Existen dos tipos principales de urticaria: aguda y crónica. La urticaria aguda se define como la aparición de habones y/o angioedema mediado por células cebadas durante menos de 6 semanas. Si la urticaria persiste más allá de las 6 semanas, se clasifica como urticaria crónica. La urticaria crónica puede subdividirse en dos categorías: espontánea o inducible. Si los habones y/o el angioedema se inducen por factores físicos como la presión, la condición se clasifica como urticaria crónica inducible. De lo contrario, la condición se clasifica como urticaria crónica espontánea.
Tanto para la urticaria aguda como para la urticaria crónica, el tratamiento estándar consiste en el uso de antihistamínicos H1 de segunda generación.
En los pacientes en los que los antihistamínicos no logran controlar de forma adecuada la urticaria aguda o los brotes de urticaria crónica, a menudo se añade un tratamiento corto con corticoesteroides sistémicos, como la prednisona o la dexametasona. A pesar del uso clínico de los corticoesteroides sistémicos para la urticaria aguda y crónica, no existe una síntesis sistemática de la evidencia al respecto. Como parte de la actualización de las guías de urticaria crónica del Grupo de Trabajo Conjunto sobre Parámetros Prácticos de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) y el Colegio Americano de Alergia, Asma e Inmunología (ACAAI), se revisaron de manera sistemática los beneficios y perjuicios de los corticoesteroides sistémicos en comparación con el tratamiento sin corticoesteroides sistémicos, tanto para la urticaria aguda como para los brotes de urticaria crónica.MÉTODOS
Protocolo y guía
Se registró el protocolo bajo el código CRD42023391494. Esta revisión sistemática y metaanálisis siguió la guía de Elementos de Reporte Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) y el enfoque de Evaluación, Desarrollo y Calificación de Recomendaciones (GRADE). Esta revisión se asocia con la actualización de las guías del Grupo de Trabajo Conjunto sobre Parámetros Prácticos de la AAAAI/ACAAI para la Urticaria Crónica.
Estrategia de búsqueda y criterios de inclusión
Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane, CNKI, VIP, Wanfang y CBM desde su inicio hasta el 8 de julio de 2023, en busca de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados o no publicados, en cualquier idioma, que compararan el tratamiento de la urticaria con y sin corticoesteroides sistémicos (es decir, placebo o tratamiento estándar). Se limitó el tipo de urticaria, se incluyó urticaria espontánea, urticaria inducible o ambas. La Tabla E1 (disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org) presenta la estrategia de búsqueda. Se excluyeron estudios sobre otras enfermedades alérgicas o procesos de enfermedades no relacionadas (asma, celulitis, erisipela, etc.) y estudios que se refieran a urticaria/reacciones alérgicas inducidas por contraste intravenoso o relacionados con antiveneno de mordeduras de serpiente. Para identificar otras referencias relevantes, se realizaron búsquedas de citación directa e inversa de todos los registros incluidos con todas las bases de datos de Web of Science y se discutió con expertos clínicos del panel de guías de urticaria crónica.
Resultados
Al seguir las guías de Cochrane y GRADE, y por medio de discusiones el grupo multilateral de desarrollo de guías, que incluyó a clínicos de primera línea, expertos en urticaria, y pacientes y cuidadores, se preespecificaron los siguientes resultados importantes para los pacientes: actividad de la urticaria, gravedad del prurito, calidad de vida, actividad del angioedema, visitas a urgencias, hospitalización y efectos adversos. Se aceptó cualquier instrumento que midiera estos resultados. Los puntos temporales analizados reflejan la duración más prolongada del tratamiento continuo.
Recopilación de datos
Cuatro revisores precalibrados (JW, XJC, DKC, LO) en pares revisaron títulos y resúmenes, y después textos completos, con Covidence (Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia). Tres revisores (JW, XJC, LO) extrajeron cada estudio identificado de forma independiente y duplicada con formularios estandarizados probados de manera previa. Se resolvieron los desacuerdos mediante la discusión, y si era necesario, en discusión con un cuarto revisor (DKC). Se recopiló información sobre identificadores del estudio, diseño, entorno, características de la población, características de la intervención y el comparador, resultados y fuentes de financiación. Se utilizaron el programa Engauge Digitizer (http://markummitchell.github.io/engauge-digitizer/) para extraer datos de figuras que no tenían valores correspondientes en formato tabular o narrativo.
Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Tres revisores (JW, XJC, LO) evaluaron de manera individual el riesgo de sesgo por resultado para cada estudio con una versión modificada de la herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane, versión 2.0, para ensayos aleatorizados. Se clasificaron los juicios de “algunas preocupaciones” en “algunas preocupaciones, alto de forma probable” y “algunas preocupaciones, bajo de forma probable”. Si al menos un dominio tenía un riesgo de sesgo “alto” o “alto de forma probable”, se consideró que el estudio tenía un riesgo alto de sesgo. Se evaluó el sesgo de publicación mediante la inspección de gráficos de embudo, la evaluación de la relación entre los hallazgos del estudio y las fuentes de financiación, y una revisión de los registros de ensayos para detectar ensayos completados sin publicación o sin informe de resultados.
Análisis de datos
Se analizaron los resultados según el principio de intención de tratar. Se utilizó Stata 15.1 (StataCorp, College Station, Texas) para realizar el análisis de datos. Se generó una tabla de resumen de hallazgos con GRADEpro GDT (McMaster University, Hamilton, ON, Canadá). Los análisis principales sintetizaron las estimaciones de efectos en metaanálisis pareados con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian Laird y estimaron la heterogeneidad mediante el método de Mantel Haenszel. Se resumieron los resultados de urticaria y prurito con razones de momios (OR) con sus respectivos intervalos de confianza (IC) de 95 %, y se explicaron los resultados de acuerdo con la definición de mejora proporcionada en los estudios incluidos. Se proporcionó la definición de mejora de los estudios en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org. Los tres niveles de riesgo basal representan la probabilidad creciente de mejora sólo con antihistamínicos.
Cuando los ensayos reportaron resultados de urticaria o prurito con medidas continuas, se siguió la guía GRADE para facilitar una agrupación uniforme como medidas binarias, se calcularon diferencias de medias estandarizadas (DME) y, según su relación con las distribuciones normales y logísticas estándar, los OR correspondientes para una mejora importante. Si un ensayo no reportó medias o desviaciones estándar, se imputaron los valores de acuerdo con la guía de Cochrane. Al seguir la guía GRADE, se calcularon las diferencias absolutas de riesgo por cada 100 pacientes, se utilizó el riesgo medio entre los participantes asignados al placebo como riesgo basal (probabilidad).
Análisis de subgrupos y de sensibilidad
Los análisis de subgrupos preespecificados, con pruebas de interacción y hallazgos significativos de manera estadísticos evaluados mediante el Instrumento para evaluar la Credibilidad de los Análisis de Modificación del Efecto (ICEMAN), incluyeron el análisis por tiempo de seguimiento (≥1 semana vs <1 semana), si se usaron corticoesteroides sistémicos como complemento de la terapia con antihistamínicos o no (sí vs no), angioedema concomitante (sí vs no), riesgo de sesgo (alto vs bajo) y tipo de urticaria (urticaria crónica vs urticaria aguda).
Se utilizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los hallazgos a considerar: (1) diferentes métodos de transformación de DME a OR (ya sea distribución normal o distribución logística estándar); (2) cuando los estudios informaron más de una categoría como respuesta al tratamiento (por ejemplo, efecto curado y efecto obvio), se analizaron las diferentes categorías como un evento de resultado; (3) diferentes métodos de cálculo estadístico (por ejemplo, estimación de la media a partir de la mediana, datos de figuras con Engauge Digitizer; consulte la sección de Métodos en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org para una descripción específica).
Certeza de la evidencia
Se evaluó la certeza (calidad) de la evidencia al usar el enfoque GRADE, que incluye la evaluación del riesgo de sesgo, inconsistencia, direccionalidad, imprecisión y sesgo de publicación. Se reportaron los hallazgos con términos estandarizados como de certeza alta, moderada, baja o muy baja.
RESULTADOS
Selección de estudios
La búsqueda sistemática produjo 4560 registros únicos, de los cuales 104 textos completos se consideraron de relevantes de manera potencial, y 12 ECA (ensayos controlados aleatorizados) resultaron elegibles (Figura 1). Se puso en contacto con los autores de 3 estudios para aclarar sus métodos o datos. Los autores de 1 estudio incluido confirmaron que su ensayo era un ECA y proporcionaron los nombres específicos y las dosis de los antihistamínicos utilizados en su estudio. Un estudio respondió a la solicitud de aclaración de datos al proporcionar un conjunto de datos a nivel de paciente, pero no proporcionó la clave del estudio, no explicó por qué el tamaño de la muestra del conjunto de datos no coincidía con los resultados informados y dejó de responder a solicitudes adicionales de aclaración. Se contactó con los autores de otro estudio para solicitar la aclaración del nombre del corticoesteroide, pero no se recibió respuesta (ver el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org para más detalles).
