La mastocitosis es un diagnóstico diferencial emergente en los pacientes con síntomas relacionados con mediadores más o menos específicos. En algunos de estos pacientes, se encuentran las lesiones cutáneas típicas y puede establecerse el diagnóstico de mastocitosis. En otros casos, sin embargo, las lesiones de la piel están ausentes, lo que representa un reto diagnóstico. A la luz de esta necesidad insatisfecha, se desarrolló un algoritmo diagnóstico para los pacientes con sospecha de mastocitosis. En los pacientes adultos con lesiones típicas de mastocitosis en la piel, una biopsia de la médula ósea (BM) debe considerarse, independientemente de la concentración de triptasa sérica basal. En los adultos sin lesiones en la piel que sufren de síntomas relacionados con mediadores u otros síntomas típicos, el nivel de triptasa sérica basal es un parámetro importante. En las personas con un ligero aumento de los niveles de triptasa, se deben de realizar investigaciones adicionales, como un análisis de la mutación KIT en los leucocitos de la sangre o la medición de los metabolitos urinarios de la histamina. La biopsia de la médula ósea puede ser útil en pacientes adultos en los cuales (i) se detecta la mutación KIT D816V y/o (ii) el nivel de triptasa sérica basal está claramente elevado (>25-30 ng/ml) y/o (iii) otras características clínicas o de laboratorio sugieren la presencia de mastocitosis oculta u otra neoplasia hematológica. En ausencia de la mutación KIT D816V y otros signos o síntomas de mastocitosis u otra enfermedad hematopoyética, no se requiere ninguna investigación de la BM, pero los niveles de triptasa y el curso clínico se monitorean en el seguimiento. En los pacientes pediátricos, no se requiere usualmente una investigación de la BM, incluso si el nivel de triptasa está elevado. Aunque se requiere validarlo, se puede esperar que el algoritmo propuesto en el presente documento facilite el manejo de los pacientes con sospecha de mastocitosis y ayude a evitar referencias e investigaciones innecesarias.
La mastocitosis es un grupo heterogéneo de trastornos definidos por una expansión anormal y la acumulación de clones de mastocitos en uno o múltiples órganos. Según el órgano o sistema involucrado, se diagnostica mastocitosis (CM), mastocitosis sistémica (SM) o un tumor localizado de células cebadas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye varias categorías diferentes de mastocitosis cutánea y SM. Los síntomas, la evolución y la supervivencia varían mucho entre los pacientes en las distintas categorías de mastocitosis. En los pacientes con mastocitosis cutánea y mastocitosis sistémica indolente (ISM), el pronóstico (en relación con la supervivencia) es excelente, mientras que los pacientes con SM avanzada tienen un mal pronóstico, con una esperanza de vida reducida. Estos pacientes con mal pronóstico se diagnostican con una SM activa, una leucemia de mastocitos o SM con una enfermedad hematológica no asociada al linaje de células cebadas (SM-AHNMD). Los pacientes con SM activa y leucemia de mastocitos de manera típica sufren daño en los órganos por infiltración de mastocitos, lo que resulta en citopenia progresiva, ascitis, malaabsorción y hepatopatía (estos se denominan hallazgos C), la mayoría de estos pacientes no tienen lesiones en la piel (Tabla 1).
Los pacientes con mastocitosis pueden quejarse de síntomas que pueden ser causados por diversos mediadores derivados de las células cebadas. Algunos de estos pacientes también pueden sufrir de alergia dependiente de la IgE. Los síntomas pueden ser leves, pero también pueden ser graves o incluso mortales, estos síntomas pueden involucrar varios órganos, como la piel (prurito y enrojecimiento), el tracto gastrointestinal (síntomas dispépticos, dolor abdominal y diarrea) y el sistema nervioso central (dolor de cabeza, depresión, cambios en el estado de ánimo y síntomas cognitivos). En un grupo más pequeño de pacientes, se puede observar un síndrome de activación de los mastocitos (MCAS). Por último, los pacientes con SM también pueden sufrir de osteopenia u osteoporosis (a veces con fracturas de los huesos) y de las consecuencias cosméticas de la enfermedad.
Los pacientes adultos con SM a menudo se presentan con lesiones cutáneas maculopapulares (similares a la urticaria pigmentosa), también conocida como mastocitosis en la piel (MIS). Por lo tanto, la MIS es un indicador de diagnóstico importante de SM en adultos. Por otro lado, es importante señalar que la falta de lesiones cutáneas (MIS) no excluye la SM. Los pacientes en los que no se encuentra ninguna MIS son un desafío diagnóstico. En estos pacientes, los síntomas son variables y a menudo atípicos y los niveles basales de triptasa pueden ser relativamente bajos. Algunos de estos pacientes pueden sufrir de una alergia dependiente de la IgE como la alergia al veneno de himenópteros. En los últimos años, hubo un número creciente en el número de estos casos referidos a centros especializados, muchos de ellos sin signos o síntomas de mastocitosis o neoplasias mieloides que podrían explicar un aumento del nivel de triptasa. Para estos casos, no existen recomendaciones generales de tratamiento y un algoritmo de diagnóstico.
