El Instituto de Medicina define de manera principal la deficiencia de vitamina D en términos de su impacto en la salud ósea, establece un nivel sérico mínimo aceptable de 20 ng/mL de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D]. Sin embargo, la Sociedad Endocrina reconoce que la importancia de la vitamina D se extiende más allá de la salud ósea y recomienda un nivel sérico un poco más alto de 25(OH)D, de modo específico, 30 ng/mL. La vitamina D se conoce por ser fundamental para regular el metabolismo del calcio al aumentar la absorción del calcio en el tracto intestinal, la movilización del calcio óseo y la reabsorción renal del calcio en el túbulo distal. La acción sobre la movilización del calcio óseo requiere de la hormona paratiroidea. Una pista sobre el nivel circulante óptimo de 25(OH)D reside en el hecho de que la supresión máxima de la hormona paratiroidea ocurre en un nivel sérico de 25(OH)D que oscila entre 37 y 80 ng/mL.
Ahora se sabe que la vitamina D tiene una gran cantidad de efectos que no se relacionan con los huesos que son importantes para la salud general. Se descubrió que la vitamina D ejerce efectos profundos sobre la función inmunológica, al ser capaz de modular tanto las respuestas inmunitarias innatas como adaptativas. Además, la vitamina D desempeña un papel crítico en el mantenimiento y la finalización de un embarazo humano saludable. Durante el embarazo, la vitamina D ayuda a modular el sistema inmunológico materno para reducir la inflamación y prevenir el rechazo al feto, así como mejorar la funcion de la placenta y la organogénesis fetal. Como evidencia de esto, la producción y la concentración sérica de vitamina D [1,25(OH)2D] aumentan de manera signiticativa en la concepción, al duplicarse o triplicarse durante el primer trimestre para adaptarse a estos procesos vitales relacionados con el embarazo.
Además de sus efectos inmunológicos, la vitamina D tiene varios efectos que la hacen importante en el asma y las enfermedades pulmonares. En primer lugar, la vitamina D desempeña un papel importante en el desarrollo pulmonar humano. Su participación en los intrincados procesos de maduración pulmonar resalta su importancia en garantizar una función respiratoria óptima. A continuación, la vitamina D fortalece la función de barrera de las células epiteliales pulmonares, lo que lleva a una reducción de las citocinas inflamatorias. Un efecto adicional es la estabilización no genómica de la función endotelial. Estos efectos no sólo contribuyen a la regulación de la inflamación dentro de los pulmones, sino que también pueden servir como un mecanismo vital para fortalecer la resistencia contra infecciones respiratorias virales, al actuar en sinergia con sus efectos antivirales directos. Por último, la vitamina D ejerce efectos sobre la función del músculo liso de las vías respiratorias, incluida la modulación de la contracción, la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias.
Para comprender el papel de la vitamina D en la salud humana, es necesario tener algún conocimiento de su bioquímica. En el hígado, la vitamina D3 se hidroxila en la posición 25, seguida por otra hidroxilación en el riñón en la posición 1, lo que resulta en la forma activa conocida como 1,25(OH)2D. Sin embargo, 1,25(OH)2D, la forma activa, tiene una vida media muy corta (horas). En consecuencia, se miden los niveles del precursor inactivo, 25(OH)D, en el suero humano para determinar los niveles de vitamina D. Es importante notar que todas las células inmunitarias y la placenta tienen la maquinaria enzimática para convertir la vitamina D3 o 25(OH)D en la forma activa, 1,25(OH)2D, dentro de los tejidos. Son estos niveles tisulares los que son críticos para la función del sistema inmunológico y el desarrollo pulmonar en el feto. La vitamina D modula el sistema inmunitario innato y adaptativo materno, así como el sistema inmunitario fetal en desarrollo, por lo que influye en la respuesta adecuada a las células dendríticas, células T reguladoras y células T asesinas naturales ante antígenos extraños y al controlar la inflamación. Además, el proceso de morfogénesis de la ramificación de las vías respiratorias y el desarrollo de células alveolares también se controlan por la vitamina D. Desde el momento de la concepción, la vitamina D optimiza de manera activa las interacciones fetomaternas.
