martes, 6 de febrero de 2018

Artritis reumatoide: Avances recientes sobre su etiología, rol de las citocinas y farmacoterapia

1. Introducción
El sistema inmune humano trabaja en asociación con otros sistemas fisiológicos con el fin de proporcionar un ambiente interior estable, esencial para la supervivencia y la reproducción del huésped. Este sistema distingue y responde a cambios peligrosos en el tejido. Los dos elementos desencadenantes básicos responsables de la activación del sistema inmune son los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) expresados por los microbios y el estrés, de manera respectiva. El proceso evolutivo culmina en una matriz equilibrada de mecanismos homeostáticos para conocer el mundo externo e interno. Durante la ontogenia de los linfocitos y en la forma de cualquier respuesta inmune, existe un riesgo de génesis y/o activación de los linfocitos autorreactivos, que perturbe la homeostasis que conduce a diversas enfermedades autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes son muy raras, pero siempre existe una excepción, por ejemplo, la artritis reumatoide y la tiroiditis autoinmune. De acuerdo con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) 23.5 millones de estadounidenses sufren de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estas enfermedades todavía no se comprenden por completo, pero perseguirlas es cautivante. Estas son afecciones patológicas caracterizadas por respuestas autoinmunes anormales, producción de autoanticuerpos y respuestas de células T a proteínas propias iniciadas por la reactividad del sistema inmune. La eliminación clonal de células autorreactivas persiste como el canon central de la inmunología durante décadas, y mantiene el papel de las células T y las células B a un lado, que en realidad son los guardias para reconocer la entrada del cuerpo extraño. El autoantígeno ayuda en la formación del inventario de linfocitos maduros y sus exposiciones continuas en la periferia ayudan a las células T y a las células B no expuestas a sobrevivir y crecer. La especulación de que los linfocitos están destinados a diferenciar entre el antígeno propio y el extraño es errónea ya que tanto el antígeno propio como el extraño tienen una estructura similar. Por lo tanto, su función es justo responder al antígeno en un microambiente específico en presencia de citocinas inflamatorias.
1.1. Trastornos autoinmunes específicos
De acuerdo con la Asociación Estadounidense de Enfermedades Autoinmunes Relacionadas (AADRA), hay aproximadamente 80-100 enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico (Tabla 1).
1.2. Signos y síntomas comunes de la enfermedad autoinmune
Cada enfermedad autoinmune tiene sus síntomas únicos, todas ellos comparten algunas características y síntomas comunes. Algunos de estos ocurren de manera más común en la artritis reumatoide (AR) (Tabla 2).
2. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide es la respuesta autoinmune crónica y sistémica a las múltiples articulaciones con etología desconocida, discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte temprana y costos socioeconómicos. La causa desconocida y el pronóstico dudoso hacen que la enfermedad sea más complicada. Sin embargo, con un conocimiento avanzado y una comprensión sobre la patogénesis de la enfermedad, llega el desarrollo de nuevos medicamentos y obtención de buenos resultados. La estrategia actual para el tratamiento implica el inicio de una terapia intensiva después del diagnóstico de la enfermedad con la evaluación continua de la actividad de la enfermedad para obtener la remisión clínica.
Las terapias biológicas y convencionales actuales utilizadas para la AR no satisfacen la necesidad de los pacientes, sino que sólo dan respuestas parciales. Hay una falta de biomarcadores consistentes y responsables de respuesta terapéutica de pronóstico y toxicidad. Se requiere farmacoterapia continua debido a la falta de remisión sostenida. Las consecuencias sistémicas asociadas con la AR producen una alta mortalidad y morbilidad en este grupo en comparación con las personas sanas. Entre las complicaciones sistémicas, las enfermedades cardiovasculares son el mayor desafío al que se enfrentan estos pacientes. Recuperar la tolerancia inmunológica y la remisión molecular en pacientes persiste como un misterio. La clarificación de los mecanismos que resultan en la iniciación y la propagación de la AR ayudará a lograr el dominio mencionado de manera previa. La clasificación de la AR se basa en el fenotipo clínico, pero debe haber una clasificación molecular que brinde distintos grupos de la enfermedad que tengan su propio pronóstico y enfoques terapéuticos.
La artritis reumatoide se caracteriza por hiperplasia sinovial, producción de citocinas, quimiocinas, autoanticuerpos como el factor reumatoide (FR) y antiproteínas citrulinadas (ACPA), osteoclastogénesis, angiogénesis y consecuencias sistémicas como trastornos cardiovasculares, pulmonares, psicológicos y esqueléticos. Esta artritis poliarticular simétrica, de manera inicial afecta las articulaciones libres de movilidad, es decir, diartrodiales, como el hombro, la rodilla, la cadera y la mano. La membrana sinovial inflamatoria conduce a la formación de pannus que destruye las estructuras articulares locales. La membrana sinovial de manera normal y relativa es una estructura celular con un revestimiento interior sutil. En la AR, los macrófagos, las células plasmáticas, las células dendríticas, los linfocitos y los complejos inmunes penetran en la membrana sinovial y se consolidan en distintas masas linfoides con centros germinales (Fig. 1). En la membrana sinovial normal, los sinoviocitos se derivan de células mesenquimales, pero en la AR, el número de sinoviocitos similares a los macrófagos y similares a los fibroblastos aumenta a medida que la membrana se expande. Estas células producen diversas citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, metaloproteinasas de matriz (MMP) e inhibidores tisulares de metaloproteinasas y agrecanasas, que digieren la matriz extracelular y destruyen las estructuras articulares.
