La rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) es un fenotipo importante de rinosinusitis crónica. Se establecieron endotipos para RSCcPN, y las reacciones inmunitarias tipo 2 representan más de 80 % de los pólipos nasales en Europa y Estados Unidos. La rinitis es un factor de riesgo para el asma y se asoció con condiciones crónicas como la rinosinusitis. Aunque la evidencia reciente aumentó la comprensión de la rinosinusitis crónica y la rinitis alérgica (RA), la literatura no es concluyente con respecto al papel de la alergia en la RSCcPN. Para mejorar el enfoque clínico, se identificaron varios subfenotipos de RA en función de la gravedad de la enfermedad, la duración de la enfermedad, el patrón temporal, el síntoma predominante y el patrón de sensibilización. Además, la RA local y la RA dual se identificaron como fenotipos emergentes. Un estudio reciente a largo plazo mostró que los endotipos de la rinitis inducida por Dermatophagoides pteronyssinus representaban factores de riesgo para desarrollar RSCcPN, y los pacientes con RA local y RA dual tenían más riesgo que aquellos con rinitis por sensibilización sistémica. En estos endotipos emergentes, la progresión hacia RSCcPN a menudo se asoció con el desarrollo de asma de inicio en la edad adulta.
El presente estudio identifica en la rinitis por sensibilización sistémica inducida por Dermatophagoides pteronyssinus 2 subpoblaciones de pacientes de acuerdo con la presencia o la ausencia de una sensibilización a los ácaros mediada por células T, detectada por el resultado positivo de la prueba de atopia con parche (PAT) para Dermatophagoides pteronyssinus (PAT-DP), en asociación con la sensibilización mediada por IgE a ácaros. Estos subendotipos muestran diferencias en el riesgo a largo plazo de RSCcPN y conjuntivitis alérgica y en la respuesta de las vías respiratorias nasales a la exposición a los ácaros.
MÉTODOS
Diseño del estudio
Este estudio observacional prospectivo se realizó durante 15 años en un solo centro académico, el Departamento de Medicina de la Universidad de Udine, en una gran cohorte de pacientes adultos con RA persistente o perenne inducida por Dermatophagoides pteronyssinus. El estudio se aprobó por la junta de revisión interna y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
El punto final primario fue probar la hipótesis de que la RA inducida por Dermatophagoides pteronyssinus podría dividirse en 2 subendotipos según la presencia o la ausencia de una sensibilización mediada por células T de ácaros, detectada por la respuesta positiva de PAT-DP, en asociación con la sensibilización mediada por IgE a ácaros. El segundo resultado evaluó las diferencias en la respuesta de las vías respiratorias nasales a la exposición a los ácaros y en el riesgo de desarrollar RSCcPN y otras comorbilidades respiratorias.
Los sujetos del estudio se seleccionaron de un grupo de pacientes adultos con antecedentes de rinitis persistente o perenne que se remitieron para un estudio de alergia. La primera inscripción se realizó en enero de 2000. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 a 35 años, antecedentes de rinitis persistente/perenne de moderada a grave la mayoría de los días del año, una sensibilización mediada por IgE a Dermatophagoides pteronyssinus detectada mediante prueba cutánea por punción (PCP)/IgE sérica específica (sIgE) y una respuesta positiva a la prueba de provocación nasal con alérgenos (PPNA) con Dermatophagoides pteronyssinus. Los criterios de exclusión fueron la evidencia de RSCcPN, infección de vías respiratorias superiores en las 4 semanas previas, y embarazo. En el enrolamiento a los pacientes se les preguntó acerca del patrón y la gravedad de los síntomas, el tratamiento médico de la rinitis y la presencia de comorbilidades y enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina. Se realizó examen físico, de ojos y oídos, nariz y garganta, rinoscopia anterior, recuento de eosinófilos en sangre, PCP, IgE sérica total y sIgE contra los aeroalérgenos más comunes, PAT-DP, espirometría y PPNA con Dermatophagoides pteronyssinus en combinación con rinomanometría anterior activa. El protocolo del estudio incluyó visitas anuales al médico, examen de ojos y oídos, nariz y garganta con rinoscopia anterior y espirometría. Se prestó especial atención a la búsqueda de signos y síntomas de RSCcPN, asma y otras comorbilidades.
