamatorias tales como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducen la expresión de TF (42). Los dos sistemas (coagulación e inflamación) se activan uno al otro, lo que aumenta la respuesta y posiblemente contribuye también a aumentar la permeabilidad vascular.
Biomarcadores de la coagulación en la urticaria crónica
Los pacientes con CU activa a menudo demuestran cambios en los niveles de varios biomarcadores de la coagulación, en particular el fragmento de protrombina F1 + 2, el factor VII activado (FVIIa) y el dímero D. El F1 + 2 es un polipéptido de aproximadamente 34 kD que se libera a la circulación durante la activación de la protrombina en trombina por el factor X activado (FXa). El FVIIa se genera después de la activación de FVII por el TF. El dímero D es un producto de degradación de la fibrina de 180 kD lanzado a la sangre después de la lisis de los trombos (fibrinólisis). Asero et al observaron primero los niveles plasmáticos elevados del fragmento F1 + 2 protrombina, que se relacionan con la gravedad de la urticaria, lo que sugiere que la gravedad de la enfermedad es paralela a la cantidad de trombina generada. Se demostró que la generación de trombina se asocia con la activación de la vía extrínseca (factor tisular) porque, en los pacientes con CU, se observó el aumento de los niveles plasmáticos de factor VII activado (FVIIa), mientras que se encontró ausencia de la activación del factor XII. Estos datos están en consonancia con los principios de observaciones por Bork et al, quienes encontraron que una reducción del factor VII se asoció con un aumento del factor XII en diez pacientes con CU, lo que indica una activación y posterior consumo del factor VII, pero no del factor XII. Se encontraron niveles plasmáticos significativamente elevados de F1 + 2 y dímero D en pacientes con exacerbaciones graves de CU, que muestra que en este subconjunto de pacientes se activan la cascada de la coagulación y la fibrinólisis. Curiosamente, los niveles plasmáticos del dímero D se redujeron a valores normales durante la remisión de la CU. La activación de los factores de la coagulación en pacientes con CU se confirmó por otros investigadores. En particular, Wang et al encontraron el aumento de los niveles plasmáticos del FVIIa (marcador de la activación de la vía TF), el complejo trombina-antitrombina (marcador de la generación de trombina) y el dímero D (marcador de degradación de la fibrina), que se correlacionan entre sí en pacientes con CU. El complejo trombina-antitrombina y el dímero D también se encontraron en niveles plasmáticos aumentados en la CU por Fujii et al, Khalaf et al e Yildiz et al, quienes confirmaron niveles altos de F1 + 2 durante la CU activa y una disminución significativa durante la remisión.
Zhu et al mostraron un aumento estadísticamente significativo en los complejos F1 + 2 y trombina-antitrombina en pacientes con UC. En otro estudio, Takeda et al observaron un aumento significativo de los niveles plasmáticos del fibrinógeno, el dímero D, la fibrina y productos de degradación de la fibrina, así como los complejos solubles de monómeros en 36 pacientes con CU. Todos los parámetros correlacionaron con la gravedad de la CU, pero el aumento en el nivel de los fragmentos de protrombina F1 + 2 no fue estadísticamente significativo. En los pacientes con CU, el aumento del nivel del dímero D y su asociación con la gravedad de la enfermedad se confirmó también en otros estudios. Además, se demostró que los pacientes con CU activa tienen niveles elevados del dímero D en plasma en comparación con los pacientes con CU en remisión y los pacientes con psoriasis.
En la CU, además de la coagulación, el compromiso vascular se apoya por el hallazgo de que los pacientes tuvieron niveles elevados en plasma del VEGF, que es uno de los más potentes reguladores de la angiogénesis y un importante mediador de la permeabilidad vascular. El VEGF tiene un efecto vasodilatador el cual se produce por medio de la producción de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales. Cabe señalar que los eosinófilos son una importante fuente de VEGF en pacientes con UC, lo cual es consistente con observaciones in vitro, lo que indica la capacidad de los eosinófilos de la sangre periférica para inducir la angiogénesis. El nivel de VEGF se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y se asocia con el nivel de fragmento F1 + 2 en el plasma y por lo tanto con la activación de la cascada de coagulación.