2.1. Origen y epidemiología de la artritis reumatoide
El examen de los huesos fue común en Europa y el norte de África desde la antigüedad. Varias formas de artritis se examinaron durante ese tiempo como la osteoartritis, la espondilitis anquilosante y la gota. Incluso entonces, la característica distintiva de la lesión de la AR, es decir, las erosiones de la interfaz entre el hueso y el cartílago, estuvo ausente en todos sus exámenes. Frente a esto, el estudio de enfermedades antiguas, es decir, paleopatología, muestra pruebas de AR en tribus norteamericanas. Incluso hoy las ocurrencias de AR en estas regiones son muy altas. En 1500 AC Ebers Papyruralies definió una enfermedad análoga a la AR. El primer reporte de caso sobre AR se publicó en 1676 por Dutch Masters y Sydenham, mientras que en Europa el signo o la presencia de AR se puede ver en el arte de principios del siglo XVII. La investigación sobre las momias relacionadas con diferentes épocas reveló un signo patognomónico de la artritis. En 1859, la AR se definió por completo y se diferenció de la fiebre reumática y la gota, y Garrod le dio el nombre de “reumatoide”. Sin embargo, Charles Short en 1957 dio una explicación clara y definitiva sobre la AR, que la distinguió de forma clara de la osteoartritis, las espondiloartropatías, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inducida por cristales. Beauvais describió que la destrucción de hueso y cartílago en la AR se debe a su naturaleza progresiva crónica en las vainas de los tendones y el saco sinovial que contiene el líquido o la bolsa.
La artritis reumatoide está presente en todo el mundo y afecta al 1% de la población mundial. Ninguna área o grupo étnico se salva de esta enfermedad y no hay significancia en su ocurrencia entre los grupos estudiados (como se muestra en la Tabla 3). La última revisión reveló una incidencia anual de 40/100,000 casos de AR en todo el mundo, y las mujeres se afectan más que los hombres. En los adultos, el riesgo de por vida de AR es de 1 en 28 para las mujeres, que es más de 3%, y 1 en 59 para los hombres, aproximadamente 2%. La mayor incidencia de AR en las mujeres que en los hombres se debe probablemente a la fuerte inmunidad que tienen las mujeres, y esa es la razón por la que muestran una respuesta vigorosa contra la infección y la vacunación. Las hormonas femeninas tienen un papel significativo en la susceptibilidad a la enfermedad, ya que algunos estudios sugieren que el estrógeno y la prolactina estimulan el crecimiento de autoanticuerpos de células B. De manera epidemiológica, se estudió el papel protector del embarazo, el uso de anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal después de la menopausia para descubrir por qué el lupus empeora en el embarazo y la AR, sin embargo, esta remisión en la AR recae en el período posparto. El uso de anticonceptivos orales demostró un efecto modulador en la forma grave de enfermedad más que prevenir la aparición de AR. De manera similar, estudios sobre la terapia de reemplazo hormonal mostraron una imagen contradictoria. La presencia del cromosoma X también tiene una influencia en este sentido.
2.2. Clasificación de la artritis reumatoide
En 1987, el Colegio Americano de Reumatología (ACR) distinguió la AR de otras enfermedades reumáticas al proponer los criterios de clasificación. El nuevo criterio (Fig. 2) se propuesto en 2010 de acuerdo con las primeras etapas de la AR por el ACR y la EULAR (Liga Europea contra el Reumatismo). El objetivo era evitar la progresión de la destrucción ósea. La presentación clínica típica de la AR es la poliartralgia de las articulaciones de manos y pies que se produce de forma gradual y tiene asimetría. La clasificación 2010 del ACR incluye articulaciones de los pies en la evaluación de la AR que no formaban parte de varios índices de actividad como la escala de actividad de enfermedad de 28 articulaciones (DAS28), el índice simplificado de actividad de la enfermedad (SDAI) y el índice de actividad clínica de la enfermedad (CDAI). Los síntomas más comunes de la AR son la rigidez matutina y la inflamación de las articulaciones pequeñas y grandes con simetría. La clasificación moderna de la AR proporciona una nueva imagen clínica de la AR al explicar la manifestación clínica de los pacientes que enfrentan la autolimitación de la artritis indiferenciada, ya que estos pacientes tienden a tener monoartritis seroactiva y oligoartritis. Además de esto, también están en riesgo de diagnóstico falso positivo. Los criterios de 2010 se centran sólo en el examen clínico para el diagnóstico de sinovitis, pero se asegura sobre la presencia de al menos una articulación con sinovitis absoluta. ACR/EULAR recomiendan el uso de rayos X, RMI y ultrasonido sólo para mejorar la incertidumbre en el diagnóstico de la enfermedad. Debido a la superioridad de estas herramientas de diagnóstico en la progresión, la evaluación y la detección de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, estas deben considerarse junto con los criterios clínicos para hacer que el diagnóstico sea más preciso y exacto.
2.3. Patogénesis de la artritis reumatoide
La AR tiene tres fases diferentes de progresión
2.3.1. Fase de preartritis
2.3.1.1 Factor genético.  La predisposición y la gravedad de la AR se asocian con un número de genes con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), pero el alelo HLA-DR4 del antígeno leucocitario humano que contiene el epítopo compartido es convencional. De manera similar, en pacientes con un FR positivo o ACPA, el locus (HLA)-DRB1 se confirmó.  EL HLA-DR (antígeno leucocitario humano – relacionado al antígeno D) es un receptor de superficie celular MHC clase II codificado por el complejo del antígeno leucocitario humano en la región 6 del cromosoma 6p21.31. El complejo de HLA-DR y su ligando, formado por casi 9 aminoácidos o más, forman un ligando para el receptor de células T (TCR) (Fig. 3).