Durante el seguimiento, el programa de tratamiento incluyó corticoesteroides intranasales como terapia de primera línea para pacientes con rinitis de moderada a grave. Según la gravedad de los síntomas nasales, los pacientes recibieron ciclos de 4 a 8 semanas de 1 o 2 dosis diarias de corticoides inhalados. La terapia fue por lo general efectiva para mejorar los síntomas nasales. Sin embargo, los ciclos a menudo tenían que repetirse con el tiempo debido al efecto transitorio del tratamiento. Esto ocurrió tanto en pacientes que luego desarrollaron RSCcPN como en aquellos que no desarrollaron pólipos. En el esquema de tratamiento, se utilizaron antihistamínicos orales de segunda generación, en combinación con corticoides intranasales, para aliviar los síntomas de las exacerbaciones estacionales causadas por la sensibilización al polen cuando la monoterapia con esteroides fue insuficiente.
Los pacientes que cumplieron con el diagnóstico clínico de rinosinusitis crónica se sometieron a una tomografía computarizada de los senos paranasales y una endoscopia nasal para evidencia objetiva de inflamación sinusal con pólipos. Para cuantificar la enfermedad se utilizó la puntuación de estadificación por tomografía computarizada de Lund-Mackay. La endoscopia nasal calificó la gravedad de la poliposis de acuerdo con un sistema de clasificación de 3 puntos (grado 1, limitada al meato medio; grado 2, que se extiende más allá del meato medio pero sin causar obstrucción total; grado 3, que llena toda la cavidad nasal y causa obstrucción total). A los pacientes con antecedentes de síntomas respiratorios se les realizó una espirometría para documentar la presencia de asma. Se utilizó un cuestionario con validación previa (Prueba de Control de Asma) para evaluar el control de los síntomas del asma.
Sujetos de estudio
Un total de 515 pacientes adultos (334 mujeres y 181 hombres) con rinitis inducida por Dermatophagoides pteronyssinus se inscribieron y asignaron a 2 subpoblaciones que se diferenciaron según la presencia/ausencia de una sensibilización mediada por células T a los ácaros. Se prefirió clasificarlos como endotipos y no como fenotipos debido a que la sensibilización tardía a los ácaros sugirió la posibilidad de algunas diferencias en los mecanismos inmunológicos en relación con el aumento prolongado en la respuesta de las vías respiratorias nasales y la mayor prevalencia de complicaciones a largo plazo entre los grupos.
El primer subendotipo incluía pacientes con resultados positivos de PCP/sIgE y respuesta positiva a la PPNA con Dermatophagoides pteronyssinus que dieron negativo en la PAT-DP. El segundo subendotipo incluía pacientes con respuesta positiva a la PPNA y sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros detectada por PCP/sIgE y PAT-DP positivas. Se incluyó en el estudio un grupo de control de 220 sujetos de control (131 mujeres y 89 hombres). No tenían enfermedad alérgica o nasal, resultados negativos de PCP/sIgE contra aeroalérgenos y una respuesta negativa a la respuesta PPNA con Dermatophagoides pteronyssinus.
Valoración clínica de los pacientes
La persistencia y gravedad de la rinitis se clasificaron de acuerdo con las guías Rinitis Alérgica y su impacto en el Asma (ARIA). El asma se diagnosticó, de acuerdo con las guías de la Iniciativa Global para el Asma (GINA). De acuerdo con la edad del primer diagnóstico de asma, los pacientes se clasificaron en asma de inicio en la infancia o asma de inicio en la edad adulta. El asma de inicio en la infancia se definió como el diagnóstico de asma antes de los 18 años y el asma de inicio en la edad adulta como el diagnóstico de asma a partir de los 18 años. En pacientes con asma de inicio en la infancia, la edad de ingreso al estudio fue diferente de la edad de inicio del asma ya que la población de estudio consideró sólo pacientes adultos. En estos casos, los datos relativos al inicio de la enfermedad se obtuvieron de la historia clínica pediátrica.
El diagnóstico de conjuntivitis se basó en la historia clínica, los signos y síntomas y los hallazgos del examen físico. El diagnóstico de RSCcPN se basó en las guías de la Sociedad Europea Rinológica y Sociedad Americana Rinológica y la Academia Americana de Alergia Otolaríngica. El diagnóstico de dermatitis atópica fue clínico, se tomaron en cuenta las guías del Grupo de Trabajo del Reino Unido y la Academia Americana de Dermatología.