La Red Europea de Competencia en la Mastocitosis (ECNM) se creó hace tiempo, con el objetivo de estudiar la etiología y las manifestaciones de la mastocitosis y para mejorar el diagnóstico y el tratamiento. En el presente informe, la ECNM propone directrices y un algoritmo para los pacientes con sospecha de mastocitosis (sistémica). Un algoritmo similar se propuso de forma reciente por la Red Austriaca de Competencia de la Mastocitosis (AUCNM), que es un socio importante y parte de la ECNM. Además, el algoritmo propuesto se relaciona con la propuesta de la Red Española de Mastocitosis (REMA) y el sistema de puntuación REMA publicado de manera reciente. El algoritmo ECNM debería facilitar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con mastocitosis y ayudar a evitar referencias e investigaciones innecesarias en la práctica diaria.
Abordaje de los pacientes con mastocitosis en la piel (MIS)
En los infantes con MIS, no se recomienda realizar un biopsia de médula ósea (MO) a menos que los niveles de triptasa en suero sean muy altos (>100 ng/ml) o el hemograma y/u otros hallazgos clínicos y síntomas sugieran la presencia de una neoplasia hematológica. En algunas ocasiones, una mutación KIT se encuentra en los niños (en la piel o la sangre), pero incluso en estos casos, no se necesario realizar un biopsia BM. Más bien, a estos pacientes se les da seguimiento hasta que los hallazgos cutáneos se resuelven en la adolescencia y no aparecen hallazgos nuevos.
En los pacientes adultos con MIS, por lo general si se recomienda una investigación de BM, a veces incluso en ausencia de síntomas clínicos. En estos pacientes, se deben realizar estudios histopatológicos, citológicos, inmunofenotípicos y moleculares adecuados. Incluso si no se detecta la mutación KIT en la piel o la sangre e incluso si la triptasa sérica es normal, una biopsia de BM debe considerarse ya que el diagnóstico de SM y las variantes de SM (a diferencia de la mastocitosis cutánea) tiene implicaciones pronósticas. Sin embargo, el diagnóstico de ISM no suele tener implicaciones terapéuticas inmediatas. Todos los pacientes deben ser informados sobre las implicaciones y las consecuencias potenciales antes de que se lleve a cabo un examen de BM. En los pacientes que se diagnostica una SM, tiene que realizarse una estadificación completa de la enfermedad. En aquellos pacientes que no están de acuerdo en someterse a una biopsia de BM, el diagnóstico provisional de MIS se puede mantener sin otras investigaciones o estadificación a menos que los signos y síntomas clínicos demuestren daño en los órganos o la presencia de una neoplasia hematológica. De lo contrario, estos pacientes se seguirán en la misma forma que los pacientes con ISM.
Pacientes con niveles elevados de triptasa, pero sin evidencia de MIS
Los pacientes sin MIS en los que los síntomas y los parámetros de laboratorio sugieren la presencia de activación de los mastocitos o una enfermedad clonal de las células cebadas son un reto emergente. En algunos de estos pacientes, se pueden documentar los síntomas relacionados con la histamina o la presencia de IgE específica a un alérgeno. Otros pueden sufrir de osteoporosis inexplicable (a veces con fracturas por fragilidad), síntomas gastrointestinales o síntomas constitucionales inexplicables o síntomas neuropsicológicos. En varios de los casos, se puede registrar una constelación clínica típica: un ejemplo es anafilaxia grave después de la exposición al veneno de himenópteros asociada a osteopenia avanzada u osteoporosis en hombres. La puntuación REMA establecida de manera reciente es una herramienta útil que puede ayudar a definir patrones clínicos que sugieran la presencia de SM con una precisión y sensibilidad lo suficientemente buena, que pueda justificar una investigación de BM. Como se mencionó, la anafilaxia al veneno de los insectos puede observarse en los pacientes con SM y sin MIS. Por lo tanto, un examen de BM se recomienda a menudo en estos pacientes independientemente del nivel de triptasa basal, debido a que un diagnóstico de ISM o MCAS monoclonal modifica el tratamiento con inmunoterapia con el veneno de insectos, que debería entonces (en los caso de ISM o MCAS) ser de por vida. Es de destacar que muchos de estos pacientes tienen la llamada mastocitosis (aislada) de la médula ósea (BMM), una condición caracterizada por agregados de células cebadas