El sistema HLA es la versión humana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los genes del MHC se encuentran en la mayoría de los vertebrados y se localizan en el cromosoma 6. Los genes del HLA desempeñan un papel importante en la defensa del cuerpo contra la enfermedad y la función inmune. Las tres clases principales de genes HLA ubicados en el cromosoma 6 son:
• Clase I (A, B, C)
• Clase II (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR)
• Clase III
Todas estas clases tienen diferentes roles. Los haplotipos HLA son como cadenas de genes HLA por cromosoma, uno se hereda por vía materna y el otro por vía paterna, por ejemplo: A*01: 01; C*07:01; B*08: 01; DRB1*03: 01; DQA1*05: 01; DQB1*02: 01 en la forma de serotipificación sería como A1-Cw7-B8-DR3-DQ2. El serotipo, haplotipo y alelos HLA-DR se muestran en la Tabla 4.
Del mismo modo, la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 22 (PTPN22), la peptidil arginina deiminasa tipo IV (PADI-4), el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos  (CTLA4), los receptores Fc para la IgG (FcγRs) y varios loci de citocinas y de receptores de citocinas, como AFF3, CD28, CD40, IL2-RA, IL-2, IL-21, PRKCQ (proteína cinasa C theta (PKC-θ), STAT4 (transductor de señal y activador de la proteína de transcripción 4), TAGAP (activación de células T proteína activadora RhoGTPase), REL, TNFAIP3 (proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral alfa), TRAF1 (factor 1 asociado al receptor de TNF) BLK, CCL21 (ligando con motivo de quimiocina CC 21), FCGR2A (el receptor de baja afinidad II-a de la región Fc de inmunoglobulina gamma es una proteína que en humanos se codifica por el gen FCGR2A), PRDM1 (elemento regulador positivo del dominio I del gen promotor del β-IFN), TNFRSF14 (miembro 14 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral,) se asocian en distintas poblaciones. Los estudios en gemelos relacionan los factores genéticos en la AR, y muestran que los gemelos monocigóticos tienen la consistencia de 10 a 35% y 6% entre los gemelos dicigóticos.
2.3.1.2. Factores ambientales y modificación epigenética. Muchos factores ambientales conducen a la AR y autoinmunidad por medio de la modificación epigenética. Estos incluyen:
2.3.1.2.1. Tabaquismo. La artritis reumatoide desempeña una química compleja entre los genes, el medio ambiente y el azar. El estrés bronquial, en especial el tabaquismo y otros como el contacto con la sílice, hacen que esas personas propensas a la AR tengan la labilidad del alelo HLA-DR4. La sinergia entre el tabaquismo y los alelos HLA-DRB1 aumenta el riesgo de poseer el ACP. Las proteínas de la mucosa se citrulinizan por medio de la peptidil arginina deiminasa tipo IV (PADI4), una enzima responsable de las modificaciones postraduccionales debidas a los factores ambientales de estrés. Estos neoepítopos estimulan la producción de autoanticuerpos como los ACPA debido a la pérdida de tolerancia. Esta respuesta de ACPA puede detectarse mediante el ensayo de CCP (péptido citrulinado cíclico). Este ensayo reconoció varias autoproteínas, que son citrulinadas como vimentina, colágeno, queratina α-enolasa, fibronectina y fibrinógeno. Cerca de 44 a 64% de los pacientes con AR positiva para ACPA también son seropositivos para la α-enolasa citrulinada, y tienen una fuerte asociación con el tabaquismo HLA-DRB1*04 y PTPN22. Los epítopos de fibrinógeno y vimentina citrulinados también se reportan para dicha interacción.
2.3.1.2.2. Agentes infecciosos. Varios agentes infecciosos y sus productos se asocian con AR, por ejemplo, E. coli, EBV, citomegalovirus, especies de Proteus y proteínas de choque térmico, de manera respectiva. Sin embargo, sus mecanismos de acción permanecen ambiguos, pero se hacen hipótesis sobre la similitud molecular que se define como “la posibilidad teórica de que las similitudes de secuencia entre los extraños y los propios son suficientes para provocar la activación cruzada de células T o B autorreactivas derivadas de péptidos patógenos”. Durante la infección, se forman complejos inmunes que dan como resultado la formación del FR, que es un autoanticuerpo de alta afinidad dirigido contra la porción Fc de la IgE o la IgG. Del mismo modo, la AR también se relaciona con la enfermedad periodontal, por ejemplo, Porphyromonas gingivalis expresa PADI4, da como resultado la citrulinación de proteínas. Se reportó que el organismo bacteriano causa artritis séptica. Los microorganismos responsables de la artritis bacteriana dependen en gran medida de factores de riesgo como la vejez, la bacteriemia, la enfermedad articular degenerativa, la artritis reumatoide y la terapia con corticosteroides. Este riesgo es 10 veces mayor en el caso de pacientes con AR en comparación con la población general. Entre los pacientes con AR, el Staphylococcus aureus es el agente etiológico más común para los casos de artritis séptica en Europa y todos los casos no gonocócicos en los Estados Unidos. Después del S. aureus, Streptococcus spp. (Pyogenes, pneumoniae) son las siguientes bacterias aisladas de manera más común de pacientes adultos con artritis séptica asociada con enfermedades autoinmunes. Los niños menores de 2 años contrajeron sus artritis infecciosas debido a Haemophilus influenzae, S. aureus y estreptococos del grupo A. Sin embargo, debido al uso de la vacuna contra H. influenzae tipo b (Hib) en niños, la incidencia de artritis séptica debido a H.influenzae está en disminución. De manera reciente, se aislaron cocobacilos aerobios gramnegativos, es decir, Kingella kingae de pacientes menores de 2 años con artritis séptica. Shigella, Salmonella, Campylobacter y Yersinia spp. también se asocian con la artritis séptica con diarrea infecciosa, a la que se llama artritis reactiva. Ahvonen y sus colegas introdujeron el término artritis reactiva en 1969, una artritis que ocurre durante o después de una infección en un sitio distante, sin ningún microorganismo en la articulación. Esta espondiloartritis inflamatoria afecta las articulaciones axiales y los tejidos periarticulares en adultos jóvenes después de 1 a 4 semanas de infección. El mecanismo por el cual estos microorganismos resultan en la artritis implica la invasión directa de los microbios, la inflamación mediada por inmunidad y la autoinmunidad o el mimetismo molecular.