PCP e IgE sérica total y específica
Los pacientes se sometieron a PCP con el panel de prueba de punción estándar para 18 aeroalérgenos (Lofarma, Milán, Italia) que se basó en el estudio GA2LEN y se les midió la IgE total sérica y los anticuerpos sIgE contra los inhalantes incluidos en el panel de prueba por punción con un ensayo inmunoabsorbente de fluoroenzimas (UNICAP, Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Suecia). El valor de corte positivo de sIgE fue 0.35 kU/L.
Prueba de atopia con parche para Dermatophagoides pteronyssinus
La prueba de atopia con parche se realizó con un extracto de alérgeno de Dermatophagoides pteronyssinus (Lofarma) en cámaras de Finn en cinta Scanpor (Smart-Practice, Phoenix, Ariz) (consulte el repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Las respuestas se calificaron de acuerdo con los criterios que se utilizaron en las pruebas convencionales de parche de alergia de contacto, con una escala que va de 1+ (reacción leve) a 2+ (reacción fuerte) y 3+ (reacción muy fuerte), como se informó en estudios sobre el rendimiento diagnóstico de la PAT con alérgenos inhalantes.
Prueba de provocación nasal con alérgenos
Los pacientes inscritos en el estudio tuvieron que suspender cualquier fármaco que pudiera modificar la respuesta nasal y la respuesta de la piel a las pruebas por punción y parche, incluidos los antihistamínicos y los corticoesteroides, en las 3 semanas anteriores a la prueba. En pacientes con sensibilización coexistente al polen, se realizó PPNA con Dermatophagoides pteronyssinus fuera de la temporada de polen para evitar la influencia en los resultados iniciales y posteriores a la prueba de una mucosa nasal más cebada y receptiva.
Para los detalles de la prueba, se refirió al estudio previo de los autores. En resumen, los candidatos elegibles se sometieron a 2 visitas separadas por al menos 3 semanas. En la primera visita, los pacientes y los sujetos de control se sometieron a un desafío nasal de alérgenos con dosis ascendentes graduales con la aplicación en serie de concentraciones crecientes de extracto purificado de Dermatophagoides pteronyssinus a intervalos de 15 minutos (consulte el repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Se utilizó la prueba de Allerkin (Lofarma). Un resultado positivo de la PPNA se consideró como un aumento en la resistencia total al flujo de aire nasal de 100 %, una puntuación total de síntomas nasales (PTSN) de 6 o más, y una puntuación de la escala visual analógica (EVA) de 100 mm de más de 40 mm . En la segunda visita, los pacientes se sometieron a una única provocación nasal con alérgenos con la dosis individualizada que dio una respuesta positiva a la provocación en la primera visita. Los cambios en la resistencia de las vías respiratorias nasales (RVAN) en respuesta a la PPNA se midieron con rinomanometría anterior activa con el rinomanómetro Jaeger Masterscope (Jaeger Toennies, Hoechberg, Alemania) al inicio y se repitieron 15, 45, 90 y 180 minutos después de la aplicación del alérgeno. La rinomanometría anterior activa se realizó de acuerdo con las directrices del Comité Internacional de Normalización de la Rinomanometría y las recomendaciones posteriores. En cada punto de tiempo, los síntomas nasales se monitorizaron por PTSN y EVA. Las razones que llevaron a extender las mediciones de la PPNA hasta 180 minutos, aunque este intervalo de tiempo no es suficiente para medir una reacción retardada mediada por células T, se abordan en la sección de Discusión.
Análisis estadístico
Los datos continuos se expresan como media y DE, y los datos categóricos como porcentajes. Los datos clínicos y demográficos se compararon mediante la prueba χ2 y la prueba t de Student. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para examinar cómo influyeron factores específicos en la tasa de RSCcPN y otros eventos que ocurrieron en un punto de tiempo particular. Las covariables incluyeron PAT-DP, sensibilización al polen, hipersensibilidad a la aspirina/antiinflamatorios no esteroideos, antecedentes actuales o previos de dermatitis atópica, edad y sexo. Se utilizaron curvas de Kaplan-Meier para comparar la probabilidad de desarrollar RSCcPN en los subendotipos, se consideró todo el período de seguimiento. Los valores de P inferiores a 0.05 se consideraron significativos de forma estadística. El análisis estadístico se realizó con SPSS Statistics para Macintosh (versión 27.0; IBM, Armonk, NY).