EVIDENCIA DE LA RELACIÓN ENTRE LA VITAMINA D Y EL ASMA ANTES DEL ENSAYO DE REDUCCIÓN DEL ASMA ANTENATAL DE VITAMINA D (VDAART)
Se reconoce de manera amplia que las sibilancias son prevalentes en los primeros años de vida, 40 % de los niños presentan sibilancias a los 3 años o antes. Este porcentaje disminuye 20 % a los 6 años. La dinámica de las sibilancias a una edad temprana está en función del tamaño de las vías respiratorias, la madurez pulmonar basada en la edad gestacional y las enfermedades virales. Es posible que los síndromes sibilantes no sean separables de manera diagnóstica en los primeros años de vida, pero el sibilante con clínica grave y/o persistente por lo general indica asma. Por lo tanto, no es sorpresa que alergólogos, pediatras y neumólogos pediátricos con experiencia puedan diagnosticar el asma de manera temprana en la infancia. De modo más importante, la proximidad del diagnóstico de la enfermedad al embarazo sugiere que la intervención en la madre para modificar la trayectoria del desarrollo pulmonar e inmunológico en el niño es una estrategia plausible para la prevención de la enfermedad.
Varias líneas de evidencia sugieren que el nivel de vitamina D podría ser un factor importante para intervenir y prevenir el asma. En primer lugar, hay datos que indican que la deficiencia de vitamina D es común, en especial en mujeres embarazadas, y su prevalencia se aumentó de forma coincidente con la epidemia de asma. En segundo lugar, las mujeres embarazadas requieren dosis más altas de vitamina D para mantener niveles suficientes. En tercer lugar, hay evidencia de que la vitamina D influye tanto en el desarrollo pulmonar como en el sistema inmunológico. Ahora se añade que el asma por lo general aparece en la vida de forma temprana, y el parto prematuro es el factor de riesgo más común para el asma. Se demostró que la vitamina D reduce el parto prematuro y mejora de manera directa la madurez pulmonar mediante una mejor alveolización. Además, se identificó al receptor de vitamina D como un gen que se asocia con el asma poco después de que se cartografiara el genoma humano–un hallazgo que se corroboró por estudios posteriores.
Por último, se realizaron 2 estudios epidemiológicos observacionales para examinar la relación entre la ingesta de vitamina D en mujeres embarazadas y la ocurrencia de sibilancias persistentes en su descendencia. En ambos estudios, la ingesta de vitamina D se evaluó con un cuestionario de frecuencia alimentaria, y la mayor parte de la ingesta se derivó de suplementos de vitamina D. Al comparar los quintiles de ingesta de vitamina D, las mujeres en el quintil más alto de ingesta de vitamina D tenían 50 % menos asma en su descendencia en comparación con aquellas en el quintil más bajo de ingesta de vitamina D. Esta estimacion del efecto de la ingesta de vitamina D en la reducción del riesgo de sibilancias persistentes se presentó en dos poblaciones con una variación amplia en la ingesta de vitamina D. El hallazgo se mantuvo sólido incluso después de ajustar por una variedad amplia de posibles variables de confusión. Estos resultados sugirieron de manera importante que el siguiente paso era un ensayo controlado aleatorizado de suplementación con vitamina D en mujeres embarazadas para prevenir el asma o la sibilancia recurrente en su descendencia.
DISEÑO DEL ESTUDIO VDAART
Este estudio es un análisis complementario del estudio VDAART, el cual se registró en ClinicalTrials.gov (NCT00902621). El ensayo se financió por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre de los Estados Unidos en 2008 (R01 HL091528 y UH3 OD023268). El VDAART fue un ensayo doble ciego y el cual se controló con placebo en mujeres embarazadas que tenían antecedentes personales o familiares de alergia o asma. Estas mujeres se asignaron al azar para recibir tratamiento (4000 UI de vitamina D diarias más un multivitamínico [400 UI]) o placebo (multivitamínico que contenía 400 UI de vitamina D diarias). La inscripción ocurrió entre las 10 y 18 semanas de gestación, con criterios de exclusión que incluían diabetes mellitus, preeclampsia previa, parto de gestación múltiple, fertilización in vitro o presión arterial alta.