2.3.1.2.2.3. Microbioma gastrointestinal. Los microorganismos del TGI también influyen en el progreso de la autoinmunidad en modelos articulares, y bacterias específicas y potencialmente controlables como E coli, Proteus mirabilis y Klebsiella pneumonia están de fuerte manera asociadas con la AR con autoanticuerpos positivos.
2.3.1.2.2.4. Eje hipotalámico pituitario adrenal. El aumento de la liberación de glucocorticoides ocurre por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (eje HHA) (Fig. 4) durante los procesos inflamatorios y el activador de esta vía es la interleucina (IL)-1b, el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la IL-6. Esta producción incrementada de glucocorticoides anula las respuestas inflamatorias que resultan en la conversión de la artritis aguda en artritis crónica. Este desequilibrio en la producción de glucocorticoides se atribuyó a la patogénesis de la artritis reumatoide. El funcionamiento defectuoso del eje HPA en la AR se estudió de forma más amplia.
Se sabe bien que las mujeres tienen un mayor riesgo de artritis reumatoide que los hombres. Y su aparición se asocia con eventos adversos de la vida. Se demostró, mediante el uso de modelos animales, que sus mecanismos moleculares son el eje hipotalámico suprarrenal y la producción de citocinas inflamatorias. El sistema nervioso central de manera normal se involucra en la regulación inmune y la homeostasis, por ejemplo, varios neurotransmisores se expresan de forma local en el líquido sinovial de pacientes con AR. Del mismo modo, durante la inflamación periférica aumenta el nivel de citocina en el hipotálamo. La interpretación de estas observaciones para un tratamiento efectivo de la artritis reumatoide es un desafío. Aún no está clara porqué la fase de transición de la artritis reumatoide termina con inflamación de las articulaciones, aunque comenzó con la pérdida sistémica de la tolerancia. Las razones pueden ser debido a la biología de los autoantígenos, como la α -enolasa y la glucosa-6 fosfatasa u otros factores como los mecanismos locales microvasculares, neurológicos, biomecánicos y relacionados con los microtraumas.
2.3.2. Fase de transición.
La fase de preartritis se trasladará a la fase clínica de la AR, cuando todos los factores anteriores en la fase de preartritis se saturen y se pierda la tolerancia en el cuerpo. La fase de transición se puede desencadenar por un trauma menor, infección, hormonas y factores psicológicos.
2.3.3. Fase clínica.
2.3.3.1. Activación del sistema inmune adaptativo. La fase clínica de la AR comenzó con la activación del sistema inmune adaptativo e innato. La participación de la genética y la presencia de autoanticuerpos en la AR definen de forma clara el papel del sistema inmune adaptativo en la patogenia temprana de la AR. La infiltración de los leucocitos en el compartimento sinovial que muestra la migración celular durante la fase clínica da como resultado la sinovitis. Todo este proceso se inicia mediante la activación de células endoteliales en los microvasos sinoviales mediante la expresión de moléculas de adhesión como integrinas, selectinas y quimiocinas. De forma similar, la hipoxia local inducida y la producción de citocinas aumentan la neoangiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y disminuyen la linfangiogénesis (la formación de vasos linfáticos de vasos linfáticos preexistentes, desempeña un importante papel fisiológico en la homeostasis, el metabolismo y la inmunidad), lo que disminuye la abstinencia celular, que representa la característica clave de la sinovitis temprana y establecida. Por lo tanto, la reorganización de la arquitectura sinovial, los cambios en el microambiente y la activación de los fibroblastos a nivel local crean una inflamación sinovial en la AR.
