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Patogénesis de la psoriasis y el desarrollo de nuevas terapias inmunes dirigidas

La psoriasis vulgaris es una enfermedad común crónica inflamatoria de la piel que afecta 2 a 3% de las personas en los Estados Unidos. La psoriasis en placa, la variante más común de esta enfermedad, que se observa en aproximadamente 85% de los casos, de manera común se manifiesta como placas eritematosas con descamación fina en las superficies de extensión, tronco y piel cabelluda. La gravedad de la psoriasis va desde una presentación leve con lesiones cutáneas escasas localizadas, hasta una presentación grave que involucra placas grandes que cubren más de 10% del área de la superficie corporal. Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad crónica desarrolla artritis psoriática, una artritis inflamatoria que se caracteriza por oligoartritis asimétrica, enfermedad de uñas, entesitis, y/o dactilitis. Otros subtipos menos comunes de psoriasis son las psoriasis eritrodérmica, pustular, guttata, inversa y palmoplantar.

El impacto económico asociado con el cuidado de los pacientes que padecen psoriasis llega a ser de billones de dólares de manera anual sólo en los Estados Unidos. Como se observa en otros padecimientos crónicos, los pacientes con psoriasis refieren un impacto psicosocial importante y experimentan una disminución de sus actividades físicas, función cognitiva y calidad de vida.
La etiología de la psoriasis es compleja y se conduce de manera primaria por una respuesta inmune aberrante en la piel, la cual se modifica por susceptibilidad genética y distintos estímulos ambientales (por ejemplo: trauma cutáneo, infecciones y medicamentos). Los eventos inflamatorios dañinos asociados con la enfermedad psoriática no se restringen a la piel, sino que engloban distintas comorbilidades, entre las que se incluyen enfermedad cardiometabólica, infartos, síndrome metabólico (obesidad, hipertensión, dislipidemia y diabetes), enfermedad renal crónica, enfermedad gastrointestinal, alteraciones del estado de ánimo y malignidad. Estas comorbilidades asociadas son importantes debido al aumento que se observa en la mortalidad de los pacientes con psoriasis, así como sus implicaciones en el manejo de la enfermedad.
En la última década, distintas investigaciones ampliaron el entendimiento sobre la fisiopatología de la psoriasis de manera importante, gracias a esto se desarrollaron nuevas estrategias terapéuticas dirigidas altamente efectivas para la psoriasis, como son los agentes dirigidos contra IL-17 e IL-23. La superioridad de estos agentes comparados con los agentes sistémicos tradicionales subraya la importancia central de la trasmisión de las señales del eje IL-23/células T 17 (T17) en la enfermedad psoriática.
En este artículo se discuten las actualizaciones recientes en el modelo de trabajo de la patogénesis de psoriasis, así como se definen los efectos de la trasmisión de señales del eje IL-23/células T17 en la biología de la piel, también se proveerá una visión general sobre el desarrollo y pruebas clínicas de inhibidores de IL-17 e IL-23 para el tratamiento de psoriasis y de distintas enfermedades crónicas inflamatorias de la piel.
LA PSORIASIS COMO UNA CONDICIÓN AUTOINMUNE MEDIADA POR CÉLULAS T
La teoría de una respuesta inmune para el desarrollo de la psoriasis se sugirió por las observaciones iniciales que las lesiones cutáneas características contenían una variedad de infiltrados de células inflamatorias. Además, los pacientes con psoriasis sometidos a trasplante de médula ósea o tratamiento con medicamentos inmunosupresores como ciclosporina y metotrexato presentaron mejoría importante en sus lesiones inflamatorias cutáneas. Estudios posteriores encontraron que el infiltrado inflamatorio en las lesiones de piel se compone principalmente de células T CD4+ y CD8+. Sin embargo, la inhibición selectiva de las células T activadas en pacientes por medio de una nueva proteína de fusión hecha de IL-2 humana y fragmentos de la toxina diftérica (DAB389IL-2) aportó una prueba definitiva para el rol patogénico de las células T en la psoriasis. Múltiples estudios clínicos de prueba de concepto enfocados en la respuesta inmune activada en piel psoriática con abatecept (proteína de fusión de la región Fc de la inmunoglobulina IgG1 y el dominio extracelular del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos), alefacept (proteína de fusión de la región de unión CD2 del antígeno 3 de función leucocitaria), y efalizumab (un mAb recombinante humanizado contra CD11a) también mostraron ser efectivos en revertir el fenotipo de la psoriasis y ayudaron a establecer el rol de los linfocitos T en este padecimiento. Dichos estudios sentaron las bases para ensayos clínicos subsecuentes enfocados en otros aspectos de la respuesta inmune y en las vías específicas de trasmisión de señales celulares que se describirán con mayor detalle a continuación.
