La mastocitosis es un desorden caracterizado por el acumulo patológico de mastocitos en los tejidos, el cual se acompaña de síntomas por activación de las células cebadas en la mayoría de los pacientes. Los tejidos más afectados son la piel, la médula ósea y el tracto gastrointestinal, seguidos por el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. La mastocitosis afecta tanto a niños como adultos. En los niños, se presenta de forma común con lesiones cutáneas de urticaria pigmentosa (UP) o mastocitomas en los primeros años de vida. La mastocitosis diagnosticada en la infancia tiene un buen pronóstico, no hay evidencia de acumulación patológica de mastocitos en otros tejidos diferentes a la piel (mastocitosis cutánea) y la mayoría de los pacientes experimentan resolución de los síntomas o desvanecimiento de las lesiones en la adolescencia. En contraste, la mastocitosis de inicio en los adultos casi siempre se asocia con compromiso de la médula ósea y tiene un curso persistente. Cuando la mastocitosis se presenta en cualquier tejido extracutáneo (probado por biopsia) y muestra una infiltración focal o difusa de los órganos, se denomina mastocitosis sistémica (SM). La SM es un grupo heterogéneo de desórdenes de los mastocitos con un pronóstico variable. La mayoría de los pacientes tienen una SM indolente (ISM), que significa que el examen de la médula ósea muestra la presencia anormal de células cebadas pero sin ninguna otra enfermedad hematológica, y no hay evidencia de daño en órgano terminal atribuible a la infiltración de mastocitos. Los pacientes con ISM tienen una expectativa de vida similar a la población general. Hasta 20% de los pacientes con SM tiene una segunda enfermedad en la médula ósea, usualmente con características mieloproliferativas o mielodisplásicas. Estos pacientes tienen una SM asociada con una enfermedad hematológica clonal diferente a las células cebadas (SM-AHNMD). El pronóstico de estos pacientes depende del curso de la AHNMD. Algunos pacientes (aproximadamente 5%) tienen evidencia de daño a órgano blanco producido por la infiltración de mastocitos (SM agresiva [ASM]), en quienes la enfermedad sigue un curso acelerado similar a un tumor maligno. La leucemia de células cebadas (MCL) es un subtipo raro de SM, que se diagnostica cuando el aspirado de médula ósea muestra más de 20% de células cebadas. En muchos de estos casos, se observan mastocitos en la circulación periférica. El sarcoma de células cebadas (MCS) y la mastocitosis extracutánea son variantes extremadamente raras asociadas con tumores sólidos de mastocitos, con características patológicas malignas y benignas, respectivamente.
Diagnóstico
La mastocitosis se sospecha en la clínica de acuerdo a alguno de los siguientes escenarios:
1. El paciente (o los padres si el paciente es un niño) observa lesiones cutáneas hiperpigmentadas de UP (o mastocitoma en un niño). Algunas veces estas lesiones se observan durante la evaluación de la piel por otro motivo, la forma inicial puede ser similar a una peca.
2. El paciente presenta síntomas de activación de células cebadas como enrojecimiento recurrente, hipotensión, presíncope o síncope, dolor abdominal y diarrea. Se sospecha anafilaxia pero la evaluación por alergias no identifica un agente culpable. Una variante de esta presentación es el paciente con reacciones sistémicas graves a la picadura de himenópteros, curiosamente la urticaria y el angioedema no se observan con frecuencia en los episodios de activación de células cebadas en la mastocitosis.
3. Se detecta que el paciente tiene anormalidades hematológicas como citopenias o aumento en el número de las células blancas o las plaquetas, así como otros hallazgos como hepatoesplenomegalia, fatiga y pérdida de peso.
4. Se puede detectar que el paciente tiene lesiones óseas escleróticas o líticas en los estudios de imagen, lo que aumenta la preocupación de enfermedad metastásica.
5. La osteoporosis y las facturas patológicas (comúnmente fracturas por compresión vertebral) son una presentación inicial rara. Estos hallazgos deben de llamar la atención en pacientes jóvenes (en especial masculinos) sin ningún factor de riesgo para osteoporosis.
6. El paciente se refiere por síntomas gastrointestinales inespecíficos sugestivos de colitis y esplenomegalia inexplicable, y la evaluación hematológica muestra mastocitosis.