2.3.3.2. Inmunidad adaptativa celular. Por lo general se considera la AR una enfermedad arbitrada por las células T colaboradoras en especial tipo 1, pero de manera más reciente se prestó atención a las células T cooperadoras tipo 17 (Th17), capaces de producir IL-17, IL-17F, IL-21 e IL-22 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). En el medio sinovial, las células T se encuentran en un gran número, aunque su papel aún no está claro. Por lo tanto, la ciclosporina u otro agente que disminuye las células T no mostraron resultados fructíferos. Existe la necesidad de agentes que tengan una actividad de amplio espectro, que afecten a las células T y sus subconjuntos involucrados en la autoinmunidad. La sinovial en la AR es rica en células mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos, células dendríticas y megacariocitos o plaquetas) y células dendríticas plasmacitoides (son células inmunes innatas que circulan en la sangre y se encuentran en los órganos linfoides periféricos) que producen diversas citocinas (IL-12, IL-15, IL-18, IL-6, IL-32), moléculas HLA clase II y moléculas coestimuladoras responsables de la activación y presentación de las células T. Por lo tanto, vale la pena utilizar abatacept (una fusión de CTLA-4 o CD152 y Fc de IgG1) que bloquea la interacción de CD28 en las células T con CD80 o CD86 en la célula dendrítica o célula B, es decir, la señal coestimulante. De forma similar, se identificaron células T autorreactivas contra autoproteínas citrulinadas. TGF-b e IL-1b, IL-6, IL-21 e IL-23 derivados de macrófagos y células dendríticas proporcionan un entorno para la diferenciación de Th17 mientras que la diferenciación de las células T reguladoras se suprime, lo que altera la homeostasis. El efecto sinérgico de IL-17A sobre el TNF-α resulta en la estimulación de fibroblastos y condrocitos, se encuentra actualmente en estudio. La función de Foxp3 como un regulador maestro (factor de transcripción) en el desarrollo y la función de las células T reguladoras parece tener una capacidad funcional más baja, encontrada en el paciente con AR. También se demostró que el TNF-α tiene un papel crítico en este desequilibrio al bloquear las células T reguladoras. Otra ruta patogénica que causa la activación de los macrófagos y fibroblastos que se abren paso por medio de la interacción de CD40 y CD40 L, CD200 y CD200L e ICAM-1 y LFA-1, llamada activación mediada por antígeno no específico de células T.
2.3.3.3. Inmunidad adaptativa humoral. La inmunidad adaptativa humoral es fundamental en el desarrollo de la AR. Las células sinoviales B se localizan principalmente como folículos linfoides terciarios o agregados de células B o T debido a la presencia de varios factores como el ligando inductor de la proliferación (APRIL) también conocido como miembro 13 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral (TNFSF13) o CD256, el estimulador de linfocitos B (BLyS) y las quimiocinas CC y CXC, es decir, ligando 21 y 14, de manera respectiva. Los plasmoblastos y las células plasmáticas también se encuentran presentes de forma amplia en la membrana sinovial y la médula ósea yuxtaarticular. El papel patogénico de las células B CD20+ se confirmó por el uso de rituximab en pacientes con AR. Las observaciones clínicas muestran que, aunque los anticuerpos anti-CD20 no afectaron a las células plasmáticas a pesar de que el nivel de autoanticuerpos cambia de forma variable, lo que atrae la atención hacia el papel de las células B y su progenie en la patogénesis de la AR más allá de la producción de autoanticuerpos incluye la presentación de autoantígenos y la producción de citocinas, por ejemplo, interleucina-6, TNF-α y linfotoxina-β o TNF-c.
2.3.3.4. Activación del sistema inmune innato. Varias células inmunitarias innatas residen en la membrana sinovial como macrófagos, mastocitos y células asesinas naturales, se encuentran en la membrana sinovial, pero el líquido sinovial está ocupado principalmente por los neutrófilos. Su maduración y transporte desde la médula ósea hacia la membrana sinovial está mediado por factores estimulantes de colonias como CSF-macrófago, CSF-granulocitos y CSF-granulocitos-macrófagos. El principal culpable de la sinovitis se considera que son los macrófagos que actúan liberando TNF-α, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23), especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, producción de prostanoides y enzimas degradantes de la matriz, fagocitosis y presentación de antígenos. La activación de estos macrófagos se realiza por diversos factores, como los TLR (receptores tipo toll) (por ejemplo, 2, 3, 4,8), NOD (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos) como receptores, citocinas, interacción de células T, complejos inmunes, partículas de lipoproteínas y agonistas de los receptores X del hígado y el receptor 2 activado por la proteasa que proporciona un entorno rico en proteasas. La regulación de la expresión de citocinas en la membrana sinovial se asocia con microRNA-155.
Del mismo modo, los neutrófilos y los mastocitos también desempeñan su papel en la sinovitis mediante la liberación de citocinas, proteasas, prostaglandinas, ROS, quimiocinas, aminas vasoactivas. Los mastocitos también contribuyen mediante la interacción con estos receptores como TLR, ST2 (supresión de tumorigenicidad 2), receptor γ de Fc y receptor ε de Fc. Entonces estos receptores tipo toll, los receptores similares a los dominios de oligomerización de unión a nucleótidos y las vías dependientes de inflamasoma y de torsión definen de forma clara el papel del sistema inmune innato en la sinovitis. Por lo tanto, modular estas vías proporcionará una nueva línea en el tratamiento de la AR.