Características de los estudios incluidos
La Tabla I resume las características de los ECA (ensayos controlados aleatorizados) incluidos, que reclutaron un total de 944 participantes. De los 12 estudios, 7 (58 %) incluyeron adultos con urticaria, 3 (26 %) incluyeron tanto a adultos como a niños, y 1 estudio (8 %) incluyó solo a niños. El último ensayo no informó el grupo específico estudiado de edad. Entre los estudios incluidos, la mediana de la proporción de pacientes que se identificaron como mujeres eran de 54 % (rango, 42 %-77 %). La mayoría de los estudios (8 de 12.67 %) abordaron a pacientes con urticaria aguda. La mayoría de los ensayos (7.58 %) administraron corticoesteroides sistémicos durante menos de 1 semana.
Riesgo de sesgo
La Figura 2 resume las evaluaciones de riesgo de sesgo por resultado y por estudio. Aplicable a todos los resultados analizados, se evaluaron 4 estudios con un riesgo general bajo o de sesgo bajo de forma probable y 8 estudios con un riesgo general alto o de sesgo alto de forma probable. Las principales limitaciones de los estudios incluyeron la falta de enmascaramiento de los pacientes y de los evaluadores de los resultados. Sin embargo, no hubo diferencias creíbles entre los subgrupos de estudios con riesgo de sesgo alto y bajo en los resultados (Tabla E2, disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). No se detectó evidencia sólida de sesgo de publicación (Figura E1, disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).
Resultados
Los corticoesteroides sistémicos mostraron efectos consistentes en el tratamiento tanto de la urticaria aguda como crónica, así como en varios análisis de subgrupos (Tabla E2, disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Por lo tanto, se presentaron los efectos generales del tratamiento.
Actividad de la urticaria
Nueve ECA (N = 669) informaron sobre el efecto de los corticoesteroides sistémicos en la actividad de la urticaria. En comparación con los pacientes tratados sólo con antihistamínicos, la adición de corticoesteroides sistémicos mejoró la urticaria (certeza moderada; OR, 2.17 [IC de 95 %: 1.43-3.31], Figura 3). Aunque los ensayos incluidos demostraron consistencia en sus efectos relativos de tratamiento, se encontró que la proporción de participantes en el grupo de control cuya urticaria mejoró varió de manera considerable (mediana: 64 %, rango: 17.5 %-95.8 %). Por lo tanto, los efectos absolutos de agregar corticoesteroides sistémicos dependieron de la probabilidad basal de que la urticaria mejorara. Para los pacientes con una probabilidad baja o moderada (17.5 %-64 %) de que la urticaria mejorara sólo con antihistamínicos, la adición de corticoesteroides sistémicos mejoró la actividad de la urticaria de 14 % a 15 % (número necesario para tratar [NNT]). Entre los pacientes con una probabilidad alta (95.8 %) de que la urticaria mejorara sólo con antihistamínicos, la adición de corticoesteroides sistémicos mejoró la actividad de la urticaria en una diferencia absoluta de 2.2 % (NNT).
Gravedad de la prurito
Cuatro ECA (N = 353) informaron sobre el efecto de la intervención con corticoesteroides sistémicos en la gravedad de la prurito. En comparación con los pacientes tratados sólo con antihistamínicos, la adición de corticoesteroides sistémicos podría mejorar la gravedad de la prurito en 93 % frente al 84 % (certeza baja; OR, 2.44 [IC de 95 %: 0.87-6.83]; NNT, 11) (Figura 4).
