jueves, 16 de marzo de 2017

¿Cómo influye la microbiota en el desarrollo del eczema y la alergia alimentaria?

El eczema aumenta el riesgo de sensibilización, alergia alimentaria y asma. Se desconoce la asociación con la microbiota cutánea.
 ¿QUÉ FACTORES PREDISPONEN A LOS LACTANTES PARA DESARROLLAR ECZEMA Y ALERGIAS ALIMENTARIAS?
El eczema (lo que es lo mismo, eccema atópico o dermatitis atópica) afecta al menos a una quinta parte de la población pediátrica en países industrializados, a menudo surge en la primera infancia y aumenta el riesgo de desarrollar posteriormente sensibilización, alergia alimentaria y asma. Los estudios de pedigrí de las familias que llevan mutaciones de pérdida de función filagrina demuestran un patrón de herencia semi dominante para el eczema. 1

Las variantes de pérdida de función de la filagrina alteran la diferenciación de los queratinocitos y reducen la capacidad de retención de agua de la piel, conduciendo a una mala función de barrera cutánea y a la piel seca.2 Sin embargo, no se sabe qué es lo que induce la inflamación cutánea asociada con el eczema, y los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden jugar un papel. Staphylococcus Aureus es, por ejemplo, comúnmente encontrado en la piel de los pacientes con eczema, especialmente en aquellos con enfermedad más grave.
Sin embargo, sigue siendo incierto si la disbiosis bacteriana (desequilibrio microbiano asociado con la reducción de la diversidad y prominencia de cepas patógenas) sobre la piel juega un papel causal en el desarrollo de eccema y brotes de enfermedad, o si la expansión observada de S. Aureus y la reducción de la diversidad de bacterias son principalmente un epifenómeno resultante de una barrera cutánea alterada e inflamada.
De los lactantes que desarrollan eczema, una proporción significativa se sensibiliza a los alimentos y continúa desarrollando alergia alimentaria clínica.3 La alergia alimentaria afecta a alrededor del 6% de los niños pequeños en todo el Reino Unido. Desde el nacimiento, el tracto gastrointestinal debe aprender a distinguir entre alérgenos alimentarios y antígenos asociados con patógenos. Los modelos animales libres de gérmenes que se crían sin contacto con microorganismos redujeron drásticamente el tejido linfoide asociado al intestino y desarrollaron una fuerte tendencia hacia el desarrollo de alergias alimentarias.
Las alergias surgen después de que el alérgeno alimentario ha sido testeado por las células dendríticas y presentado al sistema inmune adaptativo, promoviendo el desarrollo de células B que producen IgE específica los cuales realizan enlaces cruzados en la superficie del alérgeno.
El tejido linfoide asociado al intestino evolucionó con el fin de distinguir entre comensales simbióticos residentes en el tracto gastrointestinal y posibles microorganismos patógenos. La compleja interacción entre el sistema inmune adaptativo del huésped, su microbiota comensal y el reconocimiento inmunológico de alergenos alimentarios demuestra cómo los microorganismos residentes de los compartimentos cutáneo y gastrointestinal pueden influir en el huésped y su predisposición inmunológica. La disbiosis, por lo tanto, puede abrogar la tolerancia oral permitiendo que se desarrollen las respuestas alérgicas.