2.3.3.5. Producciones de citocinas y quimiocinas. Las quimiocinas y las citocinas son proteínas que controlan el sistema inmune humano. Presentan dos grupos importantes de proteínas que controlan el sistema inmunológico. La regulación de estas proteínas es muy importante para la función normal del sistema inmune, de lo contrario su desequilibrio aumenta o disminuye para producir muchas enfermedades, como la AR, donde se incrementa su producción. En la AR temprana, el perfil de citocinas es muy distinto e implica la expresión de IL-14, IL-13 y 15 que se originan a partir de las células T y las células estromales que por último conducen a la enfermedad crónica. En la membrana sinovial y el suero del paciente con AR, el TNF-α es la principal citocina, un potente inductor de citocinas proinflamatorias que altera el equilibrio fisiológico normal entre los mediadores pro y antiinflamatorios. Además de activar y expresar las citocinas y las quimiocinas, también causan la expresión de moléculas de adhesión de las células endoteliales, suprimen las células reguladoras, estimulan la angiogénesis y la generación de dolor. Del mismo modo, la interleucina-6 es responsable de las respuestas de fase aguda como la anemia, la disfunción cognitiva y la desregulación del metabolismo de los lípidos mediante la activación de los leucocitos y la producción de autoanticuerpos. El papel significativo de estas citocinas se confirmó al bloquearlas en pacientes con AR. La IL-1 α, IL-1b, IL-18 e IL-33 pertenecen a la familia de la interleucina-1 y también causan la activación de leucocitos, células endoteliales, condrocitos y osteoclastos, y se encuentran abundantes en la AR. Del mismo modo, la IL-17 y su receptor, BLyS (estimulante de linfocitos B), APRIL (un ligando inductor de proliferación) y GM-CSF también desempeñan un papel importante y la investigación está en progreso para dilucidarlos también. De acuerdo con las características de las citocinas sinoviales, diversos agentes biológicos se expanden día a día.
En la membrana sinovial del paciente con AR hay vías de trasmisión de señales intracelulares que de manera activa participan en las citocinas reguladoras y en las funciones mediadas por receptores. Estos incluyen vía JAK, bazo tirosina cinasa (Syk), vía NF-κB y proteína cinasa activada por el mitógeno p38. No todos, pero la mayoría de ellos muestran buenos resultados clínicos después de bloquear estas vías en pacientes con AR. Por ejemplo, tofacitinib, un inhibidor de la cinasa Janus (JAK) 1 y 3 (que media la función de las citocinas, los factores de crecimiento y los interferones en la AR) muestra resultados positivos en el ensayo clínico. Además, el fostamatinib, un inhibidor del tirosincinasa del bazo cuya forma activa es el tamatinib, demuestra ser efectivo en algunos grupos en relación con la función de los receptores de células B y Fc. Sin embargo, la proteína quinasa activada por mitógeno p38 no está a la altura en el ensayo clínico en lugar de tener un fuerte fondo preclínico positivo de eficacia.
2.3.3.6. Osteoclastogénesis.  Los osteoclastos son células gigantes multinucleadas grandes que se derivan de células hemopoyéticas probablemente del linaje de monocitos y macrófagos derivados de megacariocitos (CFU-M) unidades formadoras de colonias. Los osteoclastos son bien conocidos por su capacidad de formar hoyos de resorción en cortes de hueso y dentina. Estas células expresan actividad de la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) y receptores de calcitonina. Boyle y colaboradores reportaron que, en respuesta a diversos factores osteotrópicos, las células osteoblásticas inducen el factor de diferenciación de los osteoclastos. Las células involucradas en los procesos de inmunidad innata y adaptativa expresan a continuación las moléculas RANKL, RANK u OPG. RANKL es un mediador esencial de la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos y se produce no sólo por las células del estroma de la médula ósea y los osteoblastos, sino también por las células T. RANKL actúa al unirse al receptor RANK que se expresa por monocitos y células dendríticas (DC). El antagonista de RANKL y el factor de unión a TRAIL OPG se expresan por los osteoblastos maduros y las células B (así como por otros tipos de células no mostrados aquí) e inhiben la osteoclastogénesis inducida por RANKL.
En 1998 Yasuda y colaboradores clonaron el factor de diferenciación de osteoclastos con una biblioteca de ADNc de células STR2 de estroma de ratón. Estas células STR2 de estroma de ratón se trataron con factores de resorción ósea. Se encontró que el factor de diferenciación de osteoclastos era idéntico a RANKL, citocina inducida por TNF y ligando de osteoprotegerina (OPG). Los experimentos genéticos aumentaron la comprensión de que el activador del receptor NF-kappa B (RANK), su ligando RANKL y el receptor señuelo OPG tienen un papel fundamental como reguladores del desarrollo de osteoclastos y la función de los osteoclastos. RANK, que es un receptor de RANKL, es fundamental para regular el desarrollo de osteoclastos, mientras que OPG inhibe la osteoclastogénesis para competir contra RANK.
2.3.3.6.1. Papel del TNF-α en la osteoclastogénesis. TNF-α es una citocina que se produce principalmente por los macrófagos, aunque también puede producirse por muchos otros tipos de células, como los linfocitos CD4+, las células asesinas naturales, los neutrófilos, los mastocitos, los eosinófilos y las neuronas. El TNF alfa está involucrado en la inflamación y desempeña un papel importante en la artritis reumatoide. El reclutamiento de osteoclastos inducido por TNF-α es vital en la enfermedad ósea inflamatoria, como la artritis reumatoide, por lo que desempeña un papel central en la osteoclastogénesis inflamatoria. El TNF-α puede inducir osteoclastogénesis por medio de un mecanismo que puede no implicar la vía de trasmisión de señales RANKL-RANK. El TNF se puede unir a dos receptores, TNFR1 (receptor de TNF tipo 1 y TNFR2 (receptor de TNF tipo 2). TNRF2 se encuentra en las células inmunitarias y se activa mediante la membrana del homotrímero de TNF, mientras que TNFR1 se expresa en tejidos y puede activarse por la unión a la membrana y la forma trimérica del TNF. La adición de anticuerpos contra TNFR1 y TNFR2 puede bloquear la formación de osteoclastos inducida por TNF-α, pero no mediante RANKL. Los macrófagos preparados a partir de médula ósea de ratones que carecen de TNFR1 indujeron la formación de osteoclastos en respuesta a RANKL, pero no lograron diferenciarse en osteoclastos en presencia de TNF-α. Del mismo modo, los macrófagos de la médula ósea del ratón que carece de TNFR2 mostraron diferenciación en osteoclastos en respuesta a RANKL, pero de manera muy marcada la diferenciación de osteoclastos disminuyó en presencia de TNF-α en cultivos de macrófagos de ratón que carece de TNFR2. Estos resultados pueden sugerir el mecanismo independiente de RANKL para TNF-α para estimular la formación de osteoclastos. Además, también se reportó que TNF-α y RANKL pueden causar diferenciación de células RAW 264.7 en osteoclastos.