RESULTADOS
De la cohorte inicial de 515 pacientes con rinitis persistente o perenne y 220 sujetos control, 43 pacientes (8.4%) y 32 sujetos control (14.0%) abandonaron, de manera primordial por motivos laborales. La deserción ocurrió al azar y estos pacientes se excluyeron del análisis. Un total de 472 pacientes y 188 sujetos de control concluyeron el seguimiento y completaron la recopilación de datos para el estudio.
La Tabla I enumera los datos demográficos y clínicos iniciales. Los 472 pacientes tuvieron resultados positivos de PCP/sIgE para Dermatophagoides pteronyssinus. Un total de 343 de estos pacientes tuvieron un resultado positivo PAT-DP y se asignaron al subendotipo con sensibilización retardada a los ácaros tanto por IgE como por células T. Los 129 pacientes restantes con resultados positivos de PCP/sIgE para Dermatophagoides pteronyssinus pero sin sensibilización de tipo retardado a ácaros se incluyeron en el único subendotipo de sensibilización mediada por IgE a ácaros. Veintiséis de 188 sujetos de control (14 %) mostraron un resultado positivo de PAT-DP y 16 de ellos tuvieron reacciones fuertes.
Un total de 294 pacientes (62.3 %) tenían una sensibilización concomitante mediada por IgE para 1 o más pólenes estacionales, incluidos Corylus avellana, Alnus incana, Betula alba, Platanus vulgaris, Cupressus sempervirens, mezcla de pastos (Poa pratensis, Dactilis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense , Festuca pratensis y Helictotrichon pretense), Olea europaea, Artemisia vulgaris, Ambrosia artemisiifolia y Parietaria. Se encontró sensibilización al polen en 220 pacientes (64.1%) con sensibilización mediada por células T e IgE a ácaros y en 74 pacientes (57.4%) de aquellos con sensibilización mediada de manera única por IgE a ácaros sin diferencias entre grupos.
En el grupo global de pacientes, el valor medio de la RVAN total al inicio del estudio fue mayor que en los sujetos control (0.48±0.29 vs 0.33±0.09 Pa/cm3/s; P < 0.001) sin diferencia entre los subendotipos (0.48 0.18 vs 0,47 0.25 Pa/cm3/s). En todos los pacientes, la PPNA resultó en un empeoramiento significativo de la PTSN (>6) y el puntaje EVA (40-70 mm en 143 pacientes y >70 mm en 329 pacientes). La Figura 1 muestra los cambios en la RVAN en respuesta a la PPNA. La RVAN alcanzó su punto máximo a los 15 minutos sin diferencia entre los subendotipos (1.86 ± 1.21 Pa/cm3/s frente a 2.05 ± 1.1 Pa/cm3/s), pero la disminución posterior es mucho más lenta en pacientes con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros que en aquellos con sólo sensibilización mediada por IgE a ácaros, como lo indican los valores medios más altos de RVAN a los 45 minutos (1.31 ± 0.76 Pa/cm3/s vs 0.75 ± 0.24 Pa/cm3/s; P < 0.01), 90 minutos (1.21 ± 0.61 Pa/cm3/s vs 0.64 ± 0.23 Pa/cm3/s; P < 0.001), y 180 minutos (1.01 ± 0.57 Pa/cm3/s vs 0.53 ± 0.38 Pa/cm3/s; P < 0.001). En el subendotipo sin sensibilización de tipo retardado a ácaros, la RVAN volvió a la línea basal después de 180 minutos de la aplicación del desafío, mientras que en pacientes con sensibilización mediada por IgE y células T al mismo tiempo a ácaros, el valor medio fue 2 veces de la medición inicial (1.01 ± 0.57 frente a 0.48 ± 0.18 Pa/cm3/s; P < 0.001) y los valores de PTSN y EVA aumentaron desde el inicio. Estos resultados indicaron que la coexistencia de sensibilización de tipo retardado a ácaros con sensibilización mediada por IgE a ácaros se asoció con un aumento más prolongado en la respuesta de las vías respiratorias nasales a la exposición a Dermatophagoides pteronyssinus.