El objetivo principal del ensayo fue investigar el efecto del tratamiento con vitamina D en la aparición de asma o sibilancias recurrentes en los hijos de las mujeres a las edades de 3 y 6 años. La inscripción y la aleatorización de las participantes embarazadas comenzaron en septiembre de 2009 y el reclutamiento se completó en julio de 2011. El reclutamiento tuvo lugar en 3 sitios clínicos: el Centro Médico de Boston en Massachusetts; el Hospital Infantil de la Universidad de Washington en San Luis, Misuri; y la Región del Sur de California de Kaiser Permanente en San Diego, California. La División de Medicina de Red Channing en el Hospital Brigham and Women's en Boston, Massachusetts, actuó como centro de coordinación de datos.
El VDAART inscribió una cohorte diversa de mujeres embarazadas que representaban diversas razas y etnias. El ensayo incluyó 44 % de participantes afroamericanas, 26 % de participantes blancas no hispanas y 14 % de participantes blancas hispanas; los participantes restantes se identificaron como pertenecientes a otros orígenes raciales o étnicos. El diseño del ensayo se muestra en la Figura 1. Se realizó una extracción de sangre en la visita de inscripción/aleatorización, y se hizo un seguimiento mensual a los participantes. Durante este seguimiento, se administraron cuestionarios y se recogieron muestras de orina para evaluar las relaciones calcio/creatinina. Se realizó una segunda extracción de sangre en la visita prenatal final, entre las 32 y 38 semanas de gestación. También se obtuvo una muestra de sangre del cordón umbilical al nacer. Después del nacimiento, se monitorizó a los hijos mediante cuestionarios mensuales, y se realizaron extracciones de sangre en el año 1 y el año 3. Además, se llevaron a cabo visitas anuales en persona hasta que los niños alcanzaron los 11 años.
RESULTADOS
Resultados a los tres años
La relación entre la suplementación prenatal con vitamina D y el resultado de asma o sibilancias recurrentes en la descendencia a los 3 años se publicó en JAMA en 2016. El análisis utilizó un enfoque estándar de intención a tratar (ITT) y se utilizó un análisis de tiempo hasta el evento. Estos análisis se especificaron de antemano, como se detalla en ClinicalTrials.gov (NCT00920621). Los resultados se presentan de manera visual en la Figura 2. El resultado indicó una reducción de 20 % del asma en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control, aunque la significancia estadística fue límite. Además, hubo una reducción significativa en el nivel total de IgE sérica en el grupo de tratamiento. Es importante destacar que no hubo complicaciones derivadas del tratamiento.
Resultados a los seis años
Los resultados a los seis años del ensayo se publicaron en el New England Journal of Medicine en 2019. Al igual que en el análisis anterior, se utilizó un análisis de intención de tratar (ITT). Los hallazgos revelaron que los efectos iniciales observados en los primeros años se redujeron para la edad de seis años. Sin embargo, se observaron efectos del tratamiento en la función pulmonar (Figura 3).
¿QUÉ FACTORES INFLUYERON EN EL RESULTADO DEL ANÁLISIS DE INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)?
Al examinar los resultados de la ITT en el año 3 y año 6, es importante considerar varios factores que influyeron en los hallazgos. El primer factor fue que la dosis de vitamina D que se proporcionó al grupo de tratamiento de forma probable fue muy baja para inducir niveles suficientes de manera oportuna. Según los estándares de suficiencia que se establecieron por el Instituto de Medicina (20 ng/mL) o la Sociedad Endocrina (30 ng/mL), el grupo de tratamiento alcanzó una tasa de suficiencia más alta de manera significativa en comparación con el grupo de control a las 32 y 38 semanas de embarazo (88.6 % vs. 7.6 % y 75.1 % vs. 34.5 %, de manera respectiva). Sin embargo, sólo 75 % de las madres en el grupo de tratamiento alcanzaron el nivel objetivo de 30 ng/mL entre las 32 y 38 semanas de gestación. Por lo tanto, 25 % de las madres no alcanzaron su nivel objetivo de vitamina D incluso con una dosis de 4400 UI de vitamina D. Esta observación no se debió a la falta de adherencia, ya que se midió el uso de las píldoras de vitamina D y del placebo, así como los niveles séricos de vitamina D; más bien, sólo reflejó que la dosis utilizada en el ensayo no era de alta modo suficiente. Esta dosis insuficiente que se utilizó en el ensayo afectó de manera particular a los sujetos afroamericanos, quienes tenían los niveles más bajos de vitamina D en el momento de ingresar al ensayo. Es importante destacar que la efectividad del tratamiento con 4400 UI/día de vitamina D para alcanzar niveles suficientes se ve potenciada al tener un nivel basal de vitamina D materna más alto. Este hallazgo adquiere aún más importancia al considerar que sólo se transfiere entre 60 % y 80 % de la vitamina D materna 25(OH)D al feto.