2.3.3.6.2. Control hormonal de osteoclastogénesis. El metabolismo óseo está bajo el control de hormonas específicas, factor humoral y citocinas. Estos factores completos actúan al controlar la expresión del receptor RANK, su ligando RANKL y OPD en las células óseas (Fig. 6). El aumento de la expresión de RANKL en los osteoblastos, células T, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea por los factores de resorción pro hueso como la hormona paratiroidea (PTH), péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), 1,25-dihidroxi vitamina D3 prostaglandina E2 (PGE2), interleucina-1, IL-6, TNF. El factor inhibidor de leucemia (LIF), oncostatina M, prolactina y corticoesteroides conducen a la interacción entre RANKL y su receptor (RANK) lo que inicia una cascada de la red posterior de cinasas mediadas por el factor asociado al receptor (TNF) que finalmente provoca la resorción ósea por medio de osteoclastogénesis. De forma similar, los factores antirresortivos como las proteínas morfogenéticas óseas 2 y 4 (BMP 2/4), el factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß), la trombopoyetina (TPO), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), estrógenos, calcio y calcitonina aumentan la expresión de ARN de osteoprotegerina (POD) que bloquea el catabolismo óseo al engullir el RANKL. Lo cual se probó en estudios con ratones deficientes en RANK, estos ratones mostraron resistencia a la resorción ósea inducida por TNF-α, IL-1β, 1,25 dihidroxivitamina D3 y péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP). La célula T es también una fuente importante de RANKL en el hueso. Del mismo modo estudios in vivo e in vitro sobre la activación de las células T dan como resultado aumento de la osteoclastogénesis y la resorción ósea, lo que sugiere que estados inflamatorios ya sea agudos o crónicos conducen a la pérdida de hueso. De manera reciente, la trombopoyetina, una citocina que controla el nivel de plaquetas se estudió para la expresión de OPG en modelo animal y mostró resultados positivos. Entonces los osteoblastos, las células del estroma de la médula y las células T, desempeñan un papel importante como unidad en la liberación controlada de calcio, la remodelación ósea y la densidad ósea.
2.3.3.7. Consecuencias sistémicas. La carga sistémica que enfrentan los pacientes que sufren de AR es muy alta. Entre ellos los eventos cardiovasculares están en la parte superior con una tasa de mortalidad de alrededor de 1.5. Estos eventos cardiovasculares incluyen MI, HF y eventos cerebrovasculares. La causa de los altos eventos cardiovascular no se asocia con el uso de glucocorticoides, AINES, y las características genéticas compartidas en cambio se conectan a los mediadores inflamatorios como IL-6, TNF-α, HDL rico en amiloide sérico, reactivos de fase aguda y complejos inmunes que hacen que las placas ateroscleróticas sean inestables y activen la célula endotelial de la pared arterial. El hígado produce reactantes de fase aguda en respuesta a mediadores inflamatorios como IL-1, IL-8, IL-6 y TNF-α. Los reactantes de fase aguda incluyen proteína C-reactiva, proteína de unión a manosa, factores del complemento, ferritina, ceruloplasmina, amiloide sérico A y haptoglobina (que inhibe el crecimiento del cuerpo extraño) y serpinas y alfa 2 macroglobulina (proporciona una retroalimentación negativa en respuesta inflamatoria). La producción de estos reactivos de fase aguda es la causa central de eventos cardiovasculares en población normal. El síndrome metabólico inflamatorio resulta de la producción excesiva de citocinas, en la que el tejido adiposo y el músculo del cuerpo se vuelven resistentes a la insulina. Las características bioquímicas de los lípidos también se alteran durante la inflamación y el objetivo es proporcionar defensa contra el antígeno desconocido como un resultado, hay una disminución en el nivel del colesterol HDL y LDL en el suero del paciente con AR. No obstante, terapias como el uso de estatinas en pacientes con AR reducen de manera efectiva las complicaciones cardiovasculares. Las estatinas actúan como agentes modificadores de lípidos y antiinflamatorios. La inflamación en la AR también altera la fisiología normal de otros órganos en el cuerpo, lo que resulta en diversas complicaciones.