Durante el seguimiento, 56 pacientes (11.9%) desarrollaron RSCcPN. Todos estos pacientes cumplieron con el diagnóstico clínico que se basó en los síntomas cardinales y tenían evidencia objetiva de inflamación de los senos paranasales y pólipos en la tomografía computarizada de los senos paranasales y la endoscopia nasal. En 41 pacientes, los pólipos se limitaron al meato medio (grado 1) y 15 pacientes tenían pólipos que se extendían más allá del meato medio pero no causaban obstrucción total (grado 2). Ninguno de los pacientes tenía pólipos que llenaran toda la cavidad nasal con obstrucción total (grado 3). Las puntuaciones medias de Lund-Mackay son 10.5 ± 0.9 y 12.6 ± 0.7, de forma respectiva. La pérdida del olfato fue una característica común, y los pacientes a menudo informaron un beneficio transitorio con cursos cortos de terapia con corticoesteroides sistémicos. A doce pacientes se les realizó cirugía funcional endoscópica de senos paranasales. El examen histopatológico del tejido del pólipo reveló eosinofilia tisular en todos los casos. La tasa de desarrollo de RSCcPN fue mayor en hombres que en mujeres (18.3 % [28 de 153] frente a 8.8 % [28 de 319]; P < 0.001). El recuento medio de eosinófilos en sangre en pacientes que desarrollaron RSCcPN fue 442 ± 40 células/mL en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros y 431 ± 25 células/mL en el que no tenía sensibilización de tipo retardado a ácaros. Estos valores fueron más altos de forma considerable (P < 0.001) que los de los pacientes que no desarrollaron RSCcPN (239 ± 81 y 251 ± 86 células/mL). Además, la RSCcPN fue más frecuente en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros (50 de 343 pacientes, 14.6 %) que en el subendotipo sin sensibilización de tipo retardado (6 de 129 pacientes, 4.6 %; P < 0.001) . Las curvas de Kaplan-Meier demostraron la diferencia en la probabilidad de RSCcPN entre las subpoblaciones (rango logarítmico P < 0.01; Breslow P < 0.01; Tarone-Ware P < 0.01), con un mayor riesgo en el subendotipo de sensibilización mediado por IgE y células T a ácaros. (Figura 2).
Todos los pacientes concluyeron el seguimiento de 15 años. El tiempo medio para el desarrollo de RSCcPN fue 6.7 ± 4.2 años en el subendotipo con sensibilización mediada de forma única por IgE a los ácaros y de 6.9 ± 4.7 años en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a los ácaros. La Tabla II enumera los análisis univariados y multivariados de Cox en el grupo general de pacientes con rinitis inducida por Dermatophagoides pteronyssinus. Los valores de P y los índices de riesgo por encima de 1 indicaron una fuerte relación entre la PAT-DP y un mayor riesgo de RSCcPN, conjuntivitis y asma. En este modelo, la sensibilización al polen no mostró asociación con RSCcPN (β. -0.105; índice de riesgo, 0.90; IC de 95 %, 0.47-1.74; prueba de Wald, 0.10; P = 0.75). Se encontró asma alérgica en 143 de 472 pacientes (30.3%), con una mayor prevalencia en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros que en el sin sensibilización de tipo retardado a ácaros (117 de 343 pacientes, 34.1% frente a 26 de 129 pacientes, 27.9 %; p < 0.05). En el modelo de regresión de Cox, el asma se asoció con PAT-DP (Tabla II), sensibilización al polen (β, 0.76; cociente de riesgos instantáneos, 2.13; IC de 95%, 1.39-3.27; prueba de Wald, 11.9; P = 0.001) y dermatitis atópica (β, 0.84; cociente de riesgos instantáneos, 2.32; IC de 95 %, 1.62-3.2; prueba de Wald, 20.9; P < 0.001). En detalle, la prevalencia de asma de inicio en la infancia fue mayor en el subendotipo con sensibilización mediada por células T e IgE a los ácaros (88 de 343 pacientes 25.7 % frente a 16 de 129 pacientes 12.4 %; P < 0.01), mientras que el asma de inicio en la edad adulta no difiere entre los grupos (29 de 343 pacientes, 8.5% vs 10 de 129 pacientes, 7.8%). Los pacientes con sensibilización tanto mediada por IgE como por células T a ácaros que progresaron hacia el asma del adulto mostraron un vínculo más frecuente con RSCcPN (6 de 29 pacientes, 20.7 % frente a 0 de 10 pacientes, 0 %), mientras que los pacientes con sensibilización mediada de forma única por IgE a ácaros tenían una mayor prevalencia de sensibilización al polen (9 de 10 pacientes, 90 %, frente a 20 de 29 pacientes, 69 %; P < 0.001). Todos los pacientes concluyeron el seguimiento de 15 años. El tiempo medio para el desarrollo del asma de inicio en la edad adulta fue 7.3 ± 3.9 años en el subendotipo con sensibilización mediada de forma única por IgE a los ácaros y 7.2 ± 4.3 años en el subendotipo con sensibilización de tipo tardío a los ácaros.
