Al editor,
En la vida real, un alergólogo necesita medidas de resultado de la inmunoterapia con alérgenos (ITA) que puedan indicar ciertos puntos de decisión (es decir, cambio de extracto, extensión del tratamiento) y ayudar a la adherencia de los pacientes. No obstante, a pesar del conocimiento de los mecanismos de la ITA, hasta el momento no se identificó ningún biomarcador definido que prediga la respuesta. En un estudio reciente de la vida real, los pacientes con afecciones alérgicas tenían una prevalencia media de sensibilización a los ácaros del polvo doméstico (APD) de 21.7 %. Los métodos recomendados para tratar la alergia al APD incluyen evitar los alérgenos, el tratamiento sintomático y la ITA. Los síntomas de la rinitis alérgica (RA) se pueden reducir mediante el tratamiento sintomático con antihistamínicos, corticoesteroides (CI) tópicos o inhalados y broncodilatadores cuando el asma se asocia con esta afección. La ITA es eficaz como opción a largo plazo y, sobre todo, es la única opción modificadora de la enfermedad. Los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo demostraron la eficacia del alergoide de APD en términos de puntuación de medicación de síntomas (CMSS).
Se sabe que la mala adherencia a largo plazo afecta la eficacia de la ITA. En el caso de la ITA subcutánea (ITSC), uno de los principales determinantes es la molestia que supone para los pacientes someterse a fases prolongadas de incremento. Por tanto, simplificar el cronograma del protocolo de inducción podría ser eficaz para aumentar la adherencia a la ITSC. También los costos del tratamiento afectan el cumplimiento de la ITSC específica, lo que demuestra que los costos directos e indirectos de la ITSC son los factores más importantes para la interrupción del tratamiento. Sin embargo, por otro lado, numerosas evidencias demostraron la rentabilidad de la ITA.
El objetivo de este estudio es evaluar posibles biomarcadores clínicos y no clínicos de monitorización/respuesta para la ITA. Se realizaron múltiples biomarcadores in vitro, como la prueba de activación de basófilos (BAT), los niveles de IL-10 y la IgE específica a alérgenos moleculares durante ITSC con APD, para monitorear los efectos de la ITA y luego se correlacionaron con puntuaciones in vivo (VAS, CMSS, RQLQ). Al final, se evaluó el impacto económico de la ITSC en esta cohorte de pacientes.
MÉTODOS
Se incluyeron en el estudio pacientes consecutivos con rinitis alérgica monosensibilizados al APD, elegibles para ITA según la práctica clínica, entre enero y julio de 2019 y se evaluaron durante un período de seguimiento de 12 meses. La presencia de asma controlada asociada con rinitis no representó criterio de exclusión para el estudio. El diagnóstico y tratamiento de la RA y el asma eran adecuados, según las guías actuales (La Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma, ARIA, y la Iniciativa Global para el Asma, GINA). Todos los pacientes, sometidos a pruebas para detectar un panel definido de alérgenos, se diagnosticaron mediante pruebas cutáneas positivas o IgE específica en suero (IgE) positiva para APD (≥0.35 kUA/L). El extracto de alérgeno utilizado en las pruebas cutáneas para APD se fabricó por Hal Allergy (Leiden, Holanda). Se registraron y evaluaron los datos demográficos de los pacientes (edad, sexo, historial médico), el diagnóstico y la duración de la enfermedad alérgica, la composición y la fecha de inicio de la ITSC, y el calendario de administración de la ITSC. Las indicaciones de ITSC se basaron en las guías de la EAACI. Todos los pacientes se trataron con el mismo alergoide de APD que el producto ITSC recetado con más frecuencia en Italia, que ya se probó en ensayos clínicos (Purethal, Hal Allergy). Todos los pacientes o sus padres o tutores legales firmaron su consentimiento informado. El estudio se aprobó por el Comité de Ética en 2019 (número de cédula 2371). Los pacientes se evaluaron con examen clínico en 3 momentos (al inicio, 6 y 12 meses). La BAT se utilizó para evaluar la expresión de marcadores de activación de basófilos después de la estimulación antigénica, con el objetivo de investigar los cambios en la activación de basófilos en respuesta a los alérgenos inhalados del APD (Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae) durante la inmunoterapia. Los niveles séricos de IL-10 se determinaron al utilizar un kit ELISA comercial de sensibilidad alta (Quantikine® HS human IL-10 R&D – BioTechne, Reino Unido), de acuerdo con el protocolo del fabricante. El procedimiento de la BAT y la determinación del nivel sérico de IL-10 se describen con más detalle en la sección Material complementario.