Efectos adversos
La Tabla II resume los efectos adversos específicos reportados entre los estudios incluidos, los efectos adversos más comunes fueron los problemas gastrointestinales (por ejemplo, irritación gástrica, dispepsia y vómitos) (N = 23), dolor de cabeza o ansiedad (N = 7), fatiga (N = 7) o sedación (N = 7). Cuatro estudios se incluyeron en el metaanálisis. En comparación con los no corticoesteroides, ya que el riesgo en el grupo de control es 11.4 % de forma aproximada, los corticoesteroides pueden aumentar el riesgo de efectos adversos (certeza moderada; OR, 2.76 [IC de 95 %: 1.00-7.62]; diferencia de riesgo: 14.8 %; número necesario para dañar, 7) (Figura 5).
Otros resultados
Ningún ECA abordó los resultados preespecificados de calidad de vida, actividad de angioedema, visitas a la sala de emergencias o admisión hospitalaria.
Análisis adicionales
La Tabla E2 (disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org) presenta los análisis de subgrupos que muestran que no hay diferencias creíbles entre subgrupos en relación con el tiempo de seguimiento (≥7 semanas vs <7 semanas), uso de terapia de fondo (sí vs no), presencia de angioedema (sí vs no), tipo de urticaria (urticaria crónica vs urticaria aguda), uso de medicación concomitante (bloqueador H1 vs bloqueador H1H2), países donde se llevaron a cabo los ECA (según lo solicitado durante la revisión por pares, países “occidentales” [Canadá, Estados Unidos, Francia e Italia] vs países “asiáticos” [China, Tailandia, India y Pakistán]), período de respuesta (>2 semanas vs ≤2 semanas) y subtipos de urticaria (urticaria espontánea vs urticaria inducible vs no reportado).
Los principales hallazgos resultaron robustos en los análisis de sensibilidad que consideraron diferentes enfoques para la clasificación de resultados y métodos estadísticos (Tabla E2, disponible en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org), así como en el análisis secuencial de ensayos (Figura E2). La Tabla III presenta el resumen de hallazgos según GRADE.
DISCUSIÓN
Esta revisión sistemática y metaanálisis, que incluyó a 944 pacientes inscritos en 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), proporciona evidencia de certeza moderada de que los corticoesteroides sistémicos, en comparación con la no administración de corticoesteroides sistémicos, mejoran de manera probable la gravedad de la urticaria, al depender de la respuesta a los antihistamínicos, y pueden mejorar el prurito. Estos beneficios se equilibran con un probable aumento en los efectos adversos de manera aproximada en 15 % más, como malestar gastrointestinal y cambios neuropsiquiátricos.
Una gran proporción de los pacientes vio que sus brotes de urticaria se resolvieron al tratarse sólo con antihistamínicos. Los beneficios absolutos de añadir corticoesteroides sistémicos se redujeron a medida que aumentaba la probabilidad basal de que la urticaria mejorara por sí sola. Para los pacientes con urticaria grave, con un control inadecuado con antihistamínicos (probabilidad baja o moderada de mejoría espontánea), añadir corticoesteroides sistémicos de manera probable ofrece mejoras importantes a corto plazo para el paciente. Sin embargo, cualquier beneficio de los corticoesteroides sistémicos se equilibra con un aumento similar de efectos adversos bien conocidos que afectan a múltiples sistemas orgánicos.
Los hallazgos de que los corticoesteroides sistémicos mejoran la actividad de la urticaria (prurito y ronchas) son consistentes con la conocida actividad antiinflamatoria de los esteroides sistémicos y, de manera posible, con su actividad vasoconstrictora. Aunque la histamina puede causar prurito y ronchas, y puede ser un mediador central en la urticaria, en general no se considera que los corticoesteroides inhiban la desgranulación tipo anafiláctica de histamina de las células cebadas. Por lo tanto, los efectos clínicos (parciales) observados pueden deberse a efectos sobre otros tipos de células o mediadores que impulsan la urticaria, o a una inhibición incompleta de la actividad de las células cebadas y otras células inmunitarias. Los corticoesteroides pueden modular la respuesta inmunitaria al reducir el número de células cebadas y el contenido de histamina en los tejidos, en lugar de inhibir la activación de las células cebadas y la liberación de histamina, al reducir así la inflamación y el prurito. Los efectos adversos son consistentes con el mecanismo de acción de los corticoesteroides y los daños a corto y largo plazo reportados en otras condiciones, como el asma y la dermatitis atópica.
Las fortalezas de esta revisión incluyen abordar la falta histórica de una síntesis robusta de evidencia que informe el papel de los corticoesteroides sistémicos en el tratamiento de la urticaria, se utilizó una estrategia de búsqueda exhaustiva sin restricción de idioma y técnicas estructuradas de evaluación de evidencia y metaanálisis. Se cumplieron con los criterios para satisfacer el uso de GRADE.