Se encontró conjuntivitis alérgica en 226 de 472 pacientes (47.9%), con una mayor prevalencia en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE a ácaros tanto como por células T (180 de 343 pacientes, 52.5% frente a 46 de 129 pacientes, 35.7%; P < .01). En el modelo de regresión multivariable de riesgos proporcionales de Cox, la conjuntivitis se asoció con PAT-DP y sensibilización al polen. Los pacientes con PAT-DP (Tabla II) y aquellos con sensibilización al polen (β, 1.35; cociente de riesgos instantáneos, 3.86; IC de 95%, 2.57-5.81; prueba de Wald, 42.08; P < 0.001) mostraron mayor riesgo de desarrollar conjuntivitis que los pacientes sin sensibilización de tipo retardado a los ácaros. Los pacientes con conjuntivitis padecían síntomas crónicos durante todo el año, lo que puede asociarse a exacerbaciones estacionales durante la primavera y/o el verano. La tasa de pacientes con síntomas clínicos estacionales entre aquellos con resultados positivos de PCP/sIgE al polen fue mayor en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros (180 de 220 pacientes, 81.8 % frente a 46 de 74 pacientes, 62.1 %; P < 0.01) en comparación con la sensibilización mediada de forma única por IgE a los ácaros. En el modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox que demostró el efecto independiente de un resultado positivo de PAT-DP, la hipersensibilidad a la aspirina/antiinflamatorios no esteroideos no mostró asociación con RSCcPN.
DISCUSIÓN
Este estudio observacional prospectivo se realizó durante 15 años identifica en la RA inducida por Dermatophagoides pteronyssinus 2 subpoblaciones de pacientes de acuerdo con la presencia o la ausencia de una sensibilización de tipo retardado a los ácaros, detectada por una respuesta positiva de PAT-DP, en asociación con la sensibilización mediada por IgE a los ácaros.
Estos subendotipos representan factores de riesgo para el desarrollo de RSCcPN y conjuntivitis. Los pacientes con sensibilización mediada por IgE y células T a los ácaros tienen mayor riesgo que aquellos con sensibilización mediada de forma única por IgE a los ácaros.
Una verdadera reacción de hipersensibilidad retardada debe incluir una respuesta orgánica confirmada. De manera desafortunada, no se realizaron mediciones de resistencia nasal con puntajes de síntomas y EVA de forma simultánea con lecturas de 48 a 96 horas de pruebas de parche que pudieron confirmar esto en la clínica. Por lo tanto, el estudio sólo mostró que las complicaciones a largo plazo se asociaron con una respuesta positiva de PAT-DP.
La PAT se introdujo como una técnica para evaluar la sensibilización de tipo IV a los aeroalérgenos. Se realizaron muchos estudios para estandarizar la PAT, con el objetivo de proporcionar una herramienta reproducible que pueda usarse en el diagnóstico rutinario de alergias. Estos estudios confirmaron la validez de la PAT, de forma particular para los ácaros del polvo. Se demostró que la PAT brinda resultados clínicos relevantes con la clave de lectura del “Grupo Internacional de Investigación de Dermatitis por Contacto” para pruebas convencionales de parche. Las reacciones mediadas por células T a Dermatophagoides pteronyssinus pueden respaldar los síntomas respiratorios en pacientes con rinitis o asma inducida por ácaros negativos para PCP/sIgE. En estos pacientes, la PAT-DP puede ser la única prueba con resultado positivo y su positividad se considera necesaria para establecer que la hipersensibilidad retardada es responsable de los síntomas. Se describió hipersensibilidad retardada concomitante con hipersensibilidad inmediata en niños y adultos con asma y rinitis inducida por ácaros. En estos estudios, la PAT-DP se consideró una herramienta válida y reproducible para el diagnóstico de hipersensibilidad retardada que se excluía si el resultado de la prueba era negativo.