7. El paciente se diagnosticó con un síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda (AML) o leucemia mielomonocítica crónica (CMML), la investigación molecular mostró una mutación c-kit. En estos casos, no estuvo disponible un estudio histológico o el patólogo no sospechó de una SM.
El primer paso en todos los pacientes sospechosos de mastocitosis es realizar una evaluación detallada de la piel para detectar lesiones cutáneas típicas (tipo UP). Estas lesiones pueden tener un diámetro de unos cuantos milímetros a varios centímetros y tienen una pigmentación café con un componente eritematoso. Las lesiones son fijas y no aparecen y desaparecen en otros sitios como la urticaria. Usualmente las lesiones no dan prurito pero pueden desencadenar síntomas similares a la urticaria cuando se exponen a la fricción, los cambios de temperatura, fiebre, emociones, estrés físico, ejercicio, consumo de alcohol y alimentos condimentados. Cuando se frota la lesión se desarrolla un habón localizado en el sitio de la lesión (signo de Darier); sin embargo, algunos pacientes no presentan este signo si están bajo el efecto de antihistamínicos. Las lesiones en niños pequeños pueden no presentar hiperpigmentación y en su lugar mostrar una ampolla durante los primeros 3 años de vida. Aunque la mayoría de los expertos puede identificar lesiones similares a la UP en la exploración visual, la biopsia de piel puede confirmar el diagnóstico de mastocitosis (en la piel) en los casos sospechosos. En estos pacientes, la biopsia cutánea muestra un infiltrado perivascular de células cebadas en la dermis superficial. Algunos eosinófilos dispersos pueden mezclase con el infiltrado, pero de manera típica están ausentes otras células inflamatorias. Se suele notar un mayor depósito de melanina en la epidermis. Los mastocitomas son de manera típica lesiones solitarias y grandes con evidencia histológica de un tumor de células cebadas. La irritación física de los mastocitomas puede producir síntomas sistémicos como ronchas. La telangectasia muscular eruptiva pertans es una manifestación cutánea rara de la mastocitosis, en la cual la piel tiene máculas telangiectásicas planas con una distribución generalizada. Las lesiones cutáneas en los adultos usualmente respetan las zonas expuestas al sol como el rostro y las manos, y suelen acumularse en zonas propensas a la irritación como el segmento superior de los muslos y las axilas. Sin embargo, no es infrecuente tener lesiones en la piel cabelluda, el rostro y el cuello en los niños.
Después de la visualización de las lesiones cutáneas, se dice que el paciente tiene mastocitosis en la piel, y se debe de tomar la decisión si es necesario realizar una biopsia de médula ósea para buscar evidencia (criterios) de mastocitosis sistémica o para clasificar al paciente como una mastocitosis cutánea si la histopatología de la médula ósea es normal y o si el paciente no cumple los criterios de la SM. Una guía simple para tomar esta decisión es la edad del paciente. Los niños que presentan lesiones cutáneas de mastocitosis en los primeros 2 años de edad rara vez tienen compromiso de la médula ósea, y se presume que estos niños tienen una mastocitosis cutánea. La biopsia de médula ósea no se realiza de rutina en niños a menos de que el menor presente niveles persistentemente elevados de triptasa (o muestre una tendencia al aumento) o presente una biometría hemática anormal o hepatoesplenomegalia. En contraste, la mayoría de los pacientes con inicio en la edad adulta tienen evidencia de involucro de la médula ósea cuando se detectan las lesiones cutáneas, y por consiguiente, se recomienda una biopsia de la médula ósea para establecer el diagnóstico de una SM, para evaluar la carga de mastocitos en la médula ósea, y para descartar la presencia de otros desórdenes hematológicos.
Por lo tanto, se recomienda una biopsia de médula ósea en los pacientes adultos con lesiones cutáneas de UP así como para aquellos que se presentan con los escenarios clínicos 2 al 5, citados de forma previa. No se recomienda la biopsia de otros tejidos diferentes a la médula ósea. Las biopsias gastrointestinales en algunas ocasiones son necesarias para establecer la causa de síntomas como diarrea y malaabsorción, si estos son causados por infiltración de células cebadas o simplemente causados por efectos sistémicos de la liberación de mediadores de las células cebadas, y un subgrupo de pacientes se diagnosticaron primero en biopsias gastrointestinales por patólogos astutos.