La creciente evidencia sobre el rol de los linfocitos T en la patogenia de los pacientes con psoriasis y el aumento en la frecuencia de la enfermedad que se observa entre miembros familiares conlleva a concluir que la psoriasis es una condición autoinmune con una base genética importante. Estudios tempranos sobre la asociación del genoma en los años de 1980 revelaron múltiples locus de susceptibilidad asociados a psoriasis, el que se asoció con mayor fuerza fue el locus del antígeno leucocitario humano (HLA-C*06:02). Desde esos años, se identificaron 63 locus en pacientes con psoriasis y descendencia europea, aunque estos locus sólo explican 50% aproximadamente de la heredabilidad de psoriasis. Además, la ausencia de receptores de células T (TCR) y el fracaso para identificar cualquier autoantígeno exógeno hace cuestionar la base autoinmune de la psoriasis. Sin embargo, la identificación reciente de 3 autoantígenos y su rol potencial en la patogénesis de esta condición renovó el interés de la hipótesis de autoinmunidad en esta patología.
Autoantígenos de la psoriasis
En un estudio reciente de 56 pacientes, Lande et al encontraron que la sangre periférica en 75% de los pacientes con psoriasis moderada a grave contiene células T autorreactivas CD4+ o CD8+ contra LL-37/catelicidina, un péptido catiónico antimicrobiano (AMP) producido por queratinocitos y otras células del sistema inmune (por ejemplo: neutrófilos) en respuesta a infecciones bacterianas/virales o trauma cutáneo. El perfil de citocinas de estas células T autorreactivas revela incremento en los niveles de receptores orientados a la piel (por ejemplo: antígeno cutáneo linfocitario, CCR6 y CCR10) y un fenotipo fuerte de IFN-γ e IL-17 consistente con estudios previos que examinaron las poblaciones de células T encontradas en la piel psoriática. Los autores también mostraron que aumenta la expresión de LL-37 en las placas psoriáticas, lo cual correlaciona con la actividad de la enfermedad, y resulta en activación directa de células dendríticas plasmacitoides (pDCs) y células dendríticas mieloides (mDCs) por medio de la formación de complejos con ácidos nucleicos (DNA y RNA) liberados después de un trauma cutáneo. Estos complejos multiméricos de ácidos nucleicos LL-37 están protegidos de la degradación enzimática e ingresan en las células dendríticas (DCs) por medio de receptores específicos tipo Toll. La activación de las DCs en la piel mediada por LL-37 resulta en sobreproducción de interferones tipo I (IFN-α e IFN-β) por las pDCs e incremento en la cantidad de TNF e IL-6 por las mDCs. También se describió un mecanismo similar para la activación de pDC por medio de β-defensina humana (hBD) 2, hBD3, y lisozima. Este mecanismo donde se liberan 1 o más AMPs por los queratinocitos y otras células inmunológicas en respuesta a daño cutáneo o estímulos externos provee un marco de referencia para saber cómo estas proteínas pueden romper la tolerancia y ocasionar autoinmunidad en pacientes con psoriasis.