Activación de la cascada de la coagulación en otras enfermedades relacionadas
La activación de la coagulación se demostró en pacientes con AE asociado con deficiencia del inhibidor de C1; de hecho se encontraron mayores niveles de F1 + 2 y el dímero D durante las crisis agudas de edema. La deficiencia del inhibidor de C1, el principal inhibidor del sistema de contacto, hace que los componentes de este sistema, principalmente el factor XII, sean más propensos a la activación, en particular después de estímulos tales como trauma o cirugía. El sistema de contacto media a favor de la coagulación y las reacciones proinflamatorias mediante la vía intrínseca de la coagulación y el sistema de calicreína-quinina, de manera respectiva. La activación del sistema de contacto da lugar a la liberación del nonapéptido bradicinina, un potente mediador a favor de la permeabilidad vascular y causa de este modo AE. La posterior activación de la cascada de la coagulación conduce a la generación de trombina lo que puede contribuir en la patogénesis del edema. La hiperactivación del sistema de contacto puede producirse también en una forma de AE no asociado con deficiencia del inhibidor de C1 y caracterizado por una mutación de ganancia de función en el gen del factor XII.
Marzano et al evaluaron los niveles plasmáticos de los marcadores de activación de la coagulación, como F1 + 2 y el dímero D, en 63 pacientes con penfigoide buloso (BP) y en pacientes con diferentes enfermedades de la piel como CU (n = 20), dermatitis atópica (n = 14), reacciones cutáneas a fármacos (n = 6), psoriasis (n = 20), dermatitis herpetiforme (n = 4), linfoma cutáneo primario de células T (n = 5) y en 40 voluntarios sanos. El BP es una enfermedad de la piel caracterizada por la producción de autoanticuerpos contra las proteínas hemidesmosomales BP180 y BP230 y por participación de los eosinófilos en la formación de las ampollas. El TF, el iniciador de la coagulación, se encontró en gránulos de los eosinófilos y liberado después de la activación. Los niveles de F1 + 2 y el dímero D fueron más altos en el plasma de los pacientes con BP, que en el grupo de control, se correlacionó de manera positiva con la gravedad de la enfermedad, el conteo de eosinófilos y los anticuerpos anti-BP180. La expresión de TF se observó sólo en los pacientes con BP, CU y dermatitis atópica. Los autores concluyeron que la activación de la cascada de coagulación está presente en los pacientes con BP y otras enfermedades de la piel asociadas con eosinófilos, pero está ausente en trastornos no eosinofílicos.
Los pacientes con urticaria vasculítica y urticaria por presión retardada tuvieron niveles incrementados del dímero D. Kasperska-Zajazc et al midieron la concentración del dímero D en el plasma de ocho pacientes con urticaria por presión retardada con diferente gravedad. En cuatro pacientes, los niveles plasmáticos del dímero D fueron mayores que el intervalo superior de referencia. Estos pacientes tenían urticaria y erupciones graves marcadas. En los otros casos, los síntomas de la urticaria fueron menos graves, y la concentración del dímero D se encontraba dentro de los límites normales. Los autores sugieren que los pacientes con urticaria por presión retardada grave podrían desarrollar hiperfibrinolisis, asociada con un aumento del nivel del dímero D, posiblemente debido a una respuesta inflamatoria sistémica. De manera similar a los pacientes con CU, los pacientes con el síndrome de alergia a múltiples fármacos tenían signos de generación de trombina en la mayoría casos, como se demuestra por el aumento significativo en los niveles de plasma de F1 + 2.
También se observó la activación de la cascada de coagulación en los pacientes con asma no alérgica. Los niveles medios de fragmentos F1 + 2, el dímero D y el VEGF fueron significativamente mayores en los pacientes con asma que en el grupo control. Estos pacientes tenían la tendencia a mostrar una enfermedad más grave según la clasificación de GINA (Global Initiative for Asthma). Curiosamente, 19 de 21 pacientes (90%) tuvieron una prueba cutánea positiva para el plasma autólogo (APST), lo que sugiere la presencia de circulación de factores liberadores de histamina y/o sustancias vasoactivas relacionados con la activación de la coagulación y angiogénesis.
Autoanticuerpos, complemento y coagulación
Avances sustanciales en la comprensión de la patogénesis de la CU se registraron en el año 1986 con las observaciones por Grattan et al de que la inyección intradérmica de suero autólogo causó una reacción de pápula y eritema en una proporción significativa de pacientes con CU. Tal hallazgo sugiere la presencia en circulación de factores liberadores de histamina como un posible factor patogénico. Un par de años más tarde, Gruber et al detectaron autoanticuerpos no funcionales anti-IgE del tipo IgG (es decir, no capaces de inducir degranulación basófilos in vitro) en pacientes con CU o urticaria por frío. En 1991 Grattan et al encontraron por primera vez autoanticuerpos funcionales anti-IgE, y 2 años más tarde, el mismo grupo llegó a la conclusión de que un autoanticuerpo IgG específico para la subunidad α del receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) fue el principal mediador de la formación de habones en la CU. Tal autoanticuerpo fue detectable en alrededor de un tercio de los pacientes de CU. Este hallazgo se confirmó por grupos independientes, y un estudio posterior en 78 pacientes con UC encontró que los anticuerpos funcionales anti-IgE pueden detectarse en 9% de los casos. Los autoanticuerpos funcionales involucrados en la patogénesis de la CU pertenecen a la subclase IgG1 e IgG3, que se demostró que fijan el sistema del complemento e inducen la liberación de histamina. La liberación de histamina inducida por el autoanticuerpo anti-FcεRI se demostró tanto en MC y basófilos.