El diagnóstico de SM se hace de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud (WHO) (Caja 1). Estos criterios se establecieron por un grupo internacional de expertos en una reunión de consenso en Viena en el año 2000. Hasta ese momento, el diagnóstico se realizaba principalmente por la observación de agregados grandes de mastocitos en la médula ósea y la evaluación subjetiva de un número mayor de células cebadas en otros tejidos. El consenso de Viena mantuvo los agregados de mastocitos como el principal criterio diagnóstico pero también introdujo el concepto de 4 criterios menores, como descrito en las siguientes secciones. El paciente necesita tener un criterio mayor y al menos 1 criterio menor o 3 criterios menores, para diagnosticar SM.
Criterio mayor
Agregados densos multifocales de células cebadas con más de 15 células por agregado en un tejido diferente a la piel. El tejido de elección es la medula ósea. Se debe de obtener tanto una biopsia como un aspirado de la médula ósea. La biopsia debe ser de buena calidad con la menor cantidad de detritos y sangrado, la biopsia debe fijarse en formalina y embeberse en parafina, los cortes deben teñirse para triptasa y con inmunohistoquímica para CD117 y CD25 además del tinte de rutina con hematoxilina y eosina. En una médula ósea normal, los mastocitos se encuentran distribuidos en el intersticio y poseen una forma redonda. A pesar de que sólo un conglomerado de células cebadas debe generar sospecha de mastocitosis, para cumplir con el criterio mayor, el conglomerado debe tener al menos 15 mastocitos. Los conglomerados de mastocitos se encuentran en una disposición paratrabecular perivascular o intersticial y en algunas ocasiones tienen una forma de huso en línea con las trabéculas de la médula ósea. Alrededor de los infiltrados hay un mayor número de eosinófilos. Algunas muestras pueden tener un infiltrado de linfocitos alrededor de la lesión o en su interior. Los pacientes con ASM o MCL por lo general tienen un grado alto de compromiso en la biopsia de la médula ósea (>30%), con una fibrosis marcada asociada. Las células tienen forma de huso, ovales y con un núcleo excéntrico con el citoplasma pálido en la tinción con hematoxilina y eosina. Los tintes para triptasa confirman la naturaleza de los infiltrados como mastocitos.
Criterios menores
1. Más de 25% de las células tienen anormalidades morfológicas como forma de huso, poca cantidad de gránulos, núcleo excéntrico, proyecciones en el citoplasma y con un núcleo con varios lóbulos o hendido. Los mastocitos normales de la médula ósea son redondos con un núcleo central y densa concentración de gránulos, en los aspirados de médula ósea los mastocitos se ubican en las especulas óseas o cerca de ellas. El porcentaje de células cebadas observadas en el aspirado de la médula ósea se asocia con el grado y el pronóstico de la mastocitosis. Si el porcentaje de mastocitos es mayor a 20% en una zona especular el diagnóstico es una MCL. Menos de 5% de células cebadas se asocia a una ISM, mientras que un infiltrado entre 5% y 19% sugiere un pronóstico intermedio, que suele ser el caso para la ASM, y se denomina ASM-t o ASM en transformación debido a que estos casos por lo general progresan a una MCL.
2. La mayoría de los mastocitos expresan de forma aberrante CD25 y CD2. Los mastocitos normales o reactivos por lo general no expresan estos marcadores. El CD25 más sensible y específico que el CD2. La expresión de estos marcadores se puede detectar por inmunohistoquímica (IHC) o citometría de flujo. La IHC tiene la ventaja de poder aplicarse a piezas fijadas en parafina. Las secciones seriales se deben teñir para triptasa para detectar la coexpresión de CD25 en los mastocitos. La tinción para CD2 no siempre permite resultados positivos, en especial en la enfermedad avanzada. La citometría de flujo es también un método sensible y confiable para detectar la expresión de marcadores aberrantes en los mastocitos, si se realiza en centros de referencia con expertos en esta técnica. Debido a que el porcentaje de mastocitos en los aspirados de médula ósea es usualmente bajo (en la mayoría de los casos <1%), se requiere de técnicas especiales de apertura y la adquisición de muchos eventos (al menos 500,000 o más de preferencia) para una análisis adecuado.