En 2015, se describió por Arakawa et al un segundo autoantígeno potencial para la psoriasis, un dominio semejante a disintigrina y metaloproteasa que contiene trombospondina tipo 1 semejante al motivo 5 (ADAMTSL5). ADAMTSL5 (también conocido como proteína semejante a ADAMTS 5) es una proteína relacionada con la metaloproteasa secretada por zinc que se piensa que regula componentes de la matriz extracelular. Con un TCR reconstituido de una clona de una célula T CD8+ epidérmica recolectada de un paciente con psoriasis positivo para HLA-C*06:02, Arakawa et al observaron que los melanocitos restringidos a HLA-C*06:02 resultaron en activación de TCR. Los autores también observaron una asociación entre células T CD8+ y melanocitos restringidos a HLA-C*06:02, en los cuales se encontró que expresan cantidades aumentadas de ADAMTSL5. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la expresión de ADAMTSL5 por los melanocitos en pacientes positivos para HLA-C*06:02 puede servir como un blanco autoinmune directo para las poblaciones de células T17 patogénicas en la piel psoriática. Esta hipótesis se apoya de manera consistente por el hallazgo de que la estimulación de ADAMTSL5 con células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) aisladas de pacientes con psoriasis, de manera independiente del estado de HLA-C*6:02, resulta en incremento de la expresión de IL-17A e IFN-γ en aproximadamente dos tercios de los pacientes comparados con el control de personas sanas. Resultados recientes del laboratorio de los autores sugieren que la posibilidad de la presentación del antígeno ADAMTSL5 y la activación subsecuente de células T productoras de IL-17 en piel psoriática pueden involucrar otro tipo de células inmunológicas, como queratinocitos y DCs.
De manera más reciente, se reportó como posible autoantígeno en la psoriasis la fosfolipasa A2 grupo IVD (PLA2G4D). A diferencia de las enzimas fosfolipasas relacionadas, la PLA2G4D es una proteína nueva que se encuentra con expresión incrementada en las placas psoriáticas. Su expresión aumenta en los queratinocitos y mastocitos psoriáticos, lo que resulta en la generación de antígenos no peptídicos neolipídicos presentes en las DCs que expresan CD1a para el reconocimiento por las células T autorreactivas. Estas células T autorreactivas también se encuentran enriquecidas en la sangre periférica de pacientes con psoriasis y producen cantidades aumentadas de IFN-γ e IL-17A cuando se coincuban con células que expresan PLA2G4D y CD1a. De manera inesperada, la actividad de PLA2G4D se localizó con la triptasa en los mastocitos, y los antígenos neolipídicos podrían ser transferidos por las células presentadoras de antígeno circundantes a través de los exosomas derivados de mastocitos en una forma dependiente de clatrina. Estos hallazgos proveen evidencia convincente para la inmunogenicidad de los antígenos lipídicos no proteicos en la psoriasis además de los antígenos peptídicos tradicionales como LL-37 o ADAMTSL5.
En resumen, el requerimiento de las células T en el desarrollo de la psoriasis es innegable. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales los factores ambientales y los locus susceptibles conocidos disparan el inicio de la psoriasis aún no se comprenden de manera completa. La relación entre las células T autorreactivas relacionadas con la psoriasis y los distintos autoantígenos restringidos por HLA provee un posible mecanismo para la aparición de la enfermedad en sujetos predispuestos. Esto podría ayudar a explicar por qué los niveles aumentados de células T CD1a+ encontradas en la sangre periférica de los pacientes con psoriasis también son positivos para el antígeno cutáneo linfocitario. De manera desafortunada se conoce poco acerca de los mecanismos inmunológicos que conllevan a la pérdida de tolerancia inmunológica en sujetos susceptibles a psoriasis. Es esencial para estudios futuros explorar estos mecanismos moleculares, así como caracterizar de manera cuidadosa los perfiles de expresión de autoantígenos potenciales en todos los tipos de células encontrados en la piel y la sangre de los pacientes con psoriasis y su relación con los principales locus de susceptibilidad a psoriasis.
EL ROL PRINCIPAL DE LA IL-17 EN LOS MODELOS ACTUALIZADOS DE PSORIASIS
Por muchos años, la psoriasis se caracterizó por ser una enfermedad conducida por TH1 de acuerdo con el aumento de la producción de IFN-γ por las células T CD4+ encontradas en los tejidos psoriáticos comparado con la producción baja de citocinas que define el subconjunto de células TH2 (por ejemplo, IL-4, IL-5 e IL-13). Sin embargo, con la caracterización de la aparición de las nuevas células TH17 descubiertas en modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune en ratones utilizados de forma común para estudios sobre esclerosis múltiple, el campo de investigación en dermatología experimentó mayor paradigma en cuanto a las distintas vías de las enfermedades inflamatorias cutáneas. Este subconjunto múrido de TH17 se caracterizó por la producción de IL-17 e IL-22 por las células T CD4+. Por último, se descubrió que el bloqueo de la IL-17 da como resultado la reversión completa de la enfermedad molecular y las manifestaciones clínicas observadas en la mayoría de los pacientes con psoriasis, para colocar así a las células T productoras de IL-17 e IL-17 en el centro del modelo actual de psoriasis (Fig. 1). De notar, la mayoría de la IL-22 en humanos se sintetiza por un subconjunto distinto de células TH22.