La prueba ALEX© (MacroArrayDX -Wien, Austria) se realizó en una proporción pequeña de pacientes, con el fin de explorar la sensibilización a componentes moleculares poco frecuentes y monitorearlos durante el tratamiento. La citología nasal se realizó al inicio y después de 6 y 12 meses de la ITA con una cureta nasal desechable en forma de lápiz con una pequeña copa distal (Rhinoprobe®, Nasal scraping®). Se utilizó la tinción de May-Grünwald-Giemsa (MGG) para identificar células nasales inflamatorias y microscopía óptica para su lectura, mediante una clasificación semicuantitativa. Para cada paciente, se revisaron los medicamentos concomitantes y se realizaron cuestionarios de puntuación de síntomas de comorbilidad (CMSS), cuestionario de calidad de vida de rinosinusitis (RQLQ) y cuestionario de escala análoga visual (VAS) (más detalles disponibles en el material complementario) para analizar cualquier modificación de los síntomas durante el tratamiento y en consecuencia cualquier cambio en la medicación concomitante. Los pacientes que lograron una mejora en todos los resultados clínicos se consideraron respondedores completos y los pacientes que lograron una mejora en al menos 2 de 3 ítems se consideraron respondedores parciales, después de un año de tratamiento. El análisis estadístico se describe con detalle en la sección Material complementario. Por último, se realizó un intento de análisis económico, al evaluar los costos directos de la enfermedad (es decir, la reducción de la terapia antirreactiva concomitante versus los costos de la ITA en sí) para determinar el efecto de ahorro de costos de la ITA, ya que la ITA y la mayoría de los medicamentos no son reembolsables en este país y corren a cargo del paciente en su totalidad.
RESULTADOS
e incluyeron en el estudio veinticuatro pacientes con rinitis alérgica monosensibilizados al APD (9 mujeres y 15 hombres). Las características demográficas y clínicas de toda la cohorte de pacientes al inicio del estudio se ilustran en la Tabla 1. La mediana de edad fue 22 años y la mediana de los valores basales de la puntuación de síntomas fue 70 ± 28.3, 2 ± 1.31 y 2.3 ± 1.34 para VAS, CMSS y RQLQ, de manera respectiva. A todos los pacientes se les administró de manera regular según el cronograma del producto y cumplieron con el tratamiento durante al menos 1 año.
La figura 1 A muestra la correlación entre los parámetros iniciales de la actividad de la enfermedad y los ensayos de laboratorio. Los niveles plasmáticos de BAT e IL-10 no demostraron utilidad para caracterizar la actividad de la enfermedad en pacientes monosensibilizados. Como se esperaba, los porcentajes de BAT al usar los dos antígenos (es decir, D1 y D2) en las 2 concentraciones diferentes (es decir, C1 y C2) se reportó mayor en pacientes que en controles sanos. De manera similar, el porcentaje de activación no difirió durante el tratamiento entre los pacientes (Fig. 1 D), excepto el porcentaje de D2C1 que es menor a los 12 meses en comparación con el valor inicial (Fig. 1 E).
De hecho, si se considera la relación entre el valor positivo y negativo de la Intensidad Media de Fluorescencia (MFI) para cada análisis de BAT, se encontró una tendencia de reducción que se vuelve significativa a los 12 meses de seguimiento (Fig. 2), sobre todo para D2C1, lo que sugiere que esto podría ser un parámetro útil en el seguimiento de los pacientes.