3. Farmacoterapia de la artritis reumatoide
En el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, el objetivo debe ser:
• Reducir el dolor y la inflamación
• Mejorar la calidad de vida y mantener la función conjunta
• Prevenir la progresión de la enfermedad y la pérdida de la función articular
Muchos productos farmacéuticos y biológicos se utilizan hoy en día para alcanzar estos objetivos, como se muestra en la Tabla 7. Pero mucho se tiene que hacer para alcanzar los tres objetivos. Muchos pacientes buscan el uso de terapias alternativas como tomar suplementos dietéticos, por ejemplo, vitaminas, minerales, aceite de pescado, aceite de onagra, mejillones de labios verdes, collares de cobre e imán, picaduras de abejas y escorpiones y el uso de medicinas tradicionales chinas, por ejemplo, tu-na, Qi gong, Taichi y lingzhi que demuestran ser efectivos para algunos y no para otros. Los mecanismos detrás de todas estas terapias deben elucidarse para desarrollar una cura y terapia preventiva (Tabla 8).
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) como metotrexato (MTX), sulfasalazina, compuestos de oro y antipalúdicos demostraron ralentizar la progresión radiográfica y las tasas de mortalidad de la AR, con la excepción de los antimaláricos. Sin embargo, entre los corticosteroides como la prednisolona, aumenta la tasa de mortalidad y no se demostró que ninguno revierte la progresión de la enfermedad. El mejor uso de FARMEs es en los primeros seis meses de la enfermedad, durante los cuales la respuesta de la enfermedad a la terapia es muy alta. El MTX es el fármaco de elección para el tratamiento de la AR y también reduce los efectos secundarios de los agentes biológicos. Para tener un mejor control de la enfermedad, está en aumento el uso de dosis altas de MTX, terapia de combinación (MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina) y aceite de pescado como terapia adyuvante. El uso de otros agentes como la azatioprina, la ciclofosfamida, la ciclosporina y la D penicilamina se limita debido a problemas de seguridad.
Los agentes biológicos se lanzaron en 1996 con una tasa alta de remisión de hasta 50%. Para someter a los pacientes con AR a estos agentes, su estado de enfermedad debe estar mal controlado (nivel alto de ESR o CRP) en cambio de tener el ciclo de 6 meses de FARME. Para estar con estos agentes, debe haber una mejora en el estado de la enfermedad, como una mejora de 20% en los niveles de ESR o CRP y una mejora de 50% en el recuento de articulaciones.
Los agentes biológicos, principalmente el antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF), se usan en combinación con FARME como MTX, leflunomida, sulfasalazina hidroxicloroquina. Si la combinación no funciona bien, se cambia al bloqueo del receptor de IL-6 o al nuevo agente futuro tofacitinib (inhibidor JAK). Debido a que la evidencia reciente recomienda que el cambio a un modo de acción diferente muestra un buen resultado clínico. Los pacientes seronegativos mostraron un buen resultado clínico con agentes anti-TNF mientras que los seropositivos mostraron una buena respuesta con abatacept, toxilizumab y rituximab. Sin embargo, los anti-TNF están contraindicados en el caso de pacientes con tuberculosis, esclerosis múltiple, cáncer e insuficiencia cardíaca.
El manejo de las toxicidades relacionadas con todos estos agentes requiere la experiencia del reumatólogo y de todos los demás profesionales de la salud que trabajan en estas áreas. Las tasas de infección en la AR son de 3% a 6% por año. En caso de corticosteroides, reducir la dosis en pacientes con riesgo alto de infección, usar agentes biológicos con tasas mínimas de infección como abatacept, rituximab y etanercept. Todos los pacientes deben someterse a exámenes de detección de tuberculosis, hepatitis B y C y VIH antes de comenzar la terapia con anti-TNF. Para los bloqueadores de la IL-6 debe realizarse un examen hematológico. Los niveles de CD19 e inmunoglobulina deben analizarse y monitorearse antes de administrar al paciente abatacept y rituximab. Se recomienda la vacunación contra la influenza, el neumococo y el herpes zóster en todos los pacientes con AR.
Conclusiones
La artritis reumatoide es la respuesta autoinmune crónica y sistémica a las articulaciones múltiples con etología desconocida. Se caracteriza por hiperplasia sinovial, producción de autoanticuerpos que afectan la piel, los vasos sanguíneos, el músculo y, en última instancia, da como resultado la destrucción del hueso y del cartílago, es decir, osteoclastogénesis. Las citocinas, un grupo diverso de polipéptidos, desempeñan un papel crítico en la patogénesis de la AR. Su participación en las enfermedades autoinmunes es un área en rápido crecimiento de investigación biológica y clínica. Entre las citocinas proinflamatorias, IL-1α/β y TNF-α desencadenan la vía molecular intracelular de trasmisión de señales responsable de la patogénesis de la AR que conduce a la activación de células mesenquimales, el reclutamiento de células del sistema inmune innatas y adaptativas, la activación de sinoviocitos que a largo plazo activan varios mediadores, como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8), lo que resulta en inflamación sinovial, aumento de la angiogénesis y disminución de la linfangiogénesis. La necesidad de la hora es ahora conocer en profundidad acerca de la pérdida de tolerancia y la inflamación de la articulación múltiple en paciente con AR. Se necesita encontrar una manera de mantener el equilibrio entre las citocinas pro y antiinflamatorias, que se cree que es el dogma de la patogénesis de la AR. Para esto se tienen que explorar nuevos agentes, ya sea de origen sintético o natural para encontrar respuestas a la etiología no resuelta de las enfermedades autoinmunes y para proporcionar una calidad de vida a los pacientes que sufren de estas enfermedades, de manera específica AR.


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz            Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles                      Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez                      Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                    Profesor

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