Se encontraron distintos tipos de células en la piel que producen IL-17, entre las que se incluyen células TCD4+ (TH17), células T CD8+ (TC17), células linfoides innatas y células T γδ. La producción de IL-17 en estas células es mediada por la IL-23, la cual se sintetiza principalmente en las DCs dérmicas. Después de la presentación de autoantígenos específicos de psoriasis y/o ciertos estímulos ambientales (por ejemplo, trauma o infección) en piel prepsoriática, las células productoras de T17 en piel liberan cantidades sustanciales de IL-17 (IL-17A/IL-17F), así como TNF, IL-26 e IL-29 (IFN-λ1). En conjunto, estas señales de citocinas crean una respuesta inflamatoria “compensatoria” en los queratinocitos por activación de la proteína β o δ de unión al potenciador CCAAT (C/EBP), el transductor y activador 1 de la señal de transcripción (STAT), y el factor nuclear κB, que favorecen la expresión de los productos inflamatorios derivados de los queratinocitos (Fig. 2). Esta respuesta se amplifica por sí sola y conlleva al desarrollo de placas psoriáticas maduras al inducir hiperplasia, y regular la proliferación de células epidérmicas y reclutar subtipos de leucocitos en la piel. La IL-17 también actúa de manera sinérgica con el TNF para potenciar la transcripción inducida por la IL-17 de distintos genes proinflamatorios (por ejemplo: TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8), los cuales activan mDCs y promueven la diferenciación de células T17 en la piel y los nódulos linfáticos de drenaje.
La hiperplasia epidérmica, distintiva de las placas psoriáticas, se asocia con activación de STAT3 y se regula de manera directa por IL-17 por medio de la inducción de la IL-19 y/o la IL-36 por los queratinocitos.
El incremento en la proliferación de los queratinocitos epidérmicos se potencia por la IL-22 y posiblemente por la IL-20 debido a que ambas citocinas son activadoras de STAT3. Este engrosamiento marcado de la proliferación rápida de la epidermis se acompaña por la retención de los núcleos de queratinocitos (paraqueratosis), así como de incremento de la expresión de factores de transcripción inducidos por la IL-17 (por ejemplo: C/EBPβ o C/EBPδ) y productos genéticos derivados de los queratinocitos, como S100A7/8/9, hBD2, lipocalina-2 y CCL20. Estas proteínas derivadas de los queratinocitos se acumulan y se incrementan de manera notable en las capas más superiores de la epidermis espinosa y granular de las lesiones psoriáticas, en paralelo con la expresión más alta de C/EBPβ o C/EBPδ en los queratinocitos más bien diferenciados (Fig. 2). La expresión alta de S100A7 y AMPs crea una barrera cutánea altamente resistente a infecciones cutáneas, a diferencia de la dermatitis atópica, que se asocia con infecciones virales y bacterianas.
Otra función primaria de la IL-17 en la psoriasis es el reclutamiento de subconjuntos de leucocitos en las placas psoriáticas inflamadas. La IL-17 induce la síntesis de queratinocitos y libera CXL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5 y CXCL8 (es decir, IL-8), lo que conlleva al reclutamiento de neutrófilos y macrófagos. El infiltrado de los neutrófilos forma colecciones en las capas superficiales de la epidermis y el estrato córneo, conocidos como microabscesos de Munro. La IL-17A, la IL-22 y el TNF también estimulan la expresión de CCL20 en los queratinocitos, lo cual atrae células CCR6+ (como mDCs y células T17) y mantiene la respuesta inflamatoria por medio de quimiotaxis con retroalimentación repetida. Las citocinas parecidas al interferón (IL-26 e IL-29) secretadas por las células T17 también activan el STAT 1 en los queratinocitos, lo que conlleva a la expresión de CXCL9, CXCL10 y CXCL11, que atrae células TH1 a la piel psoriática y sensibiliza a los queratinocitos contra señales proinflamatorias derivadas de los queratinocitos. Los queratinocitos psoriáticos también sintetizan factores de crecimiento, lo cual afecta al tejido celular de la dermis, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la angioproteína 2 y el factor de crecimiento vascular endotelial que conduce a la angiogénesis, que es importante para las lesiones cutáneas eritematosas.