Se detectó un resultado positivo de PAT-DP en 14% de los sujetos control a pesar de que ninguno de ellos tenía enfermedad atópica o antecedentes de la misma y todos tenían respuestas negativas de PCP/IgE contra aeroalérgenos y PPNA con Dermatophagoides pteronyssinus. Aunque no se puede descartar la posibilidad de una reacción falsa positiva, en lo opinión de los autores, estos hallazgos también podrían sugerir que en algunos sujetos puede existir un resultado positivo aislado de PAT-DP sin enfermedad clínica. Se describe una condición similar para las reacciones mediadas por IgE cuando la PCP confirma la sensibilización a un alérgeno específico, pero la historia y la evaluación médica no muestran síntomas clínicos.
En el presente estudio, se realizaron mediciones de PPNA durante un máximo de 180 minutos, aunque se sabía que este intervalo de tiempo no era suficiente para medir una reacción retardada mediada por células T.
Las reacciones mediadas por IgE por lo general ocurren dentro de los 15 a 30 minutos posteriores a la exposición al alérgeno y se resuelven en 60 a 90 minutos, aunque también pueden presentar una respuesta de fase tardía después de 4 a 6 horas. En el tiempo de 180 minutos, se encontró una diferencia significativa entre los grupos. En el único subendotipo de sensibilización mediada por IgE a ácaros, la investigación clínica y manométrica regresó a la línea basal, mientras que en la sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros, la puntuación EVA y las puntuaciones nasales totales aún estaban aumentadas y la RVAN era el doble de la línea basal. Estudios previos demostraron que el ciclo nasal, que es la alteración espontánea de congestión y descongestión de la mucosa nasal durante el día, puede confundir los resultados de la prueba cuando se realizan mediciones tardías después de la provocación con alérgenos. Además, las amplitudes de la fluctuación de la permeabilidad nasal fueron mayores en pacientes con RA perenne que en sujetos sanos, y la PPNA aumentó la amplitud del ciclo nasal. El riesgo de que el ciclo nasal pudiera afectar mediciones tardías adicionales desempeñó un papel en la decisión de no extender la PPNA más allá de los 180 minutos.
La relación temporal entre la rinitis y la aparición de RSCcPN indica la posible contribución de la alergia en la mucosa nasal en el desarrollo de la enfermedad. El riesgo mayor de RSCcPN en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros y el hallazgo de que la PAT-DP es un factor predictivo independiente para la enfermedad y sugirieron que la sensibilización de tipo retardado a ácaros puede desempeñar un papel en el desarrollo de RSCcPN. En apoyo de esta hipótesis, estudios previos demostraron que la inflamación alérgica de fase tardía en respuesta a aeroalérgenos puede contribuir al proceso inflamatorio de la RSCcPN. La diafonía sistémica de la inflamación alérgica (es decir, la capacidad de la inflamación inducida por alérgenos en un sitio a inducir una respuesta similar en un sitio remoto) puede explicar cómo se impulsa el proceso inflamatorio en los senos paranasales. No se encontraron diferencias en la prevalencia de sensibilización al polen entre los subendotipos, y en el modelo de Cox que demostró el efecto independiente de un resultado positivo de PAT-DP, la sensibilización al polen no mostró asociación con la RSCcPN. Estos resultados hacen menos probable la influencia de un papel de cebado o aceleración de la sensibilización al polen en los pacientes.