de tamaño pequeño en la BM y con niveles normales o sólo ligeramente elevados de triptasa. En los pacientes sin los síntomas típicos y con niveles ligeramente elevados de triptasa (pero por otro lado con valores normales de laboratorio de rutina y sistema puntuación negativa de REMA), se recomienda realizar un análisis de la mutación KIT con linfocitos de sangre periférica y una qPCR altamente sensible si el estudio está disponible. Si en un tal paciente, se detecta KIT D816V, se debe considerar una biopsia de la BM (Fig. 2). Por el contrario, en los pacientes sin una mutación del codón 816V de KIT, se recomienda una estrategia de esperar y observar, a menos de hayan otros signos y síntomas podrían argumentar la presencia de SM (la puntuación REMA) o la presencia de algún otro trastorno en la BM. Del mismo modo, en algunos pacientes, los niveles de otros mediadores de los mastocitos, como los metabolitos urinarios de la histamina (como la metilhistamina o el ácido acético metilimidazol, MIMA) y la prostaglandina D2, pueden estar aumentados, lo cual quizá ayude en la evaluación de estos pacientes con sospecha de mastocitosis. En estos pacientes, quizá se recomiende el examen de BM, en especial cuando otros signos clínicos o hallazgos de laboratorio sugieren la presencia de SM. En otros pacientes, el seguimiento quizá revele un aumento constante en el nivel basal de triptasa. En estos pacientes, un examen de BM también se recomienda a fin de excluir o confirmar el desarrollo de SM u otro proceso neoplásico mieloide, como un síndrome mielodisplásico. El algoritmo propuesto para los pacientes adultos con niveles ligeramente elevados de triptasa sin MIS se representa en la figura 2.
Evaluación diagnóstica del paciente con aumento de los niveles de triptasa
En los pacientes adultos que tienen un aumento claro en el nivel basal de triptasa sérica, un examen de BM debe considerarse, independiente de los hallazgos de laboratorio o síntomas presentes. Esto rara vez se ve en los individuos sanos, el aumento de los niveles de triptasa (>25 o incluso >30 ng/ml) se observa de forma casi exclusiva en los pacientes con SM u otra enfermedad clonal de la BM, por ejemplo un tumor mieloproliferativo, un síndrome mielodisplásico o una leucemia mieloide. La Tabla 3 muestra los diagnósticos diferenciales que deben considerarse en los pacientes con aumento de los niveles de triptasa. Estos diagnósticos diferenciales incluyen: infecciones crónicas por helmintos e insuficiencia renal. Un escollo importante a considerar es la presencia de anticuerpos (raros) heterófilos, que puede interferir con el análisis de la triptasa y puede producir resultados falsos positivos de esta prueba, pero la nueva generación de inmunoensayos evita este problema. Otro punto importante a considerar es que los niveles de triptasa también aumentan durante y poco tiempo después de un episodio anafiláctico. En estos casos, el nivel de triptasa tiene que reexaminarse por lo menos 24 horas después de la resolución completa de todos los signos y síntomas. Preguntas importantes adicionales que se abordarán son las siguientes: cuál es un nivel de triptasa claramente elevado, y cuál es el nivel de corte de triptasa que justificaría una biopsia de BM incluso en ausencia de síntomas adicionales y/o anormalidades bioquímicas que sugieran la presencia de SM. El nivel de corte diagnóstico dado por los criterios de la OMS (criterio menor SM) es 20 ng/ml. Sin embargo, en los últimos años, aparecen más y más individuos sanos que se identificaron con un nivel basal de la triptasa ligeramente elevado, hasta 25 o incluso 30 ng/ml. De acuerdo a estas observaciones, los autores sienten que un nivel basal de triptasa que excede un cierto rango de umbral (25-30 ng/ml) debe juzgarse como “claramente elevado” en adultos. En estos casos, se justifican investigaciones adicionales, como medir los metabolitos urinarios de histamina (si la prueba está disponible) o una biopsia de BM, incluso si el nivel de triptasa se mantiene constante durante el seguimiento y no se encuentran otros signos o síntomas indicativos de SM u otra neoplasia mieloide. La AUCNM propuso de manera reciente un nivel de corte de 30 ng/ml de acuerdo a la experiencia en más de 300 pacientes. La Red Española (REMA) consideró un nivel de 25 ng/ml como un punto de corte confiable para proponer una biopsia de BM en pacientes adultos.