Los datos experimentales mostraron que la trombina no sólo activa los receptores PAR-1 en los MCs, sino que también aumenta la permeabilidad vascular por la acción directa sobre las células endoteliales y puede activar C5, sin pasar por la primera etapa de la cascada del complemento y la generación de C5a en ausencia de C. Esta relación entre el complemento y la coagulación puede ser una nueva forma de activación del complemento. Recientemente, Zhu et al encontraron un aumento de los niveles del componente 5 activado del complemento (C5a) en pacientes con CU activa que apoya aún más la participación del sistema del complemento en la fisiopatología de la enfermedad.
La urticaria crónica es un trastorno inflamatorio persistente, caracterizado por degranulación de los MC y un infiltrado perivascular de linfocitos, no necrotizante, que consiste de una mezcla de los subtipos Th1 y Th2, así como monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. En la CU activa, los infiltrados cutáneos locales se acompañan de un proceso inflamatorio sistémico indicado por el aumento de circulación de la proteína C reactiva (CRP), la interleucina-6 (IL-6) y la metaloproteasa 9 de la matriz (MMP-9).
Existe amplia evidencia de la estrecha relación entre la respuesta del sistema inmune, la inflamación y la coagulación. Las citocinas proinflamatorias tales como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) inducen la expresión del factor tisular, el principal iniciador de la coagulación sanguínea. El factor tisular activa la cascada de la coagulación que conduce a la generación de trombina y la formación de coágulo de fibrina a partir de fibrinógeno. A nivel celular, los mediadores de la coagulación actúan sobre los receptores activados de la proteasa (PAR) e inducen la expresión de citocinas proinflamatorias. A su vez, los dos sistemas —la coagulación y la inflamación—se activan uno al otro, y por lo tanto aumentan la respuesta. En 2006, Asero et al observaron que la inyección intradérmica de plasma en vez de suero condujo al aumento significativo en la permeabilidad vascular. Los autores interpretaron esta observación como evidencia de la posible función de la trombina en la patogénesis de la urticaria y de su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular, posiblemente, por la activación de las células endoteliales y los MC. En un estudio más reciente, los mismos autores observaron que la activación de la cascada de coagulación fue más pronunciada en pacientes con CU y ASST positiva que en los pacientes con resultados negativos.
El aumento de los fragmentos de la protrombina F1 + 2 y los niveles del dímero D se observó en siete de 16 pacientes con UC con APST negativa, la mayoría de los cuales eran varones (10/6). La activación de la cascada de coagulación se asocia con la CU grave. Los niveles medios de F1 + 2 y el dímero D en pacientes con APST negativa fueron más altos que aquellos en el grupo control, pero menores que en pacientes con una APST positiva y urticaria autorreactiva. Por lo tanto, los resultados de la ASST y la APST pueden depender no sólo de la presencia de anticuerpos circulantes para el FcεRI o la IgE, sino también por otros factores liberadores de histamina o mediadores solubles.
Otra observación interesante sobre la interacción entre la hemostasia y la inflamación proviene del estudio de Magen et al quienes descubrieron un aumento en el volumen medio de las plaquetas (MPV) y la proteína C reactiva en pacientes con UC con ASST positiva que muestran un curso más grave de la enfermedad. La alteración en el tamaño de las plaquetas podría indicar un papel directo de los mediadores activados de las plaquetas en la urticaria o simplemente reflejan la estimulación de la médula ósea inducida por aumento de la inflamación sistémica.