De manera desafortunada, la BAT no demostró ser útil para predecir la respuesta; de hecho, no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de activación y la proporción entre los que respondieron y los que no respondieron/respondieron de manera parcial (Figura 1 complementaria).
No obstante, al considerar a todo el grupo de pacientes, tener valores de índice D2C1 ≥6.37 al inicio (valor de corte del análisis ROC) (Figura 2 complementaria) identifica a los pacientes con mayor probabilidad de lograr una respuesta definida por VAS después de 12 meses (91.7 %) en comparación a pacientes con valores basales del índice D2C1 <6.37 [50.0 %, p = 0.05)]
No se encontraron correlaciones entre la BAT al inicio y los niveles plasmáticos de IL-10 (Fig. 1 B). Además, a diferencia de otras evidencias, los niveles de IL-10 tendieron a permanecer estables o disminuir un poco durante el tratamiento (Fig. 1 C).
La evaluación de la IgE específica mediante ImmunoCap y la prueba ALEX©, al realizarse, no mostró una variación significativa durante la terapia, lo que confirma que estas herramientas no son adecuadas como biomarcadores de monitorización (datos no mostrados).
Los cuestionarios CMSS y VAS demostraron ser herramientas válidas para monitorear los cambios en los síntomas nasales y el uso de medicamentos. CMSS se redujo a 1.1 ± 0.94 y 1 ± 0.93 y la puntuación VAS a 45 ± 26 y 30 ± 26 a los 3 y 6 meses. El RQLQ se redujo a 1.2 ± 1 y 0.94 ± 1.2 a los 3 y 6 meses. Las puntuaciones de un año no mostraron ninguna mejora clínica adicional.
La citología nasal mostró una reducción en el porcentaje medio del recuento de eosinófilos desde el inicio (3.35 células) hasta los 6 meses (2.25 células) y el seguimiento de 12 meses (1.12 células). Aunque los eosinófilos constituían la mayoría de las células inflamatorias en la secreción nasal de la mayoría de los pacientes con RA, se encontró que los neutrófilos aumentaban en algunos pacientes, 15 % de los pacientes en el estudio actual.
DISCUSIÓN
El miedo a infectarse con COVID-19 fue la razón más común de mal apego de la ITSC durante la pandemia de COVID-19. No obstante, los retrasos en la administración de la ITSC pueden deteriorar los síntomas clínicos. En cuanto a la adherencia, 100 % de los pacientes tratados con el esquema estándar completaron el primer año de tratamiento, con una tasa de adherencia muy alta. Sin embargo, debido al brote pandémico de COVID-19, algunos pacientes no realizaron una evaluación de un año en el sitio, se administraron por un médico familiar y se les pidió que completaran cuestionarios de forma remota. Sólo los pacientes que realizaron una evaluación clínica in situ se sometieron a muestras de sangre y suero para BAT e IL-10 a los 12 meses de seguimiento. Desde este punto de vista, como se mencionó antes, es posible que la duración del seguimiento afectara de manera parcial algunos resultados.
La BAT no demostró ser útil ni para caracterizar mejor a los pacientes al inicio del estudio ni para predecir la respuesta a la inmunoterapia, pero la tendencia a la reducción en el índice MFI a los 12 meses de seguimiento sugirió cierta utilidad en el seguimiento de los pacientes durante la terapia. En cuanto a la IL-10, la tendencia durante la terapia podría ser contraintuitiva, pero puede deberse en parte al número limitado de pacientes que lograron un seguimiento de laboratorio de 12 meses.
Las pruebas multiplex como ALEX© aumentaron el reconocimiento de diferentes patrones de sensibilización (es decir, Der p 21, Der p 23) y plantean algunas cuestiones interesantes. Un paciente mostró una única sensibilización a Der p 23, sin embargo, las puntuaciones de los síntomas clínicos mejoraron durante el tratamiento y la observación. Otro paciente mostró una sensibilización múltiple a diferentes alérgenos (Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 23, Der p 7) y la IgE específica mostró un marcado aumento, sobre todo de T0 a T6. Sin embargo, desde el punto de vista clínico, el paciente experimentó un buen alivio de los síntomas al inicio de la observación, aunque no persistente al final del seguimiento.