3. Al usar una técnica sensible, se detecta el punto de la mutación c-kit en el codón 816 en sangre periférica o tejido lesionado. Las cuentas detalladas de las mutaciones c-kit en los mastocitos en la patogénesis de las mastocitosis y sus roles en transducción alterada de la señal se discuten en otros artículos de Cruse y colegas, Arock y colegas en esta edición. La mutación c-kit D816V se detecta en más de 80% de los pacientes con SM en los mastocitos de la médula ósea y en aproximadamente 40% de los niños con mastocitosis cutánea en la piel lesionada. El análisis de la sangre periférica puede dar resultados falsos negativos en la mayoría de las pruebas comerciales disponibles, debido a la naturaleza somática de la mutación, aunque la prueba sensible basada en la reacción en cadena de polimerasa introducida de forma reciente aborda la sensibilidad en los mastocitos agrupados en la médula ósea. La mutación quizá se confine a los mastocitos en los pacientes con enfermedad indolente, mientras que quizá se involucren otros múltiples linajes mieloides e incluso linfoides en los pacientes con enfermedad avanzada. Los pacientes con involucro de múltiples linajes tienen un riesgo mayor de progresión a mastocitosis agresiva y acarrean un pronóstico más pobre. La mutación c-kit D816V da resistencia a los mastocitos para los actuales inhibidores disponibles de la tirosina cinasa, como el imatinib.
4. Niveles séricos de triptasa mayores de 20 ng/ml. El nivel promedio normal de triptasa en la población sana es 5 ng/ml. Los mastocitos son la principal fuente de triptasa proteasa neutra en el organismo. Los basófilos y las células mieloides progenitoras también cantidades pequeñas de esta enzima. Por consiguiente, los niveles de triptasa también se pueden elevar en otros procesos neoplásicos mieloides y no cuentan como un criterio menor en la SM-AHNMD. El ensayo comercial disponible de triptasa usa un método de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima para medir una combinación de triptasas maduras y protriptasas. La triptasa madura (β triptasa) se almacena en los mastocitos y se libera al degranularse la célula o ante un evento anafiláctico, los niveles pico se observan 60 minutos después de la degranulación. Los niveles de β triptasa son indetectables en el suero de personas sanas. Al contrario, las prototriptasas (principalmente codificadas por la α triptasa) se dirigen en contra de la membrana celular y se secretan de forma constitutiva de los mastocitos. Por consiguiente, el nivel total basal de triptasa refleja la α (pro) triptasa y se correlaciona con la cantidad de células cebadas en el organismo. Un nivel basal de triptasa menor de 20 ng/ml no descarta la mastocitosis, mientras que se pueden observar incrementos ligeros de triptasa mayores de 20 ng/ml de triptasa en individuos sin mastocitosis (como aquellos con insuficiencia renal, neoplasias mieloides, en casos idiopáticos) e incluso en personas aparentemente sanas. Por lo tanto, los niveles de triptasa por si solos no se utilizan como el único criterio para diagnosticar la mastocitosis.
Algunos pacientes con síntomas por activación de los mastocitos y niveles bajos de triptasa no cumplen los criterios de la WHO para el diagnóstico de mastocitosis pero pueden tener células cebabas CD25+ en las biopsias de médula ósea o tienen la mutación del c-Kit D816/V detectable. Estos pacientes que alcanzan sólo 1 a 2 criterios menores se denomina que tienen un síndrome de activación monoclonal de mastocitos (MMAS). No está claro si estos pacientes con MMAS progresan a mastocitosis completamente madura con el tiempo.
Una variante histopatológica rara de la SM denominada SM bien diferenciada (WDSM) se caracteriza por agregados de células cebadas con una forma redonda y morfología completamente granulada sin la expresión de CD25. La expresión aberrante de CD30 puede ser un marcador útil para estos pacientes, que por lo general tienen un inicio de la mastocitosis en la infancia con manifestaciones cutáneas y evolucionan a una forma de inicio en el adulto con enfermedad sistémica. La mayoría de los pacientes con WDSM no poseen la mutación c-Kit D816V y así quizá respondan al imatinib. La morfología WDSM se puede encontrar en pacientes con ISM pero también a veces se puede encontrar en pacientes con SM avanzada que requiere terapia. También por lo tanto, el término WDSM se debe utilizar como un apéndice descriptivo para el diagnóstico final, por ejemplo, ISM-WDSM, ASM-WDSM o ASM con morfología WDSM. En ocasiones, es casi imposible diferenciar entre WDSM e hiperplasia reactiva de células cebadas.