En los niños, sin embargo, el enfoque es diferente en comparación con el algoritmo de los adultos. En estos pacientes, la probabilidad de una neoplasia hematopoyética sistémica (SM u otra enfermedad de la BM) es muy baja, a pesar del nivel basal de triptasa. Sobre este concepto, una biopsia de BM no se recomienda en niños con MIS incluso si la concentración basal de triptasa se incrementa de forma significativa (hasta 100 ng/ml). En estos pacientes, se establece el diagnóstico de mastocitosis cutánea, a menos que se registren signos clínicos, radiológicos o de laboratorio de una enfermedad sistémica. En aquellos con un aumento constante en el nivel basal de triptasa o con un nivel masivamente aumentado de triptasa sérica (>100 ng/ml) o con otros signos clínicos o de laboratorio de una neoplasia sistémica (por ejemplo, organomegalia), se debe realizar una biopsia de BM independientemente de la edad del paciente.
Estudios de seguimiento propuestos en los pacientes con sospecha de mastocitosis
El seguimiento de los pacientes con sospecha de mastocitosis depende de la condición general y los síntomas, así como en los parámetros de laboratorio. Los niveles basales de triptasa sérica deben medirse en intervalos regulares de tiempo (por lo menos una vez al año) en todos los pacientes, a fin de evaluar el comportamiento de este parámetro. Un aumento en el nivel de la triptasa puede apuntar a la evolución o la progresión de la enfermedad o al desarrollo de una neoplasia de la BM con un linaje diferente a las células, como una leucemia mieloide. Los niveles de triptasa sérica también deben cuantificarse en el seguimiento de todos los pacientes con SM por las razones descritas anteriormente. Por otra parte, los recuentos de sangre periférica y los parámetros bioquímicos deben determinarse en el seguimiento de todos los pacientes con SM. De acuerdo al curso clínico y los parámetros de laboratorio, puede ser necesario repetir el examen de la BM. Asimismo, un nuevo examen de la BM debe considerarse en los pacientes en los cuales el nivel basal de triptasa sérica aumenta de manera constante con el tiempo y/o se detecta la mutación KIT D816V en los leucocitos sanguíneos.
En los pacientes pediátricos con sospecha de SM (con o sin MIS), los niveles séricos de triptasa y otros parámetros de laboratorio también se deben registrar en el seguimiento. Al menos los niveles séricos de triptasa quizá correlacionen con la gravedad de la enfermedad en estos pacientes. Una cuestión sin resolver es si estos parámetros todavía deben medirse después de que todas las lesiones de la piel desaparecieron en la adolescencia. En aquellos pacientes en los que los niveles séricos de triptasa son normales y no persisten otros signos o síntomas, quizá no se requiera seguimiento adicional. En todos los otros pacientes, quizá sea preferible medir en el seguimiento los recuentos sanguíneos y el nivel sérico de triptasa. En aquellos pacientes en los que las lesiones cutáneas persisten en la edad adulta, una investigación de la BM debe considerarse. Mientras que los niños con mastocitosis cutánea suelen ser vistos por un dermatólogo o pediatra, los pacientes adultos deben tratarse y seguirse de forma multidisciplinaria, con la participación de especialistas en dermatología, hematología, oncología y alergia e inmunología quienes tienen experiencia importante en la mastocitosis.
Consideraciones para el futuro y resumen
La sospecha de mastocitosis en pacientes con síntomas atípicos y hallazgos dudosos es un reto diagnóstico emergente, en especial cuando el médico no tiene experiencia en el campo de las enfermedades de los mastocitos, no se presentan lesiones cutáneas y el nivel basal de triptasa es normal o ligeramente incrementado. El análisis de mutaciones altamente sensible que permite la detección del KIT D816V en leucocitos de sangre periférica es una prueba no invasiva potencialmente útil en estos pacientes, en particular cuando no se cumplen los criterios de REMA. La demostración de KIT D816V en sangre periférica es sugestiva de SM, que necesita confirmarse por un examen de la BM con estudios histopatológicos, citomorfológicos, inmunofenotípicos y moleculares adecuados. Investigaciones adicionales se tienen que llevar a cabo en estos pacientes con el fin de establecer un diagnóstico final correcto. Los algoritmos y las recomendaciones de la ECNM deben proporcionar una guía valiosa para el tratamiento de los pacientes con sospecha de SM y deben ayudar a reducir los estudios innecesarios e investigaciones para estadificar. En un futuro próximo, marcadores adicionales y pruebas genéticas estarán disponibles y deberán mejorar aún más los algoritmos de diagnóstico.
Review Article
Proposed diagnostic algorithm for patients with suspected mastocytosis: a proposal of the European Competence Network on Mastocytosis
Article first published online: 19 MAY 2014
DOI: 10.1111/all.12436
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Adrián Yong Rodríguez Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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