La "hipótesis de la higiene" nació de la observación de que el riesgo de fiebre del heno y el eczema están inversamente asociados con el número de hermanos.4 En ese momento, David Strachan postuló que los niños que vivían en familias más grandes estaban protegidos para desarrollar eccema y alergias por mayor exposición a patógenos. El trabajo basado en cultivo bacteriano convencional ha sugerido que las bacterias comensales y los patógenos pueden influir en el desarrollo de eczema. Por ejemplo, las muestras fecales de niños estonios y suecos con eccema o sensibilización alérgica demostraron una prevalencia significativamente mayor de S. aureus con menor frecuencia de enterococos y colonización de bifidobacterias durante la infancia.5
Recientemente, los estudios que utilizaron métodos moleculares tales como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real sobre muestras fecales recogidas al mes de edad han demostrado que la colonización con Escherichia Coli se asocia con un mayor riesgo de eczema a los 2 años, y que la colonización por Clostridium difficile en el intestino es más común entre los niños con eccema durante los primeros 6 años de vida (Cohorte de Nacimiento Holandés, Padres y Salud: Estilo de Vida y Constitución Genética (KOALA)​​.6,7
Con el advenimiento de la tecnología de pirosecuencia, que es capaz de identificar alrededor de un 80% más cepas bacterianas que los métodos convencionales basados ​​en el cultivo, se ha demostrado una mayor complejidad y diversidad de la microbiota intestinal y cutánea. En parte a través de esta novedosa tecnología, la hipótesis de la higiene se ha metamorfoseado en la "hipótesis de la biodiversidad", que propone que la diversidad de la microbiota intestinal y cutánea son de mayor importancia que la identificación de cepas bacterianas individuales. Se considera que la diversidad de microbiota ayuda al desarrollo de una red reguladora de células T, citoquinas y complemento, que protegen contra las enfermedades autoinmunes, las alergias y el eczema.8
Por lo tanto, los autores realizaron una búsqueda sistemática en línea de la literatura en Medline para identificar y evaluar las pruebas actuales sobre el rol de la piel y la microbiota intestinal en el desarrollo y la historia natural de eczema y alergia a los alimentos. Se incluyeron ambos estudios que analizaron el riesgo de eczema futuro y el desarrollo de alergia alimentaria, así como la investigación que estudió la asociación entre la piel y la microbiota intestinal en la enfermedad ya establecida.
► ESTUDIOS PROSPECTIVOS RELATIVOS A LAS CARCACTERISTICAS DE LA MICROBITOA FECAL TEMPRANA Y DESARROLLO DE ECZEMA
La diversidad o riqueza de los constituyentes bacterianos del intestino del lactante se han reportado en 6 cohortes de nacimiento, y cada una apoya la relación inversa con eczema y / o enfermedad alérgica. Dos estudios utilizaron rRNA  ribosomal 16S del gen de pirosecuencia de ADN fecal entre los casos y controles seleccionados de cohortes más grandes. Por ejemplo, Abrahamsson y colaboradores encontraron que 20 niños con eczema y sensibilización alérgica seleccionados a los 18 meses tenían una microbiota fecal menos diversa al mes de edad en comparación con los controles sanos.
En un estudio canadiense, los niños con menor riqueza microbiana intestinal a los 3 meses de edad tenían más probabilidades de desarrollar sensibilización alimentaria en su primer año de vida, en comparación con los controles.10 Los 4 estudios restantes utilizaron técnicas basadas en gel para evaluar la diversidad de la microbiota fecal, y 3 de ellos (el proyecto colaborativo europeo y de estudios australianos y americanos de la Flora de la Alergia) también divulgaron la diversidad reducida entre los casos de eczema.11-13
Bisgaard y colaboradores 14 encontraron una diversidad reducida entre las muestras fecales suministradas por el estudio prospectivo de Copenhague sobre asma en la niñez (Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood - COPSAC) al mes de edad entre los niños que desarrollaron cualquier sensibilización alérgica hasta los 6 años de edad, aunque no hubo asociaciones con eczema.
Los estudios también investigaron componentes específicos de la microbiota del intestino antes del desarrollo de la enfermedad alérgica. Por ejemplo, la cohorte de nacimiento holandesa KOALA encontró una mayor prevalencia de E. Coli y Clostridium difficile en aquellos que más tarde desarrollaron eczema.7 Los lactantes portadores de Lactobacillus paracasei tuvieron significativamente menos probabilidades de desarrollar eccema a los 2 años. Otros grupos evaluaron la "madurez" de la microbiota intestinal mediante la comparación de los constituyentes. Por ejemplo, una cohorte poblacional de Winnipeg en Canadá (mencionada anteriormente) encontró mayor  Enterobacteriaceae y menor Bacteroidaceae a los 3 meses entre los 12 lactantes que eran sensibles a los alimentos al año de edad en comparación con los controles.10
Los autores racionalizaron que la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae puede representar la madurez de la microbiota intestinal, y encontraron que cada aumento de cuartil en la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae se asoció con un aumento de 2 veces en el riesgo de sensibilización alimentaria. Abrahamsson y colaboradores 9secuenciaron muestras fecales tomadas en la primera semana, primer mes y 1 año de edad de 20 casos, con eczema y sensibilización (diagnosticados por punción de piel o IgE sérica específica) por 2 años y compararon estos con los controles que estaban participando en un estudio de probióticos en Suecia. Observaron que las muestras tomadas al mes de edad de los casos que más tarde desarrollaron eccema tuvieron una menor diversidad de microbiota fecal y también produjeron mayores proporciones de anaerobios obligatorios, como Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides.