Al final de la observación sólo se reportaron 2 pacientes que no respondieron. Uno de ellos mostró un valor estable de VAS y CMSS, pero reportó una mejora en el RQLQ. El otro se valoró por otorrinolaringología por traumatismo algunos meses después de iniciar el tratamiento, por lo que la respuesta a los cuestionarios pudo estar sesgada y no se consideraron para la evaluación.
También hay que considerar que el confinamiento forzoso expuso de gran manera a los pacientes a alérgenos interiores como el APD, por lo que la mejoría clínica observada en los demás al final del seguimiento es muy notable.
Análisis de impacto económico
En general, los estudios que examinan la farmacoeconomía demostraron la rentabilidad de la ITA. Con respecto al beneficio clínico, la evaluación económica de la inmunoterapia, en comparación con la farmacoterapia, indicó que la rentabilidad de la inmunoterapia depende de la duración del beneficio clínico después de suspender el tratamiento. Di Bona et al demostraron que la rentabilidad de la ITSC era sensible a los cambios en las puntuaciones totales de los síntomas de la rinoconjuntivitis (RTSS) y, en consecuencia, a los cambios en las estimaciones de los años de vida ajustados por calidad (AVAC). Al considerarse los costos directos e indirectos, los costos anuales por paciente eran menores con la ITSC que con la terapia estándar. Además, ninguno de estos medicamentos tiene un efecto modificador de la enfermedad. Un estudio alemán comparó la rentabilidad de la ITSC además de la terapia estándar versus el uso de ITSC sola y demostró que el aumento de las tasas de tratamiento es una estrategia rentable con una relación de rentabilidad incremental.
Al final del estudio, se intentó estimar el impacto económico en esta cohorte de pacientes, pero en este caso sólo se consideraron los costos directos (es decir, los costos actuales de la ITSC en sí y los de la terapia antirreactiva sintomática). Dado el seguimiento limitado, no fue posible considerar los beneficios a largo plazo de la inmunoterapia, como los efectos sobre la prevención del asma y la aparición de nuevas sensibilizaciones a alérgenos, y también los costos indirectos (es decir, pérdida/ahorro de jornada laboral o escolar) se excluyeron de la evaluación, para evitar el sesgo pandémico de COVID-19, durante el cual la mayoría de los pacientes permanecieron en casa de todos modos debido al confinamiento.
Todos los pacientes incluidos en el estudio pertenecían a regiones italianas donde no se proporcionan reembolsos por ITSC a los pacientes. Además, en el país toda la terapia local y algunos antihistamínicos (moléculas más recientes y selectivas) corren a cargo del paciente. Dada la sensibilización perenne al APD, según la práctica clínica, los pacientes suelen necesitar una terapia antirreactiva de 10 meses y se tuvo en cuenta para la evaluación de costos.
En este estudio, la combinación de ITSC con terapia estándar confirmó un ahorro de costos directo de 140 € por paciente durante el primer año de terapia pero, por las razones mencionadas con anterioridad, es plausible pensar que la rentabilidad será incremental a lo largo de los años.
CONCLUSIÓN
En esta cohorte de pacientes, se confirmó que los biomarcadores clínicos son útiles para monitorear la eficacia de la ITA. En cuanto a los biomarcadores de laboratorio, la BAT mostró una tendencia a la reducción, sobre todo para D2C1, lo que sugiere que podría ser relevante para el seguimiento de los pacientes y ayudar a los médicos a tomar decisiones terapéuticas. Es posible que el tamaño de la muestra y el corto período de observación sean factores para considerar otros biomarcadores biológicos. Por lo tanto, para realizar consideraciones definitivas se necesitan estudios de la vida real con resultados a largo plazo.
Aprobación de ética
El estudio se aprobó por el Comité de Ética de la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS en 2019 (número de identificación 2371).
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernandez Robles Profesor
Dr. Luis Obeth Reyna Tobías Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.