ANTAGONISTAS DEL TNF
El TNF es una citocina proinflamatoria potente, hecha por distintas células inmunológicas que se encuentran en piel, entre las que se incluyen células T, queratinocitos, DCs y macrófagos. Este aumento de la expresión en la piel de los pacientes con psoriasis está bien descrito. La eficacia clínica de los distintos antagonistas del TNF (por ejemplo: adalimumab, etanercept e infliximab) subraya la importancia de esta citocina en el desarrollo y el mantenimiento de las lesiones cutáneas en la psoriasis, aunque el porcentaje de pacientes que experimentan mejoría dramática en sus lesiones cutáneas es bajo de manera significativa en comparación con aquellos que reciben los nuevos antagonistas de la IL-17 e IL-23.
La eficacia de los antagonistas del TNF en pacientes con psoriasis parece estar relacionada con sus efectos indirectos en la trasmisión de señales las células IL-23/T17. Uno de los efectos primarios del TNF en la psoriasis es la regulación de la IL-23. En respuesta hacia algunos disparadores en la piel (por ejemplo: trauma o infección) el TNF liberado por las pDCs resulta en producción incrementada de IL-23 en las mDCs. Las mDCs que producen TNF y la sintasa inducible de óxido nítrico, también conocidas como TIP-DCs, se incrementan en las placas psoriáticas y son la mayor fuente de IL-23 en la piel psoriática. La producción incrementada de IL-23 por las mDCs es la señal primaria que conduce a la activación de células T17 en las placas de psoriasis, así como la activación del sistema inmunológico observada en los queratinocitos proliferativos (Fig. 1). Además de su inducción previa de IL-23, el TNF también actúa de manera sinérgica con la IL-17 para incrementar y mantener la expresión incrementada de distintos genes proinflamatorios relacionados con la psoriasis hechos por los queratinocitos epidérmicos. De este modo la eficacia clínica de los antagonistas de TNF puede deberse en gran parte a su inhibición indirecta la vía de trasmisión de señales de las células IL-23/T17 en la piel.
AGENTES TERAPÉUTICOS NUEVOS Y APROBADOS DE MANERA RECIENTE PARA LA PSORIASIS
El descubrimiento de la población de células T17 y el entendimiento de los efectos generales del eje de trasmisión de señales de las células IL-23/T17 en los queratinocitos y las células inmunológicas infiltrativas en la piel conforman en gran medida el modelo actual de enfermedad de la psoriasis. Por lo tanto, la psoriasis se entiende mejor como una respuesta modelada a la activación crónica de la vía celular IL-23/T17. Por esta razón, las estrategias terapéuticas actuales se enfocan ahora en el desarrollo de nuevos agentes que interrumpan la trasmisión de señales de citocinas IL-23 o IL-17. En las secciones subsecuentes de esta revisión, se discutirán las pruebas y el desarrollo de distintos antagonistas aprobados de la IL-17, así como distintos inhibidores de la IL-23 actualmente en desarrollo y pruebas clínicas.
Inhibición de la IL-17
A la fecha, se aprobaron 3 antagonistas de la vía de la IL-17 para el tratamiento de la psoriasis: secukinumab, ixekizumab y brodalumab. Los estudios clínicos de fase III demostraron alta eficacia, tolerabilidad y seguridad de estos inhibidores. La comercialización de los antagonistas de la IL-17 transformó la forma en que se tratan los pacientes con psoriasis.
El secukinumab, un mAb totalmente humano contra IL-17A, fue el primer inhibidor de este tipo aprobado para el tratamiento de psoriasis. El secukinumab se aprobó en enero de 2015 para el tratamiento de psoriasis moderada a grave. El siguiente año recibió la aprobación por la FDA para el tratamiento de artritis psoriática y espondilitis anquilosante. Los estudios clínicos fase III (por ejemplo: ERASURE/FIXTURE y estudios CLEAR) demostraron que más de 75% de los pacientes con placas de psoriasis tratados con secukinumab logran una mejoría de 75% en sus áreas de psoriasis, así como respuestas PASI90 y PASI100. En el estudio CLEAR cerca de 80% de los pacientes tratados lograron una respuesta PASI90 a la semana 16 comparado con sólo 58% de los pacientes tratados con ustekinumab (un antagonista selectivo de la subunidad p40 compartida por IL-12 e IL-23). En otros estudios clínicos que evaluaron a los pacientes tratados con secukinumab (FUTURE-1 y FUTURE-2), poco más de la mitad de los pacientes lograron un 20% de mejoría en los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR20) para dolor o inflamación de articulaciones.