Clasificación
La clasificación de la WHO dividió la mastocitosis en 7 categorías (Caja 2). Un punto principal en la clasificación de la mastocitosis es determinar si el paciente tiene mastocitosis cutánea o SM. Esta determinación correlaciona con la edad de inicio de la enfermedad y se define por los criterios histopatológicos, como se discutió de forma previa. Si se hace un diagnóstico de SM, el siguiente paso es clasificar la enfermedad en 1 de 4 categorías de SM.
1. ISM. La mayoría de los pacientes con una enfermedad de inicio en la edad adulta se encuentran en esta categoría. Los pacientes con ISM cumplen los criterios diagnósticos de la WHO para SM pero no tienen otros desórdenes histopatológicos o evidencia de disfunción tisular causada por infiltración de células cebadas. El pronóstico de la ISM es bueno, con oportunidad de progresar a una categoría más avanzada menor de 5%. Los pacientes con ISM por lo general tienen síntomas crónicos de degranulación de los mastocitos, como enrojecimiento, prurito, dolor abdominal, y diarrea, y usualmente requieren tratamiento sintomático con terapia antimediadores. El riesgo de anafilaxia hipotensiva y osteoporosis se incrementa. Un subgrupo sustancial de pacientes que experimentan reacciones alérgicas sistémicas a las picaduras de himenópteros se describe que tienen ISM o MMAS.
Una subvariante de la WHO de la ISM denominada IS ardiente se caracteriza por un incremento en la carga de células cebadas (>30% de infiltración en la biopsia de la médula ósea y niveles de triptasa >200 ng/ml) y quizá tengan esplenomegalia o hepatomegalia sin daño orgánico significativo y cambios displásicos sutiles que no cumplen con los criterios de otra enfermedad hematológica o ASM (hallazgos B). Estos pacientes tienen un riesgo mayor de progresión a una categoría más avanzada. La WHO incluyó esta variante como una subcategoría de la ISM. Sin embargo, de forma más reciente, el tipo ardiente de la SM se reconoció como una categoría principal definida de la SM, con características clínicas y moleculares únicas. La característica molecular clave es el involucro clonal de multilinaje, el cual se puede mostrar por la presencia de KIT D816V en varios linajes hematopoyéticos.
2. SM-AHNMD. Estos pacientes cumplen criterios de SM así como para un segundo desorden hematológico. El desorden hematológico asociado es usualmente mieloide: síndromes mielodisplásicos, CMML, desórdenes mieloproliferativos (como aquellos asociados con la mutación JAK2 V617F) y AML. Los desórdenes linfoproliferativos como el linfoma no Hodgkin y el mieloma en ocasiones también se describieron. El componente SM en la SM-AHNMD puede ser indolente o agresivo, y cada componente debe diagnosticarse y tratarse de acuerdo a sus propias guías de tratamiento.
3. ASM. Esta categoría de mastocitosis tiene un curso clínico similar a otras malignidades que producen daños en los órganos y se asocia con un pronóstico pobre. Los síntomas son causados por una extensa infiltración de mastocitos, la cual provoca disfunción tisular (hallazgos C). Los tejidos involucrados en la ASM incluyen el hematopoyético, el gastrointestinal, el sistema esquelético, el pulmonar y el renal, la afectación del sistema nervioso central es rara. Los hallazgos C incluyen citopenias (recuento absoluto de neutrófilos <1000/µL, hemoglobina <10 g/dL, plaquetas <100,000/ µL) con un grado alto de compromiso de la médula ósea (por lo general >30%) o esplenomegalia, un aumento en los niveles de las pruebas de función hepática con signos de hipertensión portal o ascitis, una extensa infiltración gastrointestinal documentada por biopsia acompañada de síntomas de malaabsorció, hipoalbuminemia, pérdida de peso y diarrea crónica o grandes lesiones osteolíticas con fracturas patológicas. El último hallazgo no debe confundirse con la osteoporosis y las fracturas resultantes por compresión vertebral, que son comunes en la mastocitosis indolente. La infiltración local por mastocitos debe documentarse si es posible. Los niveles de triptasa en la ASM son generalmente superiores a 100 ng/ml y con frecuencia aumentan rápidamente con el tiempo. En algunos de estos pacientes, la progresión a una MCL se ve en unos pocos meses. Estos casos pueden sufrir de ASM-T, una condición definida por un recuento de células cebadas de 5% a 19% en el frotis de la médula ósea. Los pacientes con una ASM son candidatos para terapias citorreductoras o de investigación de células cebadas. A este respecto, muchos pacientes con ASM tienen AHNMD concomitante (ASM-AHNMD). En estos casos, el plan general de tratamiento tiene que adaptarse a ambas condiciones.