De forma similar, los casos de eccema y controles seleccionados del grupo placebo de un ensayo probiótico en Singapur mostraron una mayor abundancia de Enterobacteriaceae y Clostridium perfringens por hibridación fluorescente in situ combinada con citometría de flujo en aquellos que desarrollaron eccema en los 2 primeros años de vida. Así, la reducción de la diversidad microbiana intestinal en la primera infancia aparece constantemente asociada con un mayor riesgo de eczema, y el estudio holandés y el singapurense también informan una mayor prevalencia de Clostridium entre los casos con eccema, y los ​​estudios canadienses, suecos y singapurenses destacan la abundancia relativa de Enterobacteriaceae. Sin embargo, el cuadro es menos claro con respecto a los géneros Bacteroides, ya que la cohorte sueca encontró una mayor abundancia de Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides entre los casos de eczema con sensibilización, mientras que el estudio canadiense parece inferir que el aumento de la abundancia relativa de Bacteroidaceae se asocia con protección posterior de la sensibilización alimentaria.
► ESTUDIOS TRANSVERSALES QUE EVALUAN LAS CARACTERÍSTICAS DE LA MICROBIOTA FECAL ENTRE NIÑOS CON ECZEMA ESTABLECIDO Y ALERGIA A LA LECHE
Mientras que las muestras fecales de niños pequeños han demostrado menor diversidad de microbiota fecal entre los lactantes que más tarde desarrollaron eccema y / o sensibilización alimentaria, estudios transversales entre los participantes con enfermedad establecida denotan una imagen menos consistente. El mayor estudio transversal evaluó a 226 niños estadounidenses con alergia a la leche establecida y comparó la diversidad de su microbiota fecal según si su alergia a la leche se resolvió o no a los 8 años. De los niños que se inscribieron entre los 3 y 6 meses de edad, las muestras fecales de los niños alérgicos a la leche que se inscribieron entre los 3 y los 6 meses de edad demostraron una mayor diversidad y enriquecimiento de Clostridium y Firmicutes phyla si crecieron fuera de su alergia a la leche a los 8 años.
15 El siguiente estudio transversal de mayor envergadura reclutó a 90 niños y adultos con eczema de las clínicas ambulatorias en Corea del Sur, así como 42 controles sanos y no encontró diferencias en la diversidad general de la microbiota intestinal.16 Sin embargo, se detectó una mayor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii y reducción de la cadena corta de los ácidos grasos entre los pacientes con eczema menores de 1 año de edad. Por consiguiente, se realizó una secuenciación metagenómica de escopeta en una pequeña sub muestra, lo que sugirió una mayor capacidad de respuesta funcional hacia el estrés oxidativo y el manejo de un componente mayor de la mucina, la N-acetilgalactosamina, en pacientes con eczema16.
Otros tres estudios evaluaron las características de la microbiota intestinal con un estudio reciente de pirógenos de Nápoles informando un aumento en la diversidad fecal entre 19 lactantes de 1 a 12 meses de edad con alergia a la leche de vaca mediada por IgE en comparación con la edad de los controles pareados (índices de Shannon de lactantes alérgicos 2,6 ± 0,4 frente a los controles 1,7 ± 0,8, P <0,001) 17. Otro estudio investigó pacientes que se presentaron en un hospital de Taiwán y encontró menor diversidad bacteriana fecal entre los niños sensibilizados a los alimentos de 6 a 24 meses de edad comparados con los de 22 controles. En la última serie se investigó la alergia a la leche de vaca mediada por IgE y no IgE frente a los lactantes sanos y no se reportaron diferencias en la diversidad bacteriana fecal.
La evidencia actual que relaciona las características de la microbiota fecal con la enfermedad alérgica a menudo confunde eczema, sensibilización y enfermedad alérgica clínica. Ninguno de estos estudios evaluó diferencias en patrones dietéticos o incorporó tales datos en sus análisis.
Los estudios que investigan cómo las características de la microbiota intestinal pueden estar asociadas con el desarrollo del eczema no consideran tampoco la posibilidad de que la microbiota de la piel pueda tener un papel potencial.