Similar al secunikumab, el ixekizumab es un mAb IgG4 humanizado dirigido contra IL-17A. En marzo de 2016, el izekizumab se aprobó para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave. En estudios doble ciego, placebo controlado, fase III con ixekizumab para psoriasis en placa (UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3) destacaron la eficacia alta asociada con el bloqueo de la IL-17 en pacientes con psoriasis. Cerca de 80 a 90% de los pacientes en los estudios UNCOVER lograron una respuesta PASI75 comparado con cerca de 10 y 40% a 50% en los brazos de placebo y etanercept, de manera respectiva. El porcentaje de pacientes con artritis psoriática que lograron una respuesta ACR20 después del tratamiento con ixekizumab (SPIRIT-P1) fue comparable con aquellos de los estudios FUTURE para secukinumab, el estudio SPIRIT-P2 se encuentra en desarrollo y los resultados aún no se liberan (número de registro en ClinicalTrials.gov NCT02349295). La aprobación futura del ixekizumab para el tratamiento de la artritis psoriática se basará probablemente en los resultados favorables del estudio SPIRIT-P1.
El brodalumab, un mAb humano que inhibe el receptor de la IL-17, se aprobó para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave en febrero de 2017. Tres estudios aleatorizados, doble ciego, placebo controlado, fase III evaluaron la eficacia de brodalumab para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave: AMAGINE-1, AMAGINE-2 y AMAGINE-3. Mas de 80% de los pacientes con psoriasis tratados con brodalumab lograron una respuesta PASI75 al final de la primera fase del estudio AMAGINE, y el brodalumab mostró ser superior a placebo y ustekinumab. Se desarrollaron dos estudios para la evaluación del brodalumab en el tratamiento de artritis psoriática (AMVISION-1 y AMVISION-2), pero los resultados aún no están disponibles de forma pública (números de registro en ClinicalTrials.gov NCT02029495 y NCT02024646).
La información disponible sobre la seguridad del secukinumab, ixekizumab y brodalumab es alentadora. Los efectos adversos más comunes que se reportan en los estudios clínicos incluyen infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, nasofaringitis, neutropenia leve, Candida albicans, infecciones mucocutáneas y diarrea. La asociación entre el bloqueo de la IL-17 y las infecciones por Candida refleja el rol normal de esta citocina en la respuesta inmune innata contra este organismo, por lo tanto, su ausencia hace susceptible la piel y los tejidos mucosos para el crecimiento de este organismo como se observa en pacientes con errores congénitos de la IL-17. Efectos adversos menos comunes reportados incluyen artralgias, fatiga, enfermedad intestinal inflamatoria y reacción en el sitio de aplicación. La asociación potencial entre la inhibición de la IL-17 y las alteraciones gastrointestinales son de interés debido a los reportes de estudios sobre secukinumab y brodalumab para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal en los cuales se exacerban los síntomas en algunos pacientes. De manera reciente, se reportaron 4 suicidios en los estudios AMAGINE para brodalumab, lo que aumentó la incertidumbre sobre la seguridad de este agente, aunque no se demostró ninguna relación causal. Sin embargo, la Estrategia del Riesgo de Evaluación y Mitigación (REMS) se instituyó para proveer la vigilancia requerida para el suicidio e ideación suicida en pacientes tratados con brodalumab.
Inhibición de la IL-23
Como un “regulador maestro” del desarrollo de las células T17, la inhibición de la IL-23 se encuentra en la actualidad en proceso con anticuerpos con un objetivo único que es la subunidad p19 (por ejemplo: tildrakizumab, guselkumab y risankizumab). Los estudios clínicos demostraron que la inhibición suficiente de IL-23p19 resulta en una resolución rápida de las manifestaciones clínicas e histológicas asociadas con psoriasis, similar (o incluso mejor) a lo observado con el bloqueo de la IL-17. En 2 estudios clínicos se observó una respuesta a largo plazo con el tratamiento de una sola dosis de inhibición de la IL-23p19 en algunos pacientes, esta importante respuesta puede explicarse en parte por la promoción de la transdiferenciación de las células TH17 en células T reguladoras o poblaciones TH1. Se encuentran en desarrollo estudios clínicos fase III para evaluar la eficacia del tildrakizumab, el guselkumab y el risankizumab para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave y la artritis psoriática.