4. MCL. Los mastocitos no son componentes de la sangre periférica normal. La MLC se define por un recuento de células cebadas de 20% o mayor en el frotis de la médula ósea. Aunque se pueden detectar algunos mastocitos en la circulación en la ASM, la presencia de 10% o más en los mastocitos en sangre periférica es altamente sospechosa (diagnóstico) para MCL. En las variantes aleucémicas de la MCL, el frotis de aspirado de la médula ósea contiene 20% o más de mastocitos en las zonas espiculares, pero los mastocitos circulantes son menos de 10%. Las células cebadas en la MCL tienen una morfología de grado alto, con degranulación significativa, núcleos multilobulares o hendidos, y quizá incluso pueden mostrar figuras mitóticas. La triptasa sérica es a menudo significativamente alta y puede encontrarse mayor de 500 o incluso mayor de 1000 ng/ml. La MCL quizá ocurra de novo o de forma ocasional se puede desarrollar secundaria a otras categorías de enfermedades de células cebadas, como la ASM. La MCL tiene un mal pronóstico, y los pacientes a menudo tienen hallazgos C al momento del diagnóstico o los desarrollan pronto después del diagnóstico, aunque se reconoce una forma crónica con un curso relativamente estable a lo largo de varios años. Similar a la ASM, los pacientes con MCL requieren terapias citorreductoras y de investigación. En muchos casos, se recomienda la poliquimioterapia, y en aquellos que muestran una buena respuesta, tiene que considerarse el trasplante de células madre.
La MCS es una forma maligna poco frecuente de tumor sólido de células cebadas con infiltración destructiva y potencial metastásico. Esta edición tiene una excelente revisión de Weiler y Butterfield sobre todos los casos publicados de este tumor en la literatura. La MCS puede progresar a MCL en un plazo corto de tiempo. El compromiso de la piel también se describió y se reportó en el desarrollo de la UP. El mastocitoma extracutáneo es un tumor benigno de las células cebadas extremadamente raro, y la experiencia clínica se limita a pocos casos reportados.
RESUMEN
Los criterios diagnósticos actuales y la clasificación de la mastocitosis están bien validados por estudios clínicos y se demostró que se correlaciona con el pronóstico y guían la selección del tratamiento. A medida que se adquieran nuevos conocimientos en relación con la evolución clínica, la patogénesis molecular y el tratamiento para la enfermedad, se deben considerar por los consensos internacionales las revisiones basadas en la evidencia para mejorar los actuales criterios diagnósticos. Al usar las guías en este artículo, debería ser sencillo establecer el diagnóstico de la mastocitosis en la mayoría de los casos. Los casos con una carga baja de células cebadas o una interpretación diagnóstica incierta deben referirse a centros de expertos. En Europa, los centros de excelencia se organizaron en el marco de la Red Europea de Competencia en Mastocitosis (http://www.ecnm.net). Aunque no existe organización similar en los Estados Unidos, hay varios centros de excelencia, entre ellos el Hospital Brigham de las Mujeres, Stanford, la Clínica Mayo, el MD Anderson, y los Institutos Nacionales de Salud. Es la esperanza para el futuro que estos centros se desarrollen y se fusionen como una red de competencia y colaborativa en los Estados Unidos. Los grupos de apoyo a pacientes, tales como la Sociedad de la Mastocitosis, también proporcionan una educación valiosa y organizan reuniones anuales (http://www.tmsforacure.org/) y se deben apoyar los estudios académicos y la creación de redes en este campo emergente de la ciencia.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Adrián Yong Rodríguez Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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