La RA constituye un factor de riesgo para el asma, que se considera una enfermedad TH2. En el asma alérgica, el reclutamiento local y la activación de las células T pueden ser bastante análogos a los mecanismos de reclutamiento de células en la hipersensibilidad retardada cutánea convencional. En el presente estudio, se encontró asma alérgica en alrededor de un tercio de los pacientes con rinitis. Con estos casos en conjunto, el asma se asoció con PAT-DP pero la relación principal se limitó al asma de inicio en la infancia. De acuerdo con este hallazgo, el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a los ácaros mostró una mayor prevalencia de asma de inicio en la infancia, mientras que no se encontraron diferencias entre los grupos para el asma de inicio en la edad adulta. Debido a que se sabe que en los niños la evolución natural de la marcha atópica comienza con la dermatitis atópica y luego se suma el asma y al final se presenta la rinitis en la etapa escolar, no se puede concluir que la sensibilización de tipo retardado a los ácaros desempeñe un papel en la aparición del asma en los pacientes. De manera interesante, los pacientes con sensibilización mediada por IgE y células T a los ácaros que progresaron hacia el asma del adulto mostraron un vínculo más frecuente con RSCcPN, mientras que los pacientes con sensibilización mediada solo por IgE a los ácaros tuvieron una mayor prevalencia de sensibilización al polen. Estudios previos en niños demostraron que las reacciones de hipersensibilidad retardada a los ácaros son la base de los síntomas respiratorios clínicos, en especial cuando existen antecedentes positivos de dermatitis atópica actual o pasada. En el presente estudio en pacientes adultos, la tasa de dermatitis atópica no difirió entre los subendotipos y la enfermedad no se asoció con una sensibilización tardía a los ácaros, lo que confirma que la PAT-DP se puede relacionar con la alergia respiratoria incluso en pacientes sin dermatitis atópica.
La conjuntivitis alérgica se asocia de forma común con RA. En el presente estudio, se encontró conjuntivitis en casi la mitad de los pacientes con rinitis, con una mayor prevalencia en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a los ácaros. Todos estos pacientes padecían síntomas crónicos durante todo el año, lo que podría relacionarse a exacerbaciones estacionales durante la primavera y/o el verano. En el modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox, la conjuntivitis se asoció con PAT-DP y sensibilización al polen. La mayor prevalencia de la enfermedad en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros, tal vez se debió a la concurrencia de sensibilización al polen para el componente estacional y a la asociación de sensibilización tardía a ácaros con sensibilización mediada por IgE a ácaros para los síntomas crónicos durante todo el año. En un estudio anterior, Saban et al demostraron que las reacciones de fase tardía desempeñan un papel importante en la respuesta alérgica de la fase crónica de la conjuntivitis alérgica perenne. Además, en el subendotipo con sensibilización mediada por IgE y células T a ácaros, la tasa de pacientes con síntomas clínicos estacionales entre aquellos con resultados positivos de PCP/sIgE al polen fue mayor que en el subendotipo con sensibilización mediada de forma única por IgE a ácaros. Este hallazgo puede explicarse, al menos en parte, por el impacto importante que tienen las células T γδ en la expresión de la conjuntivitis alérgica, que son necesarias para la expresión completa tanto de las manifestaciones clínicas como de la fase tardía de la conjuntivitis alérgica.
Hasta donde se sabe, éste es el primer informe sobre el impacto de la sensibilización de tipo retardado a los ácaros en la RSCcPN y otras comorbilidades respiratorias y la respuesta de las vías respiratorias nasales a la exposición a los ácaros en AR. El estudio actual indica que se pueden identificar 2 subendotipos con resultados clínicos diferentes de forma notoria entre los pacientes con RA inducida por Dermatophagoides pteronyssinus según la presencia de sensibilización de tipo retardado a los ácaros. La PAT-DP predice de forma independiente RSCcPN y conjuntivitis y debe incluirse en el estudio de estos pacientes.
La investigación futura que compare los efectos a largo plazo de la inmunoterapia con alérgenos (el único tratamiento de la RA que se dirige a la fisiopatología subyacente y tiene el potencial de alterar la historia natural de la enfermedad) en estos subendotipos podría brindar más información sobre su utilidad clínica para el manejo personalizado de la RA.
De Marchi S, Cecchin E, De Marchi SU, Iuri F, Sechi LA. Subendotyping of Dermatophagoides pteronyssinus-Induced Rhinitis and Its Impact on Respiratory Comorbidities. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Mar;11(3):922-929.e2. doi: 10.1016/j.jaip.2022.11.039.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. José Camarena Galván Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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