Un segundo factor es que el desarrollo fetal durante el embarazo es una expresión génica preprogramada continua y rápida, y el ensayo comenzó la inscripción entre las 10 y 18 semanas de gestación por razones prácticas. Sin embargo, la vitamina D influye en el desarrollo fetal desde la concepción. Por ejemplo, la morfogénesis ramificada en los pulmones comienza tan temprano como a las 7 semanas de gestación; por lo tanto, existía la posibilidad de que el ensayo omitiera eventos importantes de desarrollo al inscribir participantes entre las 10 y 18 semanas de gestación. Esta noción se apoya en el hallazgo de que el éxito en la prevención del asma a los 6 años fue de manera directa una función de cuándo se comenzó en la gestación la vitamina D en el grupo de tratamiento (Figura 4). Esto también puede explicar por qué se observaron efectos consistentes en estudios observacionales de vitamina D en el embarazo: los niveles medidos o las estimaciones de ingesta de vitamina D de forma probable representaron el estado de vitamina D a largo plazo, de modo posible desde antes de la concepción. El tercer factor, y el más importante, y no se consideró en los análisis de ITT, fue la influencia de los niveles basales de vitamina D en los grupos de tratamiento y control al ingresar al ensayo. Los ensayos de nutrientes difieren de manera fundamental de los ensayos de medicamentos porque ya hay cierto nivel de nutriente presente en el grupo de control en la aleatorización. En los ensayos de medicamentos, la comparación suele ser entre medicamento y no medicamento. Sin embargo, en los ensayos de nutrientes, la comparación es entre niveles más altos y más bajos de nutrientes, y los niveles basales de nutrientes pueden ser similares entre los 2 grupos. Esta contaminación del grupo de control con el grupo de nutrientes lleva a una clasificación errónea y reduce el poder estadístico de los análisis estándar de ITT. Estos hallazgos sugieren que los análisis estándar de ITT pueden no ser adecuados para ensayos de nutrientes; sería mejor un análisis de ITT que ajuste los niveles basales de nutrientes.
La preespecificación del análisis estándar de ITT como el análisis primario del ensayo implicaba que cualquier análisis alternativo se considerara como un análisis post hoc. Según el protocolo estándar de ensayos clínicos, tales análisis post hoc pueden considerarse de manera potencial menos confiables y válidos. En respuesta a las preocupaciones relacionadas con la significativa clasificación errónea de nutrientes, se llevaron a cabo 2 análisis post hoc. El primero involucro un metaanálisis que mantuvo el diseño de ITT pero incorporó estratificación basada en el nivel basal de vitamina D de los participantes al inicio del ensayo. El segundo análisis post hoc involucró estratificación genética. Estos análisis sugieren de forma colectiva que el análisis estándar de ITT puede estar en compromiso bajo condiciones de clasificación errónea sustancial de nutrientes.