► ECZEMA Y LA MICROBIOTA DE LA PIEL
Los microclimas topográficos de la piel humana determinan los nichos ecológicos que ocupan la microbiota. La microbiota de la piel que ocupa áreas húmedas sebáceas son, por ejemplo, diferentes en sus constituyentes y menos diversas que las que habitan superficies extensoras secas. La armonía de estas comunidades puede ser crucial para determinar si el eczema surge, con modelos de ratón sugiriendo que la disbiosis bacteriana puede causar dermatitis eczematosa.18
Por ejemplo, los modelos animales que carecen de Adam17 en los tejidos que expresan Sox-9 demuestran 2 ondas de alteración de la microbiota de la piel antes de que surja el eczema. En primer lugar, proliferan Corynebacterium bovis y Staphylococcus aureus se vuelve más abundante a medida que se desarrollan las lesiones eczematosas. Curiosamente, el tratamiento de estos modelos con antibióticos evitó la mayoría de los eczemas, y ​​también resultó en una mejor función de barrera cutánea (menor pérdida de agua transepidérmica) y menores niveles de IgE total, así como un aumento algo paradójico en la diversidad bacteriana de la piel.
► ESTUDIOS PROSPECTIVOS RELACIONADOS CON LAS CARACTERÍSTICAS CUTANEAS DE LA MICROBIOTA PARA EL DESARROLLO DEL ECZEMA
Los estudios prospectivos de cohorte no han demostrado convincentemente que la aparición temprana de S. aureus en la piel está asociada con la instigación del eccema. La cohorte de COPSAC no encontró relación entre el cultivo de S. aureus de los sitios nasales o perineales ya sea a 1 mes o 1 año y el desarrollo posterior de eccema hasta los 3 años de edad.19 Mientras que otro estudio informó el crecimiento de S. aureus a partir de hisopados nasales a los 6 meses, se asoció con un aumento del riesgo de eccema durante el segundo año de vida, una gran proporción de estos niños ya habían desarrollado eccema en el momento en que fueron hisopados a los 6 meses.
► ESTUDIOS TRANSVERSALES QUE EVALUAN LA CARACTERÍSTICA DE LA MICROBIOTA DE LA PIEL ENTRE NIÑOS CON ECZEMA ESTABLECIDO
Numerosos estudios basados ​​en cultivos apoyan el vínculo clínico entre la carga de S. aureus y la gravedad del eccema. La mayor disrupción de la barrera cutánea, medida por la pérdida de agua transepidérmica, se correlaciona con una mayor colonización por S. aureus.21 Los péptidos estafilocócicos y sus superantígenos también se han implicado en la conducción de la inflamación eccematosa. Por ejemplo, la prueba del parche en adultos con enterotoxina B de estafilococo (SEB) induce una acumulación de células T que expresan receptores de células T SEB reactivas, incluso en aquellos sin eczema22. Recientemente, la secuenciación de la microbiota cutánea de niños con eccema ha demostrado que Staphylococcus epidermidis también puede estar involucrado en la patogénesis del eccema.
Los brotes de eccema no sólo se asociaron con una caída significativa en la diversidad microbiana de la piel, sino también con un aumento paralelo en la abundancia de ambos S. aureus y Staphylococcus epidermidis.
Además, el tratamiento tópico antiinflamatorio y antimicrobiano en la erupción se asoció con una reducción de la abundancia en S. aureus y una restauración de la diversidad, lo que sugiere que el tratamiento del eccema puede prevenir el cambio en la diversidad bacteriana asociada con una erupción de la enfermedad.23 Es interesante que el mismo equipo examinó la microbiota cutánea de pacientes con estados de inmunodeficiencia monogénica que se asocian con rash eczematoso, incluyendo déficit de  STAT3, hiper IgE y síndrome de Wiskott-Aldrich.
Los marcadores de la gravedad del eccema se correlacionaron positivamente con una mayor prevalencia de S. aureus y Corynebacterium y también hubo una mayor diversidad de hongos oportunistas y menos especificidad anatómica en el contexto de la inmunodeficiencia. Sin embargo, ninguno de estos estudios ha podido comparar la microbiota de la piel de los sujetos con las muestras recuperadas antes del inicio del eccema, haciendo imposible examinar la secuencia de eventos entre los cambios en la microbiota de la piel y el inicio del eczema.