Las limitaciones de esta revisión provienen de forma principal de las limitaciones de la literatura. Primero, de los 12 estudios elegibles incluidos en esta revisión, la falta de cegamiento de clínicos, pacientes y evaluadores de resultados en 6 estudios colocó todos los resultados en un riesgo de sesgo alto o alto de forma probable. Aunque se encontró que los estudios con riesgo de sesgo alto y bajo produjeron efectos similares en el tratamiento, de manera conservadora, se disminuyó la certeza de la evidencia por las limitaciones de los estudios. Además, aunque la mayoría de los estudios abordaron la actividad de la urticaria en general, pocos midieron de forma directa la actividad del angioedema, la calidad de vida o los efectos adversos a corto y largo plazo. Además, casi todos los estudios abordaron la urticaria aguda con cursos cortos (menos de 1 semana) de corticoesteroides a dosis altas (por ejemplo, prednisona 20-40 mg y dexametasona 1-4 mg/kg) y, por lo tanto, no se abordaron los daños a medio o largo plazo de los corticoesteroides sistémicos. Aunque se encontraron efectos similares en el tratamiento tanto para la urticaria aguda como la crónica, estos hallazgos son más aplicables a pacientes con síntomas graves de urticaria que no responden de forma adecuada a los tratamientos de primera línea.
Las implicaciones de esta investigación incluyen que los estudios futuros deben abordar de manera robusta todos los resultados importantes para el paciente relacionados con la urticaria, el angioedema y la seguridad, y asegurar el cegamiento del personal del estudio, clínicos, pacientes, evaluadores de resultados y analistas de ensayos. Además, los futuros ensayos aleatorizados robustos también deberían abordar si un curso corto tiene algún efecto modificador de la enfermedad a largo plazo para los pacientes con urticaria crónica. Por lo tanto, aunque el número de eventos y de participantes en los estudios del metaanálisis superó el tamaño óptimo de información estadística que se requería para sacar conclusiones, futuros ensayos aleatorizados de gran escala podrían respaldar o refutar los efectos consistentes observados en varias pequeñas subpoblaciones de urticaria estudiadas, o abordar diferentes duraciones de terapia con o sin diversas estrategias de cotratamiento. Las implicaciones clínicas y de políticas de estos hallazgos incluyen informar la actualización de las guías clínicas sobre el uso de corticoesteroides sistémicos para la urticaria. Estos hallazgos también sugieren que las futuras guías clínicas deberían abordar, por ejemplo, mediante herramientas de predicción, qué pacientes podrían no requerir corticoesteroides sistémicos porque tienen una probabilidad alta de resolverse con una intervención mínima (por ejemplo, sólo con antihistamínicos) y qué pacientes se beneficiarían más (es decir, obtendrían un beneficio neto) del uso adicional de corticoesteroides sistémicos (por ejemplo, aquellos con enfermedad grave que ya es refractaria a un tratamiento con antihistamínicos).
Aunque los futuros ensayos aleatorizados con comparadores activos podrían abordar los beneficios y daños de la terapia crónica con corticoesteroides a dosis bajas para la urticaria, un enfoque clásico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y reumatológicas, la evidencia emergente sobre el uso de biológicos y moléculas pequeñas inmunomoduladoras como tratamientos, junto con los daños bien reconocidos del uso extenso de corticoesteroides sistémicos, lleva a los campos del asma y la alergia a alejarse del uso de la terapia crónica con corticoesteroides sistémicos.
CONCLUSIONES
Entre los niños y adultos con urticaria aguda o exacerbaciones de urticaria crónica, los corticoesteroides sistémicos, que a menudo se añaden a los antihistamínicos, de manera probable mejoran la actividad de la urticaria y pueden mejorar el prurito, pero también es probable que aumenten los efectos adversos.
Al considerar la falta de guías basadas en evidencia que aborden el uso de corticoesteroides sistémicos para la urticaria, esta revisión sistemática podría informar sobre el manejo óptimo de la urticaria.
Chu, Xiajing et al. Efficacy and Safety of Systemic Corticosteroids for Urticaria: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 12, Issue 7, 1879 - 1889.e8
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Marcela Idalhi Villalobos Ordaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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