METAANÁLISIS
La importancia del hallazgo de clasificación errónea puede evaluarse por medio de un metaanálisis que mantenga el enfoque de análisis de ITT, pero incluya ajustes para los niveles basales iniciales de vitamina D de los participantes en la aleatorización. Es importante tener en cuenta que aunque este análisis se considera post hoc, aún se adhiere al diseño original de ITT. Este enfoque aumenta el poder estadístico y permite controlar las diferencias basales en los niveles de vitamina D en los grupos de tratamiento y control al inicio del ensayo. Los autores realizaron el metaanálisis al combinar los resultados del VDAART con los Estudios Prospectivos de Copenhague sobre Asma en la Infancia 2010 (COPSAC2010), que es el único otro ensayo de suplementación con vitamina D materna. La inclusión de ambos ensayos aumenta de manera significativa el tamaño de la muestra, al mejorar así el poder estadístico. Los hallazgos de este metaanálisis, que estratifica por niveles basales de vitamina D mientras se preserva el enfoque de ITT, se presentan de forma visual en la Figura 5. A, que muestra los resultados del metaanálisis para los resultados de asma/sibilancias recurrentes a los 3 años sin ajustar para el nivel basal al utilizar ese enfoque de ITT. Ahora la reducción en el asma o sibilancias recurrentes es significativa de manera estadística, aunque el estimado puntual para el resultado, una reducción de 26 % en el asma/sibilancias, es muy similar al resultado no significativo de 20 % observado en el VDAART solo. Al estratificar los datos por nivel basal de vitamina D (>30 ng/mL vs <30 ng/mL, Figura 5, B y C, de forma respectiva, el resultado fue una reducción de 46 % en el asma/sibilancias a los 3 años. Esta reducción se alinea de manera estrecha con la reducción de 50 % que se observó en los estudios observacionales.
Los resultados del ensayo–que conservan el análisis ITT pero se estratifican según el nivel inicial de vitamina D–sugieren de manera firme que los resultados del VDAART no fueron negativos y que el tratamiento con vitamina D de mujeres embarazadas puede, de hecho, prevenir el asma/sibilancias recurrentes en su descendencia. Resultados similares se obtuvieron en un metaanálisis de los datos de resultado del sexto año, que enfatizó que el mayor efecto en los resultados de asma/sibilancias recurrentes del sexto año fue en la descendencia de mujeres que estaban en el grupo de tratamiento pero tenían el nivel inicial más bajo de vitamina D al inicio del ensayo. Además, todos los metaanálisis que se publicaron de vitamina D y sus efectos sobre la incidencia de asma, así como el efecto de la vitamina D en otros resultados de enfermedades, no tienen en cuenta los niveles basales de vitamina D en el grupo de control, por lo que se subestimó así el efecto de la vitamina D.
HALLAZGOS GENÉTICOS QUE REFUERZAN LA POSIBILIDAD DE UNA RELACIÓN CAUSAL ENTRE LA VITAMINA D Y EL ASMA INFANTIL
El locus genético más importante y replicable con el asma infantil se encuentra en el cromosoma 17q21, que abarca 4 genes: IKFZ3, ZPBP2, ORMDL3 y GSDMB. En el efecto protector de la vitamina D podrían influir las variaciones maternas en el polimorfismo de nucleótido único (SNP) funcional rs12936231 en el 17q21. Se estratificaron los resultados del VDAART según el genotipo materno rs12936231. El análisis de ITT que se estratificó por genotipo de forma post hoc mostró que los genotipos maternos GG y GC protegen el efecto de la vitamina D en los resultados de asma/sibilancias en la descendencia (Figura 6).