Dos estudios clínicos fase III (VOYAGE 1 y 2) para el tratamiento de la psoriasis en placa moderada a grave con guselkumab se publicaron de manera reciente. Ambos estudios VOYAGE fueron de 48 semanas, y compararon guselkumab con placebo y adalimumab, además el estudio VOYAGE 2 evaluó la respuesta clínica en pacientes con psoriasis con tratamiento interrumpido (retiro aleatorizado y reinicio de tratamiento). Los resultados de los estudios VOYAGE 1 y 2 son muy similares y reportan un PASI90 en 73% y 70% de los pacientes a la semana 16 de manera respectiva, comparado con aproximadamente 50% de los pacientes tratados con adalimumab. De manera importante, un estudio separado fase III (estudio NAVIGATE) se desarrolló con comparación cara a cara entre el guselkumab y el ustekinumab, los cuales tienen como objetivo la subunidad p40 tanto de la IL-12 como de la IL-23. En este estudio, 51% y 20% de los pacientes tratados con guselkumab lograron un PASI90 y PASI100, de manera respectiva, mientras que sólo 24% y 8% en el grupo tratado con ustekinumab lograron un PASI90 y PASI100, de manera respectiva. Un estudio clínico reciente fase II además demostró la superioridad clínica de la inhibición selectiva de p19 con el risankizumab comparado con la inhibición de la subunidad compartida p40 por el ustekinumab.
Los efectos adversos más comunes reportados en estudios fase III con guselkumab son infecciones no graves (por ejemplo: infecciones de tracto respiratorio superior), nasofaringitis, cefalea, artralgias y reacciones en el sitio de aplicación. Los efectos adversos raros incluyen abscesos en piel o tejidos blandos y cáncer de piel diferente al melanoma. A pesar de que se detecta la presencia de anticuerpos antiguselkumab en aproximadamente 5% de los pacientes tratados, no se observó una correlación entre los niveles del anticuerpo y la disminución de la eficacia del medicamento. Son necesarios estudios adicionales para definir mejor la eficacia a largo plazo y el perfil de seguridad en esta clase de biológicos para el tratamiento de la psoriasis en placa y la artritis psoriática.
CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS
El éxito de los antagonistas de la IL-17 y la IL-23 para el tratamiento de la enfermedad psoriática produjo una modificación del resultado clínico primario que se utiliza en los estudios clínicos. El objetivo del tratamiento se movió a un mayor aclaramiento de la enfermedad, ya que PASI90 y PASI100 se consideran ahora mejores objetivos que PASI75. Todavía, la mera existencia de pacientes con psoriasis cuyos síntomas no mejoran con los bloqueadores de la IL-17 o la IL-23 resalta la complejidad de esta enfermedad crónica inflamatoria de la piel. Las diferencias en la expresión de isoformas específicas de IL-17 en distintos tejidos, los efectos sinérgicos de la IL-17 con el TNF o ambos pueden ocasionar la respuesta débil en pacientes con enfermedad recalcitrante. Por lo tanto, en algunos pacientes puede requerirse la inhibición de más de una citocina para lograr la resolución de la enfermedad. Por ejemplo, con la sinergia de TNF e IL-17 para distintos genes inflamatorios, se sugirió la inhibición dual de estas citocinas (por ejemplo: anticuerpos bioespecíficos), otros blancos de anticuerpos bioespecíficos son la combinación de IL-17A e IL-17F. Sin embargo, el compuesto de efectos adversos y/o el costo alto asociado con esta combinación de tratamiento puede limitar su implementación en el marco clínico tradicional.