► ¿SE PUEDE ENLAZAR TANTO EL INTESTINO Y LA DISBIOSIS DE LA PIEL CON EL DESARROLLO DEL ECZEMA?
Las perturbaciones de la piel y la microbiota gastrointestinal se han asociado con eczema. Los autores se plantean la hipótesis que si la interacción entre estos ambientes puede predisponer al desarrollo o persistencia del eccema. La visión general demuestra que la diversidad de la microbiota intestinal reducida durante la infancia temprana se asocia más consistentemente con el desarrollo posterior de eczema y enfermedad alérgica.
La disbiosis intestinal puede facilitar el proceso de sensibilización atópica
Por el contrario, ensayos microbianos amplios como la pirosecuencia han demostrado disbiosis de la microbiota de la piel sólo entre los pacientes con eczema establecido hasta el momento. Sin embargo, es probable que la interacción entre las propiedades físicas de la barrera cutánea local y su microbiota ocupante pueda aumentar el riesgo de desarrollar eczema y, a su vez, promover mecanismos cutáneos de sensibilización atópica.
La evidencia sugiere que el microbioma intestinal tiene un papel en la promoción de una mayor tolerancia a la dieta y alergenos ambientales, y tal vez disbiosis y alteración de la diversidad de la microbiota intestinal durante la infancia está relacionada con la tolerancia al alérgeno fallido. La disbiosis intestinal puede facilitar el proceso de sensibilización atópica, ya sea impulsada por la sensibilización a través de la piel, las vías respiratorias o en cualquier otra parte. Este "doble golpe" de la microbiota inflamatoria de la piel con una tolerancia alérgica debilitada por disbiosis intestinal puede aumentar significativamente el riesgo de desarrollar eczema, sensibilización y enfermedad alérgica resultante durante la niñez, tal como se apoya en las pruebas expuestas en esta revisión.
► DESAFÍOS PARA INSPIRAR UN NUEVO DESARROLLO
La literatura actual es escasa y está obstaculizada por la diversidad metodológica y no ha tenido en cuenta importantes factores de confusión, como la dieta infantil, prácticas de higiene y prescripción de antibióticos.
Los estudios descritos aquí suelen ser observacionales y oportunistas. Las cortes de nacimiento a menudo tienden a seleccionar a los niños "más atópicos" como casos a través de la combinación de eccema, sensibilización y alergia clínica probada con la esperanza de encontrar mayores diferencias microbióticas en comparación con grupos sanos. La selección oportunista de participantes basada en la clínica resultará en un mayor sesgo.
Para identificar los cambios microbiológicos asociados con la aparición de eccema, se necesitan cortes de nacimiento bien fenotipadas con seguimiento a largo plazo. En lugar de centrarse en un solo compartimento del cuerpo, será importante estudiar la piel, el intestino y quizás incluso la cavidad oral y el tracto respiratorio juntos para permitir una comprensión más holística de cómo el microbioma del cuerpo interactúa con el sistema inmunológico y cómo influye en el Desarrollo e historia natural de eccema y alergia alimentaria.

► Comentario
El eczema o dermatitis atópica afecta a un número considerable de pacientes pediátricos, suele surgir en la infancia temprana y aumenta el riesgo de desarrollar más tarde sensibilización, alergia alimentaria y asma. Se ha demostrado un patrón de herencia semi dominante para el eczema. Los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden jugar un papel relevante. Staphylococcus Aureus es frecuentemente encontrado en la piel de los pacientes con eczema, pero sigue siendo incierto si la disbiosis bacteriana sobre la piel juega un papel causal en el desarrollo del eccema y los brotes de la enfermedad.
La diversidad de la microbiota intestinal reducida durante la primera infancia se asocia claramente con el desarrollo posterior de eczema y enfermedad alérgica. La evidencia sugiere que el microbioma intestinal tiene un papel en la promoción de una mayor tolerancia a la dieta y alergenos ambientales, y tal vez la disbiosis y la alteración de la diversidad de la microbiota intestinal durante la infancia están relacionadas con la tolerancia al alérgeno fallido. Serán necesarios estudios poblacionales exhaustivos que disminuyan el sesgo y permitan una aproximación más clara sobre las hipótesis planteadas.

Fuente: 

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