Además del genotipo materno, el genotipo infantil en este locus también contribuyó a la eficacia del tratamiento con vitamina D. Se investigó este SNP particular ya que el trabajo previo sugirió que este SNP altera el estado de la cromatina de un dominio regulador en el locus chr17q y se correlacionó con la expresión tanto de ORMDL3 como de GSDMB. Este SNP también se predice que interrumpen los motivos de CTCF, con el alelo C de manera específica al interrumpir la unión de CTCF en ZPBP2. Los ensayos de captura de conformación cromosómica demostraron que el promotor ORMDL3 interactúa con un potenciador a larga distancia en IKFZ3 que promueve la transcripción de ORMDL3 en células que expresan ambos genes. La unión de CTCF, según el alelo G de rs12936231 en ZPBP2, bloquea esta interacción, lo que resulta en una reducción de la transcripción de ORMDL3 en haplotipos que llevan el alelo G de rs12936231. Dentro de la región del sitio potenciador en IKFZ3, surge un hallazgo significativo: la presencia de un sitio de unión al receptor de vitamina D, que se acompañó de otros SNPs en IKFZ3 que están en fuerte desequilibrio de ligamiento con rs12936231. Estas observaciones sugieren una conexión directa entre los niveles de vitamina D y la expresión de ORMDL3 mediante la unión a este sitio de unión al receptor de vitamina D y, por lo tanto, a la regulación de los niveles de esfingolípidos. De manera final, dos estudios de metilación específica al alelo en este locus mostraron que el alelo C en rs12936231 en ZPBP2 interrumpió un motivo de CTCF y se asoció con un aumento en la expresión de ORMDL3. ORMDL3 es el gen con más estudios dentro de esta región genómica. El aumento en la expresión de ORMDL3 se asocia con una disminución en la producción de esfingolípidos y un aumento en la respuesta de las vías respiratorias. ORMDL3 inhibe la enzima serina palmitoiltransferasa, una enzima limitante de la velocidad que cataliza el primer paso en la biosíntesis de esfingolípidos. Por último, la vitamina D aumenta de forma directa la actividad de la serina palmitoiltransferasa, lo que lleva a una disminución en el riesgo de desarrollo de asma y a una disminución en la expresión de ORMDL3 (Figura 7).
RESUMEN
El Cuadro I resume los efectos beneficiosos de la vitamina D en la prevención del asma. La vitamina D desempeña un papel crucial durante todo el embarazo, desde la concepción hasta el parto y más allá, a medida que el feto pasa de la inmunidad innata materna a su propia inmunidad innata y adaptativa. Es importante destacar que la suficiencia de vitamina D al principio del embarazo tiene un impacto mayor en la reducción de los resultados del asma en el niño en comparación con la suficiencia más tarde en el embarazo. Es importante reconocer que los ensayos de nutrientes son diferentes de manera fundamental de los ensayos de medicamentos como un resultado la presencia de contaminación de nutrientes en el grupo de control, lo que lleva a una reducción en la potencia estadística. Por lo tanto, el análisis de ITT de la vitamina D (u otros nutrientes) que no ajusta los niveles de nutrientes al inicio del ensayo es defectuoso de forma fundamental. Ésta es la razón principal por la cual los ensayos controlados aleatorios de vitamina D arrojan resultados discrepantes en comparación con los estudios observacionales. Los resultados post hoc, después de ajustar por los niveles de vitamina D al inicio, sugieren congruencia entre los hallazgos observacionales y los ensayos clínicos, con una reducción general de 50 % en el asma/sibilancias recurrentes. Dada la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en mujeres embarazadas, en especial entre aquellas de ascendencia africana, estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la salud pública.
Vale la pena señalar de manera explícita algunas de las diferencias entre el metaanálisis y los dos estudios epidemiológicos observacionales que se mencionaron con anterioridad. En primer lugar, el VDAART involucró de manera exclusiva a familias con al menos un miembro que tenía asma o alergias, mientras que los estudios observacionales utilizaron muestras de la población general. Se cree que por la prevalencia alta de asma y alergias en la población general, es probable que el VDAART tenga más similitudes con una muestra de población general. Además, es notable que las definiciones de resultados en los dos estudios epidemiológicos se centraron en la sibilancia persistente en lugar del asma. La sibilancia persistente se define como el reporte de los padres de sibilancias la mayoría de los días o noches o de manera ocasional aparte de los resfriados. En contraste, la definición de resultado en VDAART/COPSAC2010 fue el informe de los padres sobre el diagnóstico de un médico de asma o sibilancias recurrentes. Existe una gran cantidad de investigación sobre sibilancias y diagnóstico de asma en la infancia temprana, pero las diferencias en las definiciones de los resultados entre los estudios observacionales pueden tener un sesgo nulo hacia un resultado menos grave al no considerar el diagnóstico de asma por parte de un médico. A pesar de estas distinciones en la población base y las definiciones de la variable de resultado, la congruencia de la estimación puntual del efecto de la vitamina D sobre el asma/sibilancias–por ejemplo, una reducción de 50 %–sirve para mejorar la generalización de los resultados del VDAART.
CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIONES PARA ESTUDIOS FUTUROS
Se recomienda que todas las mujeres embarazadas consideren una ingesta diaria de al menos 4400 UI de vitamina D3 durante todo su embarazo, e iniciar en el momento de la concepción. Vale la pena señalar que el monitoreo de posibles eventos adversos no encontró eventos adversos atribuibles a la vitamina D en esta dosis, durante intervalos de seguimiento de 3 y 6 años, tanto para la madre como para el niño. Sin embargo, cabe destacar que esta dosis es probable que no sea óptima para lograr un nivel sérico de al menos 30 ng/mL para todas las mujeres embarazadas, en especial aquellas con contenido alto de melanina en su piel. Ya que los análisis post hoc, estratificados por la línea basal, no se preespecificaron, se instó a que se organizara un ensayo definitivo para probar de manera sistemática los efectos de una dosis más alta de vitamina D. Un ensayo de este tipo podría investigar su potencial para prevenir el asma infantil, mejorar el desarrollo fetal y reducir las complicaciones del embarazo, en especial el parto prematuro y la preeclampsia, que a su vez podrían aumentar el riesgo de asma infantil.
De acuerdo con los conocimientos que se obtuvieron del VDAART, se hacen las siguientes recomendaciones para el diseño de estudios futuros.
Intervención temprana. Por el impacto multifacético de la vitamina D durante todo el desarrollo fetal, un ensayo ideal debería comenzar antes de la concepción o, a más tardar, dentro de las primeras 10 semanas de gestación.
Medición inicial de vitamina D. Para garantizar la efectividad del ensayo, los niveles de vitamina D deben evaluarse antes de la aleatorización, o como máximo en el momento de la aleatorización. Este paso asegura una diferenciación clara entre los niveles de vitamina D en los grupos de tratamiento y control, para minimizar así los posibles efectos nulos de la vitamina D en el grupo de control y prevenir una reducción en la potencia estadística por la contaminación del grupo de control.
Selección de la población base. El enfoque de inscribir a una población base con deficiencia grave de vitamina D y no suplementar al grupo de placebo o control demostró ser efectivo en estudios realizados fuera de los Estados Unidos. Sin embargo, puede que no se alinee con los estándares éticos en los Estados Unidos por diferencias en el estándar de atención.
Población diversa de participantes. Dada la prevalencia de trastornos relacionados con el embarazo entre las mujeres de ascendencia africana, es recomendable inscribir un porcentaje alto de minorías subrepresentadas en el ensayo.
Mayor dosis de vitamina D. Se debería administrar una dosis más alta de vitamina D que la utilizada en el VDAART al grupo de tratamiento, de forma potencial alrededor de 6000 UI diarias.
Monitoreo de cumplimiento. La implementación de procedimientos rigurosos para monitorear el cumplimiento del tratamiento es imperativa.
ITT preespecificados. Se debería incorporar un ITT que se base en los niveles de vitamina D, y de manera posible un ITT que se base en la edad gestacional deben incorporarse al plan de análisis inicial preespecificado, y estos deben registrarse en ClinicalTrials.gov.
Evaluación completa de la bioquímica de la vitamina D. Se deben monitorear varias medidas de la bioquímica de la vitamina D, como la proteína de unión a la vitamina D, CYP1A1, la vitamina D 1,25-dihidroxivitamina sérica y la 24,25-dihidroxivitamina D, además de la 25-hidroxivitamina D2 y D3.
Incorporar enfoques multiómicos. Se debe considerar la integración de enfoques multiómicos, que abarquen transcriptómica, genómica, metabolómica y epigenética. Aunque esta adición puede aumentar el costo total del ensayo, promete brindar conocimientos mecanicistas únicos sobre los orígenes de las complicaciones relacionadas con el embarazo y el asma en la primera infancia.
Weiss ST, Mirzakhani H, Carey VJ, O'Connor GT, Zeiger RS, Bacharier LB, Stokes J, Litonjua AA. Prenatal vitamin D supplementation to prevent childhood asthma: 15-year results from the Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART). J Allergy Clin Immunol. 2024 Feb;153(2):378-388. doi: 10.1016/j.jaci.2023.10.003.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Marcela Idalhi Villalobos Ordaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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