Muchos pacientes prefieren medicamentos orales sobre los biológicos debido a que su administración significa una inyección. Los medicamentos aprobados en la actualidad como el metotrexato, la ciclosporina y el apremilast se utilizan para tratar la psoriasis, pero estos medicamentos tienen una eficacia general mucho menor a la observada con los biológicos (por ejemplo, el apremilast induce un PASI75 en cerca de un tercio de los pacientes con enfermedad moderada a grave) o es poco tolerado, con riesgo de disfunción orgánica con su uso a largo plazo. En la actualidad, los medicamentos de moléculas pequeñas se encuentran en desarrollo, los cuales tienen como objetivo moléculas que están en mayor relación con el eje de las células T IL-23/T17, y así estos medicamentos pueden estar disponibles para mejorar la eficacia y la seguridad de los medicamentos moleculares pequeños menos selectivos existentes. El desarrollo y prueba de los inhibidores de moléculas pequeñas, como los inhibidores de la enzima Janus cinasa y del receptor γt huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico (RORγt), ofrecen otra modalidad de tratamiento con numerosas ventajas sobre los medicamentos biológicos tradicionales. Primero, las moléculas pequeñas pueden administrarse de manera oral y pueden ser inhibidores potentes de distintas poblaciones inmunológicas específicas, como el subconjunto T17. Segundo, se manufacturan de manera sintética y son relativamente de menor costo comparado con los agentes biológicos tradicionales. Por último, estas moléculas sintéticas pequeñas acceden a blancos intracelulares y carecen de propiedades inmunogénicas asociadas con los anticuerpos totalmente humanos o humanizados. Sin embargo, la inhibición de las enzimas intracelulares también tiene desventajas (por ejemplo: efectos fuera del objetivo o no intencionados y/o dificultad para predecir sus efectos biológicos). Distintos inhibidores de moléculas pequeñas se encuentran en la actualidad bajo estudios clínicos para el tratamiento de psoriasis moderada a grave, y será interesante observar cómo estos agentes se van a comparar en estudios cara a cara contra los mAbs nuevos altamente efectivos.
En conclusión, el entendimiento sobre las características inmunológicas, genéticas y autoinmunes de psoriasis mejoró de manera sustancial en la última década. La información sobre la importancia de las vías de trasmisión de señales de IL-23/T17 conduce de forma directa al desarrollo de algunos tratamientos más efectivos para psoriasis en la actualidad. La revolución traslacional que observa aumenta la posibilidad de estrategias terapéuticas nuevas. Anticuerpos bioespecíficos emergentes ofrecen mejorar el control de la enfermedad, mientras que los medicamentos de moléculas pequeñas tal vez ofrezcan en un futuro una alternativa al uso de biológicos y tratamiento a largo plazo menos costoso.


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz          Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López                     Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila                            Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                  Profesor

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Guías de manejo para dermatitis atópica

Enfoque práctico para manejo de dermatitis atópica por pediatras y generalistas

























Autor: Lawrence F. Eichenfield, MDa, Mark Boguniewicz, MDb, Eric L. Simpson, MDc, John J. Russell, MDd, Julie K. Block, BAe, Steven R. Feldman, MD, PhDf,g, Adele R. Clark, PA-Cf, Susan Tofte, BSN, MS, FNP-Ch Fuente: Pediatrics. 2015 Sep;136(3):554-65. doi: 10.1542/peds.2014-3678. Epub 2015 Aug 3.  Se estima que en  2009 -2011, la dermatitis atópica (DA) afectó al 12,5% de los niños (0-17 años de edad) en los Estados Unidos, con un aumento de poco más de 5% desde 1997 hasta 1999. 1Entre estos pacientes, la gran mayoría (~67%) presentaron 2enfermedad  leve y como tal pudo ser manejada adecuadamente por el pediatra u otros prestadores de atención primaria (PAP)/ médico de cabecera. Sin embargo, la mayoría de los pediatras derivan incluso a sus pacientes con patología leve a los dermatólogos (~ 85%) y proporcionan una atención inicial única y limitada (81%).

Unas 3,6 millones de personas mueren por Epoc y asma en todo el mundo

Así se extrae de un informe publicado recientemente en una revista científica internacional. Ambas enfermedades son crónicas, pero controlables.
Unas 3,2 millones de personas en el mundo muere a causa de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Epoc), consecuencia generalmente del tabaquismo y de la contaminación ambiental. En tanto, otra enfermedad pulmonar, el asma,  es responsable de unos 400.000 decesos.
Así se extrae de uninformepublicado el miércoles 16 de agosto en la revista científica internacional The Lancet Respiratory Mediciney cuyo autor principal es Theo Vos, profesor en la Universidad de Washington, Seattle, Estados Unidos.