Discusión
Varias líneas de evidencia sugieren que la coagulación, la fibrinólisis y los sistemas del complemento tienen un papel en la patogénesis de la CU y que la evaluación de sus biomarcadores puede ser de ayuda en el tratamiento de la enfermedad. En particular, el nivel del dímero D en el plasma se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, y, aunque los estudios se llevaron a cabo sólo en unos pocos pacientes, se encontró que vuelve a los valores normales durante la remisión. A pesar de su falta de especificidad relativa (ya que puede elevarse en un número de procesos inflamatorios), la medición del dímero D puede proponerse para la evaluación de la gravedad de la enfermedad y posiblemente predecir la respuesta al tratamiento con antihistamínicos en los pacientes con CU. La hipercoagulabilidad en los pacientes con urticaria puede contribuir a la inflamación y al daño tisular, y en teoría también podría aumentar el riesgo de trombosis. Ya sea que la activación de la coagulación sea un fenómeno primario implicado en la fisiopatología CU o un proceso secundario, el aumento o el mantenimiento de la inflamación en la urticaria es una cuestión de debate. Sin embargo, es probable que la coagulación participe en la fisiopatología de la CU aún cuando el principal mecanismo patogénico dependa de autoanticuerpos liberadores de histamina. Se sugirió que los pacientes con CU de larga duración, acompañada por inflamación sistémica grave, sobre todo con niveles elevados en sangre de la proteína C reactiva, pueden tener un riesgo mayor de trastornos cardiovasculares. Otras observaciones indicaron que la hipercoagulabilidad que ocurre en la CU y el AE es poco probable que se asocie con un riesgo mayor de trombosis, en contraste con los pacientes con urticaria aguda. Hasta ahora, no se documentó un aumento en la incidencia de eventos trombóticos en pacientes con CU de larga duración. Las posibles explicaciones para la falta de un aumento del riesgo trombótico, a pesar de la hipercoagulabilidad, son una eficiente activación de la fibrinólisis y el sistema de anticoagulación, así como la predominante ubicación extravascular de los depósitos de fibrina. De hecho Fujii et al encontraron que los biomarcadores de la coagulación que se miden de forma rutinaria en los pacientes con CU reflejan una activación de la cascada de la coagulación que se produce de forma extravascular en la CU, lo que puede explicar la prevalencia baja de trombosis en esta enfermedad. En contraste, la activación de la coagulación en pacientes con otras enfermedades de la piel tales como BP se asocia con un mayor riesgo trombótico. La urticaria crónica se caracteriza con frecuencia por la presencia de niveles elevados de marcadores plasmáticos de la generación de trombina y la fibrinólisis durante las exacerbaciones graves de la enfermedad, que pueden ser debidos a la expresión del TF por los eosinófilos activados. La activación de la coagulación y la fibrinólisis disminuye hasta una normalización completa durante la remisión. Si la activación de la coagulación/fibrinólisis tiene un papel principal en la patogénesis de la enfermedad o que simplemente actué como un sistema de amplificación tiene todavía que definirse. Sin embargo, el hecho de que exista una activación paralela a la actividad de la CU puede proporcionar la justificación para un tratamiento anticoagulante y antifibrinolítico en pacientes con CU grave. La eficacia del tratamiento anticoagulante se observó en algunos pacientes con CU refractaria hace más de una década por el uso de anticoagulantes orales y de manera más reciente por el uso de heparina. El uso de heparina puede ser efectivo en pacientes con urticaria que tienen niveles altos del dímero D y pobre respuesta a los antihistamínicos. Una disminución significativa en los síntomas de la enfermedad se observó por Asero et al en cinco de ocho pacientes con CU cuando la nadroparina (11 400 UI por día) y el ácido tranexámico (por vía oral, 1 g tres veces al día durante 2 semanas) se añadieron a los antihistamínicos H1. La remisión de la CU también se reportó por Chua et al en una mujer de 43 años de edad en tratamiento con heparina que se trató de forma previa con antihistamínicos sin ningún efecto. Por último, Spring et al informó que una mujer de 59 años de edad que sufrió de CU durante 7 años se trató con éxito por primera vez al experimentar la completa desaparición de los síntomas de CU con nadroparina y luego con acenocumarol debido a una intercurrente trombosis venosa profunda.
Una confirmación interesante, indirecta de la posible función de la vía de coagulación en la patogénesis de la CU viene de estudios recientes que informan de la eficacia de los inhibidores de la proteasa de serina, el mesilato de nafamostat y el mesilato de camostat en la CU refractaria. Tales fármacos inhiben diferentes proteasas, como la triptasa, la calicreína, el complemento, el factor XII, y la plasmina, y muestran un efecto anticoagulante similar al de la heparina.
Por último, el hecho de que los autoanticuerpos funcionales anti-FcεRI y anti-IgE no explican todos los casos de CU, se apoya de manera adicional por el estudio de Bossi et al, quienes encontraron que los sueros de pacientes con CU pueden inducir la degranulación de los MC que no expresan el receptor de alta afinidad de la IgE. Este hallazgo abre oportunidades educativas para la comprensión de la patogénesis de nuevos factores liberadores de la histamina en la CU y el descubrimiento, en especial en los pacientes sin aumento de los marcadores de la coagulación, autorreactividad y autoanticuerpos circulantes.
Review Article
Chronic urticaria and coagulation: pathophysiological and clinical aspects
Article first published online: 27 MAR 2014
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. José Julio Gutiérrez Mujica Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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